Pontiene demyelinisatie na correctie van hyponatriëmie

Patiënt, een 41-jarige man met alcoholabusus en regelmatig cannabis- en cocaïnegebruik in de voorgeschiedenis, kreeg buikpijn en angstklachten, waarvoor de huisarts een selectieve serotonineheropnameremmer (SSRI) voorschreef. Na 2 weken werd de patiënt thuis aangetroffen in ernstig verwaarloosde toestand, waarop hij direct naar de SEH werd gebracht.

Op de SEH zagen wij een verminderd aanspreekbare en cachectische man. Bij lichamelijk onderzoek was de EMV-score E4M5V3. De patiënt was hemodynamisch en respiratoir stabiel. Er waren behoudens enkele schaafwondjes en oude hematomen geen andere afwijkingen bij lichamelijk onderzoek. Laboratoriumonderzoek liet een hyponatriëmie zien van 101 mmol/l (referentiewaarde: 135-145) en daarnaast een leukocytose, een serumosmolaliteit van 212 mOsm/kg (referentiewaarde: 275-295) en een hypokaliëmie van 2,1 mmol/l (referentiewaarde: 3,5-5,0). De osmolaliteit van de urine was 503 mOsm/kg (referentiewaarde: 50-1200) en de natriumconcentratie < 20 mmol/l. Het verdere onderzoek – CT-cerebrum, CT-cervicale wervekolom, X-thorax en ecg – liet, behoudens enkele infiltraten op de X-thorax, geen afwijkingen zien.

Differentiaaldiagnostisch dacht de internist bij dit beeld aan een symptomatische hypotone hyponatriëmie, een Wernicke-encefalopathie dan wel een ernstige sepsis als gevolg van een pneumonie. De elektrolytstoornissen pasten bij een slechte inname van voedsel in combinatie met braken en diarree. De slechte voedselinname was vermoedelijk het gevolg van alcoholabusus (‘bierdrinkershyponatriëmie’) en het ‘tea and toast syndrome’ (dat is een vorm van malnutritie waarbij het dieet arm is aan vele nutriënten, waaronder zouten, wat resulteert in een hyponatriëmie). Daarnaast was patiënt waarschijnlijk gedehydreerd, wat de relatief hoge urine-osmolaliteit en de lage natriumconcentratie in de urine verklaart. Een syndroom van inadequate secretie van antidiuretisch hormoon (SIADH) als gevolg van het gebruik van een SSRI leek minder waarschijnlijk, gezien de urinewaarden.

Wegens de ernstige hyponatriëmie en de ernstige bijkomende symptomen ontving de patiënt eenmalig een gift van 150 ml NaCl 3% per infuus en werd hij opgenomen op de Intensive Care, waar onder andere nauwkeurig de natriumconcentratie in het bloed en de osmolaliteit van de urine werden gevolgd (figuur). Verder kreeg hij thiamine intraveneus vanwege de verdenking op Wernicke-encefalopathie. Sneltesten en kweken van bloed, sputum en feces werden ingezet om de oorzaak van de diarree te achterhalen en een mogelijke ‘community-acquired’ pneumonie vast te kunnen stellen. Vanwege de verdenking op een pneumonie begon patiënt ook met antibiotica.

Figuur

Het beloop van de natriumconcentratie en urine-osmolaliteit bij een patiënt met hyponatriëmie

Conform de richtlijnen probeerden wij de natrium-correctie langzaam te laten verlopen (< 10 mmol/l in de eerste 24 uur, en < 18 mmol/l in de eerste 48 uur) door gedurende circa 45 minuten 1 l NaCl 0,9% per infuus op pompstand 63 ml/h toe te dienen onder frequente controles van de urine-osmolaliteit en de natriumconcentratie in serum (zie de figuur).1-3 Patiënt kreeg sondevoeding en daarnaast kaliumsuppletie, waarbij wij rekening hielden met het risico op overcorrectie van de natriumconcentratie.

Toen de urine-osmolaliteit daalde naar 96 mOsm/kg (zie figuur b), werd dit geduid als waterdiurese bij herstel van de hypovolemie. Door de toename van de diurese dreigde de correctiesnelheid van de natriumconcentratie de toegestane limiet te overschrijden. Daarom gingen wij over van isotone NaCl-oplossing per infuus op een hypotone NaCl/glucose-oplossing, waarvan in totaal 265 ml werd toegediend (zie figuur a). Hierna kreeg patiënt 1 µg desmopressine toegediend (zie figuur a), en daarna nog 650 ml glucose 5%.

Op dag 4 was de natriumconcentratie in serum gecorrigeerd naar 135 mmol/l. Het kaliumconcentratie en de verhoogde infectieparameters waren eveneens genormaliseerd. In de feces bleken de uitslagen van zowel de test op glutamaat-dehydrogenase als die op clostridiumtoxine positief te zijn. Na een opname van 4 dagen op de IC en 6 dagen op de afdeling Interne Geneeskunde werd patiënt met persisterende diarree, maar verder in redelijke conditie, ontslagen naar een verslavingskliniek voor verdere detoxificatie.

Na 3 dagen in de verslavingskliniek ontstond een atactisch looppatroon in combinatie met saccadische oogvolgbewegingen, gedesoriënteerd gedrag en onsamenhangende spraak. Differentiaaldiagnostisch werd gedacht aan Wernicke-encefalopathie met een delier-component, cerebellitis, metronidazol-geïnduceerde encefalopathie of pontiene demyelinisatie (ODS). Patiënt kreeg opnieuw intraveneus thiamine toegediend en werd vanwege ernstige verwardheid opgenomen op de gesloten psychiatrische afdeling. Laboratoriumonderzoek liet geen afwijkingen zien. Een MRI-cerebrum toonde een uitgesproken beeld van pontiene demyelinisatie.

Patiënt werd opgenomen op de afdeling Neurologie voor verder vervolg en revalidatie. Na 1 jaar revalideren was patiënt niet meer rolstoelgebonden en kon hij zelfstandig wonen. Hij hield echter invaliderende restverschijnselen, zoals visusstoornissen, geheugenstoornis en traagheid in denken.

Beschouwing

Pontiene demyelinisatie (ODS) is een zeldzaam maar ernstig iatrogeen syndroom.

Epidemiologie

Het risico op het ontwikkelen van ODS is het grootst wanneer een chronische hyponatriëmie (> 48 h bestaand) met meer dan 10-15 mmol/l per dag wordt gecorrigeerd.4 Patiënten met een alcoholverslaving (circa 50% van de patiënten met ODS), een serumnatriumconcentratie < 105 mmol/l of een hypokaliëmie, patiënten die een levertransplantatie hebben ondergaan en ondervoede patiënten hebben het grootste risico op het ontwikkelen van ODS.4

Symptomen

Het klinisch beeld van ODS kan sterk variëren. Symptomen als traagheid in denken en handelen, desoriëntatie, geheugenstoornissen en verwarde spraak worden het vaakst gezien.4,5

Het klassieke beloop van ODS is bifasisch. Aanvankelijk presenteert de patiënt zich met klachten die passen bij een hyponatriëmie, zoals encefalopathie of epileptische insulten. Zo’n 2-8 dagen nadat de hyponatriëmie gecorrigeerd is en de symptomen op hun retour lijken te zijn, verslechtert het beeld.4-6 Symptomen als dysartrie, dysfagie, oogbewegingsstoornissen en para- of tetraparese doen zich dan voor. Als het om een ernstige vorm gaat, volgt coma, het ‘locked-in’-syndroom of overlijden. Volledig herstel is evenwel mogelijk en meer dan de helft van de patiënten kan uiteindelijk nog zelfstandig functioneren.4

Pathogenese

ODS wordt gekenmerkt door verlies van de myelinescheden in de pons.4,6,7 De myelineschede wordt gevormd door uitlopers van oligodendrocyten. Tezamen met astrocyten zijn deze hersencellen het frequentst aangedaan bij ODS.5 Bij daling van de natriumconcentratie scheiden hersencellen kalium- en natriumionen (elektrolyten) uit. Daarnaast vindt ook een efflux plaats van organische osmolieten, zoals glutamine.6 Dit zijn oplosbare deeltjes die worden uitgescheiden dan wel worden opgenomen, afhankelijk van de plasma-osmolaliteit. Door de aanpassing van de intracellulaire concentratie van deze deeltjes blijft het celvolume behouden.7

Wanneer de natriumconcentratie in het plasma stijgt, vindt in hersencellen eerst een heropname van elektrolyten plaats, waarna heropname van organische osmolieten volgt om de intracellulaire osmolaliteit gelijk te houden. Als de correctie van de natriumconcentratie in het plasma te snel plaatsvindt, ontstaat er gedurende de heropname een intracellulair tekort aan organische osmolieten bij een overschot aan elektrolyten.6,7 Dit veroorzaakt het afsterven van astrocyten, waarna schade ontstaat aan oligodendrocyten.5,7 Omdat de pons een hoge concentratie aan uitlopers van oligodendrocyten bevat, vindt hier de demyelinisatie het eerst plaats.5 Demyelinisatie kan zich ook voordoen buiten de pons, zoals in de basale kernen. Dit wordt extrapontiene demyelinisatie genoemd en komt minder vaak voor dan pontiene demyelinisatie.4

Diagnostiek

De aangewezen diagnostiek is beeldvormend onderzoek met MRI van het cerebrum, omdat de sensitiviteit van MRI voor myelineschade hoog is. Kenmerkend voor ODS bij beeldvormend onderzoek en autopsie is een scherp afgrensbare, symmetrische en non-inflammatoire afwijking centraal in de pons. Dit beeld wordt gemiddeld 7-14 dagen na het begin van de klachten zichtbaar. De kenmerken van zo’n afwijking, zoals de omvang of de intensiteit, hebben geen voorspellende waarde voor de prognose.4,6

Behandeling

Volgens de Nederlandse en Europese richtlijn dient een hypotone hyponatriëmie gecorrigeerd te worden met een maximale correctiesnelheid van < 10 mmol/l in de eerste 24 uur en < 18 mmol/l in de eerste 48 uur.1,2 Als onbekend is hoe lang de hyponatriëmie bestaat, gaat men uit van een chronische hyponatriëmie. De richtlijn van de Nederlandse Internisten Vereniging adviseert hiervoor een lagere correctiesnelheid van < 8 mmol/l per dag.1 Als er bij de patiënt risicofactoren voor ODS zijn, zoals een hypokaliëmie of chronische alcoholabusus, dient men eveneens deze lagere correctiesnelheid aan te houden. (tabel).

Tabel

Therapeutische aanbevelingen voor natriumcorrectie met verhoogd complicatierisico

De Europese richtlijn, die opgenomen is in het Acute Boekje, spreekt niet over een tragere correctie en adviseert zelfs om een initiële snelle natriumstijging (5 mmol/l in 1 uur tijd) te bewerkstelligen als de patiënt ernstige symptomen van hyponatriëmie vertoont, zoals braken of convulsies.2,3 Andere auteurs daarentegen streven naar een correctiesnelheid van 4-6 mmol/l in de eerste 24 uur, met een limiet van 8 mmol/l.5,6

Als er risicofactoren voor ODS zijn, wordt een proactieve strategie gehanteerd, waarbij naast natriumsuppletie ook desmopressine gegeven wordt – 1-2 µg elke 6-8 uur gedurende 24-48 uur – om waterdiurese na het herstel van de hypovolemie te voorkomen.5,6 Deze therapie is ook geïndiceerd bij patiënten bij wie men een toename van de diurese na het begin van de behandeling verwacht, bijvoorbeeld bij de hypovolemische patiënt. Wanneer de correctiesnelheid de limiet dreigt te overschrijden of wanneer tijdens de natriumcorrectie waterdiurese optreedt, wordt een reactieve strategie geadviseerd. Hierbij geeft men dextrose 5% per infuus of dient men opnieuw desmopressine toe.5,6

Ondanks langzame natriumcorrectie kan zich alsnog ODS voordoen.8,9 Soms speelt hypokaliëmie hierbij een rol, en mogelijk ook andere metabole stoornissen, zoals hypofosfatemie of hypomagnesiëmie.7,8 Hypokaliëmie is een bewezen doch onbegrepen onafhankelijke risicofactor voor ODS.8 Wanneer er naast hyponatriëmie ook sprake is van hypokaliëmie, is het risico op ODS verhoogd, ook als de natriumconcentratie langzaam wordt gecorrigeerd.7

De behandeling van hypokaliëmie interfereert met de behandeling van hyponatriëmie.6,7 Stijging van de kaliumconcentratie in serum induceert namelijk een stijging van de natriumconcentratie. Hierdoor neemt het risico op natrium-overcorrectie toe.6,7 Daarom verdient het de overweging om een hypokaliëmie te behandelen voordat wordt begonnen met de correctie van de natriumconcentratie, mits depatiënt neurologisch stabiel is.10 Dit beleid wordt echter niet door richtlijnen ondersteund.1-3,5,6

Kortom, er is geen consensus over de behandeling van ODS en er zijn geen grootschalige studies naar deze behandeling verricht.5

Wat had er anders gekund?

Bij onze patiënt werd de serumnatriumconcentratie gecorrigeerd op basis van de richtlijn die in Nederland wordt gehanteerd.3 Ondanks grote voorzichtigheid werd de geadviseerde correctiesnelheid overschreden, gezien stijging van de natriumconcentratie in serum met 13 mmol/l in de eerste 24 uur en 21 mmol/l in de eerste 48 uur. Deze casus suggereert dat de natriumconcentratie bij een dergelijke kwetsbare patiënt met alcoholabusus, hypokaliëmie, persisterende diarree, en ernstige ondervoeding nog voorzichtiger moet worden gecorrigeerd. Dit zou aansluiten bij buitenlandse richtlijnen, die een lagere correctiesnelheid en een preventief beleid hanteren.5,6

Dames en Heren, ODS is een zeldzame complicatie, die het vaakst optreedt na een te snel gecorrigeerde hyponatriëmie. Tot dusver bestaat er geen internationale consensus over de therapie bij hyponatriëmie en blijft het beloop ervan moeilijk te voorspellen. Mede daarom is hierbij strikte voorzichtigheid geboden, in het bijzonder bij hoog-risicopatiënten.