Bicarbonaat ter preventie van contrastnefropathie*

Inleiding

In Nederland worden jaarlijks naar schatting 130.000 CT-scans met intraveneus contrast gemaakt bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie. Contrastnefropathie is een bekende complicatie van het gebruik van jodiumhoudende contrastmiddelen.1 Patiënten met chronische nierinsufficiëntie hebben een verhoogd risico op het ontwikkelen van contrastnefropathie. De huidige CBO-richtlijn ‘Voorzorgsmaatregelen bij jodiumhoudende contrastmiddelen’ uit 2007,2 die geïmplementeerd is in het veiligheidsmanagementsysteem voor ziekenhuizen, adviseert daarom patiënten met chronische nierinsufficiëntie voor te bereiden met 0,9% natriumchloride (NaCl) i.v. 1000 ml 4-12 h vóór en na de CT-scan, zogeheten pre- en posthydratie. Deze behandeling resulteert dikwijls in een 2-3 dagen durende opname en is daarmee belastend voor zowel de patiënt als de maatschappij vanwege de gezondheidszorgkosten die aan de opname verbonden zijn. Voor een uitgebreide uiteenzetting over de preventie van contrastnefropathie verwijzen wij u graag naar een eerder artikel in het NTvG.3

Verschillende studies hebben bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie een hydratieregime, dat bestaat uit een 1 h durende prehydratie gevolgd door 6 h posthydratie met natriumbicarbonaat (NaHCO₃) i.v., vergeleken met de standaardprocedure van pre- en posthydratie met NaCl.4 Deze studies includeerden patiënten die intra-arteriële contrastonderzoeken ondergingen, zoals coronairangiografie, niet een CT-scan. In reactie op deze studies ontstond de hypothese dat een nog korterdurend infuus met NaHCO₃ mogelijk eenzelfde preventief effect kan hebben dat de patiëntenzorg nog beter faciliteert.5 De volume-expansie van dit korte infuus zou voorkomen dat patiënten in een staat van ondervulling contrastmiddelen krijgen toegediend. Daarnaast alkaliseert NaHCO₃ de urine, wat mogelijk resulteert in een extra beschermend effect.6,7

In de Saliña-studie evalueerden we of prehydratie met een nieuw, 1 h durend infuus met 1,4% NaHCO₃ 250 ml non-inferieur is aan pre- en posthydratie met NaCl bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie die een CT-scan met intraveneuze contrasttoediening ondergingen.21

Methode

Voor het complete studieprotocol verwijzen wij naar het supplement. Poliklinische en klinische patiënten met chronische nierinsufficiëntie en een indicatie voor CT-scan met intraveneuze contrasttoediening in 4 Nederlandse ziekenhuizen werden benaderd voor deelname aan de studie. Van alle patiënten werd schriftelijk informed consent verkregen. Patiënten werden via een website gerandomiseerd tussen 1 h durende prehydratie met 1,4% NaHCO₃ 250 ml of de pre- en posthydratie met 0,9% NaCl 1000 ml (totaalvolume: 2000 ml). De toedieningssnelheid van dit laatste infuus werd aangegeven door de behandelend arts en was gebaseerd op de cardiale conditie van de patiënt.

Zowel de NaHCO₃- als NaCl-infusen werden verstrekt door de apotheken van de deelnemende centra in volledig door de farmaceut geprepareerde flacons. De keuze voor de hoeveelheid en het type contrastmiddel dat gebruikt werd bij de CT-scan was gebaseerd op het ziekenhuisprotocol, de indicatie voor de CT-scan en het gewicht van de patiënt. De contrastmiddelen die werden gebruikt, waren iomeprol (Bracco Imaging, Milaan, Italië), iobitridol (Guerbet, Aulnay-sous-Bois, Frankrijk) of iodixanol (GE Healthcare, Chalfort St. Giles, Verenigd Koninkrijk). Geen van de ziekenhuizen gebruikte hoog-osmolaire contrastmiddelen.

Voor de uitvoering van deze studie werd toestemming verkregen van de medisch-ethische commissies van de deelnemende centra.

Uitkomstmaten en economische analyse

De primaire uitkomstmaat was de gemiddelde relatieve stijging in de serumcreatininewaarde 48-96 h na de CT-scan. De secundaire uitkomstmaten waren de incidentie van contrastnefropathie gedefinieerd als een serumcreatininestijging > 25% of > 44 μmol/l 48-96 h na CT-scan, conform de CBO-richtlijn ‘Voorzorgsmaatregelen bij jodiumhoudende contrastmiddelen’, herstel van nierfunctie, noodzaak tot dialyse 2 maanden na CT-scan en gemaakte ziekenhuiskosten in de 2 maanden na randomisatie, inclusief de kosten voor de preventieve hydratie, heropnames en poliklinische afspraken. De kostprijzen voor de verleende zorg waren gebaseerd op het prijsniveau van 2012, gewogen naar academische en perifere ziekenhuizen.8

Bloedafname

Voorafgaand aan de prehydratie werd bij alle studiepatiënten bloed afgenomen voor bepaling van de serumcreatininewaarde. De bloedafname werd 48-96 h na de CT-scan herhaald. Als er sprake was van contrastnefropathie, werden patiënten na 2 maanden nogmaals opgeroepen voor een bloedafname. Daarnaast werd er vóór en 4-6 h na de CT-scan een portie urine afgenomen. Alle monsters werden geanalyseerd voor bepaling van de serumcreatinine- en urine-pH-waarden in het Leids Universitair Medisch Centrum.

Statistische analyse

Voorafgaande aan de studie werd een groepsgrootteberekening gemaakt. Deze wees uit dat inclusie van 250 patiënten per studiearm voldoende was bij een verschil van 5% in gemiddelde creatininestijging met een standaarddeviatie van 40% (β = 0,2; α = 0,05). Het geven van een NaHCO₃-infuus werd hierbij non-inferieur beschouwd aan een NaCl-infuus wanneer de gemiddelde creatininestijging in de NaHCO₃-arm niet meer dan 15% hoger was dan die in de NaCl-arm. Subgroepanalyses werden uitgevoerd voor de primaire uitkomstmaat en de secundaire uitkomstmaat van contrastnefropathie voor patiënten met een renale klaring van < 30 ml/min of met diabetes mellitus en voor patiënten > 75 jaar.

Resultaten

In de periode januari 2010-juni 2012 gaven 570 patiënten schriftelijk informed consent waarna zij werden gerandomiseerd. 22 van hen trokken hun toestemming in, waardoor de ‘intention-to-treat’-groep bestond uit 548 patiënten. Van hen kregen 267 NaHCO₃ en 281 NaCl (figuur). De patiëntkenmerken bij aanvang van de studie waren gelijkmatig verdeeld over de randomisatiegroepen (tabel 1).

Primaire en secundaire uitkomstmaten

Van de 548 patiënten voldeden 513 (93,6%) aan de primaire uitkomstmaat. Bij 24 van de 35 patiënten bij wie de primaire uitkomstmaat niet vastgesteld kon worden, was de CT-scan geannuleerd of zonder intraveneus contrast uitgevoerd. De gemiddelde stijging in serumcreatininewaarde 48-96 h na de CT-scan bedroeg 1,2% (SD: 13,3) in de NaHCO₃-arm en 1,5% (SD: 14,2) in de NaCl-arm, met een gemiddeld verschil van 0,3% (95%-BI: -2,7-2,1%; p < 0,001).

De follow-up voor de uitkomstmaat van contrastnefropathie was compleet bij 98,2% (538/548) van de patiënten. De incidentie van contrastnefropathie was gelijk voor beide groepen: 3,0% (8/264) in de NaHCO₃-arm en 5,1% (14/274) in de NaCl-arm (relatief risico: 0,59; 95%-BI: 0,25-1,39). De resultaten voor de primaire uitkomstmaat en de incidentie van contrastnefropathie waren consistent voor de subgroepen van hoogrisicopatiënten. Er was geen significante statistische interactie tussen de subgroepen en de gerandomiseerde behandelingen.

De follow-up voor de uitkomstmaat van herstel van nierfunctie was compleet bij 21 van de 22 patiënten met contrastnefropathie (95%). De nierfunctie herstelde in de 2 maanden na de CT-scan bij 6 van de 8 (75%) patiënten met contrastnefropathie in de NaHCO₃-arm en bij 9 van de 13 (69%) in de NaCl-arm (relatief risico: 1,08; 95%-BI: 0,63-1,86). De geschatte nierfuncties van de patiënten met contrastnefropathie bij wie deze niet herstelde, bedroegen 32 en 51 ml/min in de NaHCO₃-arm en 22, 24, 27 en 47 ml/min in de NaCl-arm. Geen van de patiënten met contrastnefropathie ontwikkelde een indicatie voor dialyse.

Acuut hartfalen ten gevolge van volume-expansie ontstond bij geen van de patiënten die NaHCO₃ kregen toegediend maar wel bij 6 van de 281 die NaCl kregen (p = 0,03). Vanwege deze complicatie werd het NaCl-infuus bij 1 van de 281 patiënten voortijdig gestaakt. Bij 4 patiënten werd furosemide i.v. toegediend. Een van hen werd tevens opgenomen op de IC-afdeling gedurende 2 dagen voor een percutane coronaire interventie met spoed. Een andere patiënt werd heropgenomen op de reguliere verpleegafdeling ter behandeling van acuut hartfalen.

De gemiddelde urine-pH-waarde was 6,1 (SD: 0,9) vóór prehydratie en 6,6 (SD: 1,0) 4-6 h na de CT-scan in de NaHCO₃-arm. In de NaCl-arm werden gemiddelde pH-waarden van respectievelijk 5,8 (SD: 0,8) en 6,1 (SD: 0,1) gemeten (p < 0,001).

Economische analyse

Van de poliklinische patiënten die behandeld werden met NaHCO₃ onderging 96% de CT-scan tijdens dagopname; in de NaCl-arm was dit 58%. De overige patiënten (43%) werden opgenomen voor een mediane duur van 2 dagen (P_2,5-P_97,5: 2,0-3,0). De kosten voor preventieve hydratie waren gemiddeld € 459 lager in de NaHCO₃-arm dan in de NaCl-arm (95%-BI: 383-535) (tabel 2). Alle andere categorieën van gezondheidszorgkosten waren gelijk voor beide groepen (p ≥ 0,16).

Beschouwing

Deze studie heeft 2 belangrijke uitkomsten. Ten eerste was korte prehydratie met NaHCO₃ non-inferieur aan de standaardprocedure van pre- en posthydratie met NaCl ter preventie van contrastnefropathie bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie die een CT-scan met intraveneuze toediening van contrastvloeistof ondergaan. Ten tweede resulteerde het gebruik van het korte NaHCO₃-infuus in plaats van het NaCl-infuus in een kostenbesparing van € 459 per patiënt.

Belangrijkste uitkomsten

Eerdere studies naar de effectiviteit van pre- en posthydratie met NaHCO₃ ter preventie van contrastnefropathie toonden superioriteit of non-inferioriteit ten opzichte van NaCl aan.4,9-11 Deze studies concentreerden zich op patiënten die intra-arteriële contrasttoedieningen ondergingen, niet CT-scans. Er zijn echter geen eerdere gerandomiseerde studies uitgevoerd naar de preventie van contrastnefropathie bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie die een CT-scan ondergaan, een frequent gebruikte diagnostische modaliteit.

Wij evalueerden de effectiviteit en veiligheid van een relatief simpel en praktisch uitvoerbaar hydratieregime dat naast gebruiksvriendelijk ook potentieel minder belastend is voor de patiënt. Deze verminderde belasting kent 2 kanten. Ten eerste kan de NaHCO₃-hydratie in een korte dagopname uitgevoerd worden, terwijl patiënten voor behandeling met NaCl dikwijls 2-3 dagen opgenomen worden. Ten tweede kunnen er cardiale overvullingscomplicaties optreden bij gebruik van het standaardinfuus met NaCl.12 In onze studie ontwikkelden 6 patiënten uit de NaCl-arm decompensatio cordis, waarvoor 1 patiënt opgenomen moest worden op een IC-afdeling. Dergelijke complicaties kwamen niet voor in de NaHCO₃-arm.

Klinische en maatschappelijke implicaties

De resultaten van onze studie kunnen belangrijke implicaties hebben voor de Nederlandse gezondheidszorg. Tot op heden worden patiënten met chronische nierinsufficiëntie die een CT-scan ondergaan standaard met NaCl behandeld conform de CBO-richtlijn uit 2007.2 Dit artikel beschrijft de eerste gerandomiseerde studie naar de effectiviteit van 2 verschillende hydratieregimes bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie die een CT-scan ondergaan. Daarnaast is dit tot nu toe de grootste gerandomiseerde studie naar preventieve hydratie bij gebruik van jodiumhoudende contrastmiddelen. De maatschappelijke gevolgen van het opnemen van het korte NaHCO₃-regime in een nieuwe richtlijn over preventie van contrastnefropathie bij gebruik van jodiumhoudende contrastmiddelen zijn potentieel groot. Bij 130.000 CT-scans per jaar kan de jaarlijkse kostenbesparing voor preventieve hydratie oplopen tot een geschatte 60 miljoen euro.

Bij de vertaling van de studieresultaten naar de dagelijkse klinische praktijk moet rekening gehouden worden met het gegeven dat ons studiecohort voornamelijk bestond uit poliklinische patiënten die in het kader van electieve zorg een CT-scan ondergingen. Hierdoor was het risico op acuut nierfalen in deze populatie mogelijk lager dan wanneer er meer patiënten met acute ziekteprocessen waren geïncludeerd. Daarnaast is het onbekend of korte prehydratie met NaHCO₃ non-inferieur is aan het standaardregime met NaCl bij patiënten die intra-arteriële contrastonderzoeken ondergaan waarbij het risico op chronische nierinsufficiëntie hoger geschat wordt.

Beperkingen van deze studie

Deze studie kent enkele beperkingen. Ten eerste was de groepsgrootte van de studie berekend op basis van de primaire uitkomstmaat van een gemiddelde stijging in de serumcreatininewaarde, niet op basis van de incidentie van contrastnefropathie. Gezien het ontwerp van onze studie zou een groepsgrootteberekening gebaseerd op de incidentie van contrastnefropathie in onhaalbare getallen resulteren.

Daarnaast staat de definitie van contrastnefropathie al enige tijd ter discussie in de literatuur. Wij gebruiken de definitie die in de CBO-richtlijn staat,2 terwijl de huidige internationale richtlijnen voorstellen de criteria van de Acute Kidney Injury Network of de RIFLE-criteria aan te houden.13 Ook is de uitkomstmaat ‘contrastnefropathie’ niet gevoelig voor kleinere verschillen in nefrotoxiciteit. Conform 7 andere gerandomiseerde studies naar de preventie van contrastnefropathie is daarom gekozen voor de primaire uitkomstmaat van een gemiddelde stijging in de serumcreatininewaarde.14-20

Ten tweede is het onbekend of de door NaHCO₃- geïnduceerde alkalinisatie van de urine ervoor zorgt dat het korte NaHCO₃-infuus non-inferieur is aan pre- en posthydratie met NaCl. Het kan dus niet uitgesloten worden dat korte prehydratie met NaCl tevens non-inferieur is aan de vigerende pre- en posthydratie met NaCl.

Conclusie

Korte prehydratie met NaHCO₃ is non-inferieur aan pre- en posthydratie met NaCl bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie die een CT-scan ondergaan. Het gebruik van deze korte behandeling kan in Nederland een jaarlijkse kostenbesparing tot 60 miljoen euro bewerkstelligen. Toekomstig onderzoek naar de effectiviteit van het korte NaHCO₃-regime bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie die intra-arteriële contrastprocedures ondergaan moet uitwijzen of ook in deze populatie het hydratiebeleid versoepeld kan worden.