Polyneuropathie: diagnostiek en beleid
Open

Stand van zaken
02-12-1997
N.C. Notermans en P.A. van Doorn

– Een polyneuropathie wordt gekenmerkt door een symmetrische verdeling van sensibele of motorische afwijkingen, die distaal duidelijker zijn dan proximaal en die aan de benen meestal duidelijker zijn dan aan de armen.

– Classificatie van polyneuropathieën kan gebeuren op grond van (a) verschijningsvorm: acuutsubacuutchronisch, sensibel motorischautonoom, axonale degeneratiesegmentale demyelinisatie, en (b) oorzaak: metabole stoornis, deficiëntie, infectie, auto(dis)immuniteit, hereditaire en toxischeiatrogene polyneuropathie, met als restgroep idiopathische polyneuropathie.

– Door spontane remyelinisatie en axonale regeneratie kunnen beschadigde zenuwen herstellen.

– De grootste winst bij de behandeling wordt geboekt bij de immuungemedieerde neuropathieën. Bij intoxicaties geeft onthouding en bij deficiënties suppletie vaak goede resultaten.

– Ook als therapie niet mogelijk is, is de diagnose van belang: de patiënt kan zijn ziekte leren accepteren en ook kan, in verband met eventuele handicaps, de prognose worden bepaald.

Zie ook de artikelen op bl. 2321 en 2342.

De klinische diagnose ‘polyneuropathie’ is meestal niet moeilijk en wordt vaak gesteld. Volgens schatting bedraagt de incidentie van polyneuropathieën 40 per 100.000 inwoners per jaar en is de geschatte prevalentie in Nederland 500 per 100.000 inwoners. De patiënt zoekt hulp vanwege gevoelsstoornissen, krachtverlies of klachten door stoornissen van het autonome zenuwstelsel. Met een zorgvuldige anamnese en lichamelijk onderzoek kan dan de diagnose gesteld worden.1

Vervolgens moet naar de oorzaak van de polyneuropathie gezocht worden.2 Het stellen van de diagnose en een juiste classificering van de polyneuropathie is voor de patiënt van groot belang in verband met de te verwachten prognose en behandeling. In dit overzicht behandelen wij de klinische overwegingen die van belang zijn voor de diagnostiek en voor het achterhalen van de oorzaak van polyneuropathie. Ook bespreken wij mogelijke classificaties van polyneuropathieën: enerzijds de meer praktische benadering (indeling naar verschijningsvorm), anderzijds de meer theoretische benadering (indeling naar oorzaak). Als laatste gaan wij in op het aanvullend onderzoek en op de nieuwste inzichten betreffende de behandeling.

DE KLINISCHE DIAGNOSE ‘POLYNEUROPATHIE’

Een polyneuropathie wordt gekenmerkt door een symmetrische verdeling van sensibele of motorische afwijkingen die distaal duidelijker zijn dan proximaal en die meestal aan de benen duidelijker zijn dan aan de armen.1 Bij een polyneuropathie zijn per definitie vezels van meerdere zenuwen betrokken. Soms echter kan een polyneuropathie asymmetrisch beginnen als een mononeuropathie (neuropathie van één zenuw, bijvoorbeeld bij diabetes mellitus) of als een mononeuritis multiplex (neuropathie van tenminste twee afzonderlijke zenuwen, bijvoorbeeld door een vasculitis) (figuur 1).

WAAROP LETTEN BIJ ANAMNESE EN ONDERZOEK?

Bij de anamnese is het afnemen van een familieanamnese belangrijk; hierbij moet ook aandacht worden besteed aan afwijkende voetvormen. Kunnen de familieleden normaal schoeisel dragen of is dat niet mogelijk door een te hoge wreef? Bij een positieve familieanamnese wordt een erfelijke polyneuropathie waarschijnlijk en bij het lichamelijk onderzoek moet dan naar holvoeten en klauw- of hamertenen worden gezocht. Voorts hebben patiënten met een hereditaire polyneuropathie vaak opvallend dunne onderbenen, waardoor die soms een opvallende gelijkenis vertonen met omgekeerde champagneflessen (figuur 2).3 Navraag naar de intern-geneeskundige voorgeschiedenis en vooral ook naar medicijn- en alcoholgebruik kan veel aanvullend onderzoek besparen.

Ook het land van herkomst of de reisanamnese kan nuttige informatie opleveren. Zo zal bij een patiënt met een mononeuropathie die uit een land komt waar lepra endemisch is, als eerste aan de mogelijkheid van die ziekte gedacht worden.

Bij een polyneuropathie kunnen er geïsoleerde sensibele of motorische verschijnselen voorkomen, maar meestal betreft het een combinatie daarvan.

Sensibiliteit.

Klachten en verschijnselen die kunnen voorkomen bij een gestoord gevoel zijn: hypesthesie (doof gevoel), paresthesie (prikkelingen, tintelingen), dysesthesie (veranderd gevoel), pijn en ataxie.1 Sensibele klachten worden door de patiënt vaak als zeer hinderlijk ervaren. Het onderzoek van het gevoel is een moeilijk onderdeel van de diagnostiek en is niet altijd geheel betrouwbaar. Het is het beste om dit onderzoek zoveel mogelijk gestandaardiseerd uit te voeren. Bij de interpretatie moet onder andere rekening worden gehouden met de leeftijd; zo is een afwezige vibratiezin aan de grote teen bij een patiënt ouder dan 60 jaar niet zonder meer pathologisch.

Motoriek.

Klachten en verschijnselen van gestoorde motoriek zijn: zwakte, atrofie en soms kramp of fasciculaties. Aangezien het bij een polyneuropathie in het begin meestal gaat om krachtverlies van distale spieren, klagen patiënten als zij zwakte hebben vaak over klapvoeten of veelvuldig struikelen, en als de handen getroffen zijn over problemen met het open- en dichtdoen van knoopjes en andere fijnmotorische werkzaamheden. Behoudens zwakte wordt bij het lichamelijk onderzoek dan ook vaak atrofie gevonden. Kramp door een neuropathie treedt meestal op wanneer de patiënt in rust is of slaapt. Fasciculaties komen niet alleen voor bij een ziekte van de motorische voorhoorncel, maar kunnen ook voorkomen bij een aandoening van de uitloper hiervan (het axon) en zelfs bij gezonde personen.4

Spierrekkingsreflexen (‘peesreflexen’) zijn bij een polyneuropathie verlaagd of afwezig, mits de zenuw die deel uitmaakt van de betreffende reflexboog in voldoende mate is aangetast. Vaak geldt dat alleen voor de achillespeesreflex. Ook hier moet men ermee rekening houden dat de achillespeesreflex bij een patiënt ouder dan 60 jaar afwezig kan zijn.

Autonome functie.

Klachten door stoornissen van de autonome functie zijn onder andere orthostatische hypotensie, diarree of obstipatie, zweetstoornissen en impotentie.2 Voor het onderzoek hiernaar zijn specifieke tests beschikbaar, die in dit artikel niet worden besproken.

HET CLASSIFICEREN VAN POLYNEUROPATHIE

Bij de classificatie van een polyneuropathie, van belang voor het achterhalen van de oorzaak (tabel), spelen drie verschillende kenmerken een rol: (a) wat is de snelheid van ontstaan van de aandoening? (b) welk type zenuwvezel is bij voorkeur aangetast (sensibel, motorisch of autonoom type)? (c) treft de ziekte primair het axon of de myelineschede?

De eerste vraag die zich voordoet als wij een polyneuropathie proberen te classificeren is: wat is het beloop in de tijd? Is dit acuut, subacuut, chronisch progressief dan wel chronisch met exacerbaties en remissies? Bij acute polyneuropathie wordt de maximale uitval binnen 4 weken bereikt, bij de subacute ligt dit tussen de 4 en 8 weken en bij de chronisch progressieve polyneuropathie duurt het ontstaan van de verschijnselen langer dan 8 tot 12 weken (zie de tabel).

Door anamnese en lichamelijk onderzoek wordt duidelijk welke sensorische, motorische dan wel autonome klachten en verschijnselen er zijn. De meeste polyneuropathieën worden gekenmerkt door een gemengd patroon van sensibele en motorische uitval. Een zuiver sensorische of motorische polyneuropathie kan echter vóórkomen (zie de tabel).

Ten derde kunnen er drie pathologische processen onderscheiden worden welke aan de polyneuropathie ten grondslag liggen: axonale degeneratie, segmentale demyelinisatie en neuronopathie. Bij axonale degeneratie zijn primair de uitlopers (axonen) van de motorische en sensorische zenuwcellen aangetast (figuur 3). Aangezien sommige axonen zeer lang zijn (denk aan die naar voeten en handen), zijn deze het meest gevoelig voor verstoringen. Axonale degeneratie is het meest voorkomende pathologische substraat bij deficiënties, toxische afwijkingen, systemische en metabole ziekten.

Bij segmentale demyelinisatie is daarentegen de myelineschede van het axon aangetast en blijft het axon zelf in eerste instantie gespaard. Myeline wordt gemaakt door de cellen van Schwann. De myelineschede fungeert als isolatiemateriaal dat ervoor zorgt dat de impulsgeleiding met sprongen kan verlopen, van de ene knoop van Ranvier naar de andere (zie figuur 3). Wanneer segmenten van de myelineschede verdwijnen, is ook de zenuwgeleidingssnelheid vertraagd.

Het klinisch neurofysiologisch onderzoek is van essentieel belang om een goed onderscheid tussen axonale degeneratie en segmentale demyelinisatie te kunnen maken.5 Verschillende demyeliniserende polyneuropathieën kunnen weer verschillende typen afwijkingen geven bij het zenuwgeleidingsonderzoek.5

Bij een neuronopathie is het dorsale sensibele ganglion primair aangetast.

HET OPSTELLEN VAN EEN HYPOTHESE OVER DE OORZAAK VAN EEN POLYNEUROPATHIE EN HET GERICHT AANVRAGEN VAN AANVULLEND ONDERZOEK

Er zijn zeer veel denkbare oorzaken voor een polyneuropathie. Deze kunnen in 7 grote groepen worden ingedeeld (zie de tabel). Aanvullend onderzoek moet daarom gericht plaatsvinden. Het is belangrijk om bij het denken over polyneuropathie zo systematisch mogelijk te werk te gaan. De reeds genoemde classificatiesystemen kunnen daarbij helpen (figuur 4). Met een voorbeeld zullen wij de diagnostiek van een polyneuropathie toelichten.

Patiënt A, een man van 56 jaar, is altijd goed gezond geweest. Hij gebruikt geen overmatige hoeveelheden alcohol. Twee weken geleden heeft hij diarree gehad, waarvan hij goed hersteld is. Nu heeft hij sinds een paar dagen krachtverlies. Dit is begonnen aan de benen, maar de armen doen inmiddels ook mee. Lopen is onmogelijk geworden. Bij neurologisch onderzoek is er een slappe verlamming, zowel proximaal als distaal, met verlaagde reflexen. De vibratiezin aan de enkels is afwezig, maar het verdere sensibiliteitsonderzoek laat geen verstoringen zien.

Het eerste probleem bij een acute verlamming is of er inderdaad een polyneuropathie bestaat en niet bijvoorbeeld een acute myopathie, myasthenia gravis of elektrolytstoornissen. Omdat de reflexen bij onze patiënt verlaagd zijn en er gevoelsstoornissen zijn die passen bij een polyneuropathie, lijkt ‘acute polyneuropathie’ toch de waarschijnlijkste diagnose. Mede gezien het feit dat de patiënt diarree heeft gehad (mogelijk door een Campylobacter-infectie), dient het Guillain-Barré-syndroom bovenaan de differentiaaldiagnose te staan. Nadat elektrolytstoornissen zijn uitgesloten, zal het volgende aanvullende onderzoek een lumbale punctie zijn. Indien er in de liquor een verhoogde eiwitconcentratie wordt gevonden, zonder celreactie, kan klinisch de diagnose ‘Guillain-Barré-syndroom’ worden gesteld. Indien het aantal cellen in de liquor verhoogd is, moet rekening gehouden worden met een Guillain-Barré-syndroom bij een HIV-infectie of bij Lyme-borreliose. Indien er bij neurofysiologisch onderzoek een demyeliniserende polyneuropathie wordt gevonden, completeert dat de diagnose ‘Guillain-Barré-syndroom’. Een N.-suralis-biopt is niet nodig.

OORZAKEN EN BEHANDELING VAN POLYNEUROPATHIEËN

Metabole neuropathieën

De meest voorkomende vorm in deze groep in de westerse wereld is diabetes mellitus. Soms is de neuropathie de eerste uiting van diabetes mellitus en daarom is het zinvol om bij iedere nieuwe patiënt met een polyneuropathie eerst de glucoseconcentratie te bepalen. De neuropathie bij diabetes is meestal distaal en sensorisch, waarbij vaak pijnklachten op de voorgrond staan.6 Een proximale asymmetrische mononeuropathie komt minder vaak voor.6 Een causale therapie is nog niet beschikbaar. De pijnklachten kunnen soms verminderd worden door een lage dosering amitriptyline of door gebruik van anti-epileptica. Andere voorbeelden van metabole stoornissen die gepaard gaan met polyneuropathie, zijn nierinsufficiëntie en hypothyreoïdie.7

Bij metabole ziekten is het zaak om de ontregeling zo goed mogelijk te verhelpen. Bij diabetes mellitus gebeurt dat door het reguleren van de glucosespiegel; behandeling van nierinsufficiëntie leidt meestal tot stabilisatie en behandeling van hypothyreoïdie tot herstel van de polyneuropathie.

Neuropathieën ten gevolge van deficiënties.

De meest voorkomende deficiënties welke een polyneuropathie veroorzaken, zijn die van de vitaminen B1, B6, B12 en E. De polyneuropathie ten gevolge van een vitamine-B1-deficiëntie is meestal het gevolg van ondervoeding bij chronisch alcoholisme, waarbij alcohol zelf ook toxisch is voor het zenuwstelsel.8

Neuropathieën door infecties.

Bij 10-35 van de patiënten met een HIV-infectie komt een distale en veelal pijnlijke polyneuropathie voor, welke meestal laat in het beloop van de ziekte ontstaat.9 Bij Lyme-borreliose kan een pijnlijke polyradiculitis optreden, die goed reageert op antibiotische behandeling. In de niet-westerse samenleving is lepra de meest voorkomende neuropathie door infectie.

Hereditaire neuropathieën.

DNA-onderzoek heeft tot een revolutie geleid in de diagnostiek en de kennis van erfelijke neuropathieën. Met DNA-onderzoek is het mogelijk om tot een diagnose te komen bij het grootste deel van patiënten met een autosomaal dominant overervende demyeliniserende polyneuropathie, de zogenaamde hereditaire motorisch-sensorische polyneuropathie type I (HMSN-type I), ook wel de ziekte van Charcot-Marie-Tooth genoemd. Bij HMSN-type IA is er meestal een duplicatie aanwezig van het gen voor het zogenaamde perifere myelineproteïne 22 op chromosoom 17.10 Bij HMSN-type IB gaat het om een mutatie in het gen voor het ‘major myelin protein zero’ op chromosoom 1.11 Bij de erfelijke drukneuropathie is de afwijking een deletie in het gen voor het perifere myelineproteïne 22.12 Bij de X-gebonden HMSN is er een afwijking in het gen voor connexine 32 aangetoond. Het gendefect van de axonale vorm van HMSN-type II is nog niet opgehelderd.

Auto(dis)immune neuropathieën.

Tot deze groep van ziekten behoren (a) polyneuropathie door vasculitis, (b) een subgroep bestaande uit Guillain-Barré-syndroom, chronische inflammatoire demyeliniserende polyneuropathie en multifocale motorische neuropathie, (c) polyneuropathie verband houdend met paraproteïnemie, en (d) polyneuropathie door antineuronale antilichamen.

– Bij polyneuropathie door vasculitis is de uitval het gevolg van ischemie; deze is veelal pijnlijk en ontstaat in uren tot dagen, en directe immuunsuppressieve behandeling is daarom geïndiceerd.13 Prednison is het middel van eerste keus. Als effect uitblijft, is soms een combinatie met azathioprine of cyclofosfamide noodzakelijk. De diagnose ‘vasculitis’ wordt gesteld op grond van het neurologisch beeld (subacuut, sensorimotorisch, asymmetrisch), bloedonderzoek en pathologisch onderzoek van een N.-suralisbiopt. Meestal komt de polyneuropathie voor in het kader van een systemische vasculitis.13 Non-systemische vasculitis van het perifere zenuwstelsel komt echter ook voor.14 Het N.-suralisbiopt is onontbeerlijk voor het stellen van de diagnose.

– Het Guillain-Barré-syndroom (ook wel acute inflammatoire demyeliniserende polyneuropathie) wordt behandeld met intraveneuze toediening van immuunglobulinen.1516 Of corticosteroïden een plaats hebben bij adjuvante therapie staat nog niet vast en wordt thans onderzocht in een grote trial.17 Een behandeling voor de soms (secundair) optredende axonale degeneratie is er nog niet.

– De chronische inflammatoire demyeliniserende polyneuropathie verschilt van het Guillain-Barré-syndroom door het langdurige beloop (de ziekteverschijnselen ontstaan in 8 weken of langer), soms met remissies en exacerbaties.18 De aandoening reageert vaak goed op behandeling met immuunglobulinen.19 Een alternatieve behandeling kan worden gegeven met prednison of plasmaferese.

– De multifocale motorische neuropathie is een zeldzame aandoening die moeilijk te diagnosticeren is en die op spinale spieratrofie lijkt. Er zijn echter specifieke afwijkingen bij neurofysiologisch onderzoek. In tegenstelling tot spinale spieratrofie is deze neuropathie behandelbaar: er is vaak een goede reactie op behandeling met immuunglobulinen.20

– Polyneuropathie samenhangend met paraproteïnemie. Bij een paraproteïnemie moet men altijd denken aan een multipel myeloom (ziekte van Kahler), macroglobulinemie van Waldenström, primaire amyloïdose of een andere lymfoproliferatieve aandoening.21 Indien een dergelijke ziekte is uitgesloten, kan men spreken van een ‘benigne gammopathie’ (‘monoclonal gammopathy of undetermined significance’ (MGUS)). Vooral de IgM-paraproteïnen houden verband met een polyneuropathie. Het gaat bij paraproteïnemieën om een chronische polyneuropathie, waarbij de sensibele klachten en afwijkingen meer op de voorgrond staan dan het krachtverlies.22 Indien er een lymfoproliferatieve aandoening bestaat, zal de behandeling in eerste instantie hierop gericht zijn. Wat de beste behandeling is van polyneuropathie bij MGUS, staat nog niet vast. Goede resultaten met cyclofosfamide en prednison zijn beschreven in een pilotonderzoek; dit wordt momenteel in een gerandomiseerde trial verder onderzocht.23

– Polyneuropathie door antineuronale antilichamen. Subacute sensorische neuronopathie komt onder andere voor als paraneoplastische aandoening bij patiënten met een kleincellig bronchuscarcinoom.24 De neuropathie kan hier zelfs de eerste manifestatie van zijn. In het bloed worden anti-Hu-antilichamen aangetroffen. Een neuronopathie kan ook voorkomen bij het syndroom van Sjögren en soms is deze idiopathisch.

Toxische en iatrogene neuropathieën.

Behalve alcohol kunnen ook vele geneesmiddelen een (voornamelijk axonale) polyneuropathie veroorzaken. Neurotoxiciteit is een ongewenste, maar soms onvermijdbare bijwerking van bepaalde geneesmiddelen, zoals cytostatica.25 Deze toxische neuropathie is vaak dosisafhankelijk en geeft veelal herstel na beëindiging van de medicatie. Dit herstel is afhankelijk van het medicament en van de ernst van de schade aan axonen. Mogelijk blijken zenuwgroeifactoren hier in de toekomst van nut te zijn.26

Idiopathische neuropathieën.

Bij 10 van alle polyneuropathieën wordt ondanks uitvoerig onderzoek geen oorzaak gevonden. Het gaat dan vaak om een chronische idiopathische axonale polyneuropathie.27 Deze komt voor op middelbare of oudere leeftijd en verloopt langzaam progressief.27

Zogenaamde ‘critical illness’-polyneuropathie is een voornamelijk motorische axonale neuropathie, welke kan ontstaan bij patiënten die langdurig op de intensive care beademd worden.28

BEHANDELING VAN NEUROPATHIEËN

Behandeling in de zin van volledige genezing is, zoals uit het bovenstaande blijkt, zeker niet voor alle neuropathieën mogelijk. Schwann-cellen kunnen nieuw myeline maken (remyelinisatie) en beschadigde axonen kunnen weer uitgroeien (axonale regeneratie).

Momenteel staan zenuwgroeifactoren als potentiële therapeutica sterk in de belangstelling, omdat ze een rol spelen bij overleving, groei en differentiatie van verschillende populaties zenuwcellen. Medicamenteuze behandeling gericht op het voorkómen en herstellen van schade wordt wellicht mede hierdoor in de toekomst mogelijk.26 Bij de immuungemedieerde neuropathieën wordt het meeste therapeutische succes geboekt. Succesvolle therapieën werden daarbij geïntroduceerd (zoals met immuunglobulinen). Bij intoxicaties geeft onthouding en bij deficiënties suppletie vaak goede resultaten. Tenslotte is symptomatische behandeling van pijn en tintelingen soms mogelijk met amitriptyline of carbamazepine.

Niet altijd is er een therapie mogelijk, maar behandelen omvat meer dan genezen. Het stellen van de diagnose kan bij patiënten veel onzekerheid wegnemen. Het maakt ook een uitspraak over de prognose en te verwachten handicap mogelijk. Als verdere behandelingsstap kan advies gegeven worden over het gebruik van hulpmiddelen en over het begeleiden bij het accepteren van en zo doelmatig mogelijk omgaan met de handicap. Medebehandeling door een revalidatiearts kan daarbij zeer zinvol zijn.

Literatuur

  1. Notermans NC, Wokke JHJ, Jennekens FGI. Clinical work-upof the patient with a polyneuropathy. In: Jong JMBV de, Vinken PJ, Bruyn GW,Klawans HL, editors. Handbook of clinical neurology. Hereditary neuropathiesand spinocerebellar atrophies. Amsterdam: Elsevier Science,1991;16:30-70.

  2. McLeod JG. Investigation of peripheral neuropathy. JNeurol Neurosurg Psychiatry 1995;58:274-83.

  3. Harding AE, Thomas PK. The clinical features of hereditarymotor and sensory neuropathy types I and II. Brain 1980;103:259-80.

  4. Vos PE, Wokke JHJ. Spierkrampen en fasciculaties zijn nietaltijd omineus: het spierkramp-fasciculatiesyndroom.Ned Tijdschr Geneeskd1996;140:1655-8.

  5. Donofrio PD, Albers JW. AAEM minimonograph :34:polyneuropathy: classification by nerve conduction studies andelectromyography. Muscle Nerve 1990;13:889-903.

  6. Dyck PJ, Karnes JL, Daube J, O'Brien P, Service FJ.Clinical and neuropathological criteria for the diagnosis and staging ofdiabetic polyneuropathy. Brain 1985;108(Pt 4):861-80.

  7. Ropper AH. Accelerated neuropathy of renal failure. ArchNeurol 1993;50:536-9.

  8. Behse F, Buchthal F. Alcoholic neuropathy: clinical,electrophysiological and biopsy findings. Ann Neurol 1977;2:95-110.

  9. Enting RH, Portegies P, Vermeulen M. Neuropathieën inhet beloop van de HIV-infectie. NedTijdschr Geneeskd 1992;136:2361-5.

  10. Hoogendijk JE, Baas F, Visser M de, Bolhuis PA.Duplicatie van DNA bij hereditaire motorische en sensibele neuropathie(ziekte van Charcot-Marie-Tooth) type Ia.Ned Tijdschr Geneeskd 1991;135:2412-4.

  11. Kulkens T, Bolhuis PA, Wolterman RA, Kemp S, te NijenhuisS, Valentijn LJ, et al. Depletion of the serine 34 codon from the majorperipheral myelin protein Po gene in Charcot-Marie-Tooth disease type 1B.Nature Genet 1993;5:35-9.

  12. Chance PF, Alderson MK, Leppig KA, Lensch MW, MatsunamiN, Smith B, et al. DNA deletion associated with hereditary neuropathy withliability to pressure palsies. Cell 1993;72:143-51.

  13. Hawke SHB, Davies L, Pamphlett R, Guo YP, Pollard JD,McLeod JG. Vasculitic neuropathy. A clinical and pathological study. Brain1991;114(Pt 5):2175-90.

  14. Dyck PJ, Benstead TJ, Conn DL, Stevens JC, Windebank AJ,Low PA. Nonsystemic vasculitic neuropathy. Brain 1987;110(Pt4):843-53.

  15. Meché FGA van der, Doorn PA van.Guillain-Barré syndrome and chronic inflammatory demyelinatingpolyneuropathy. Immune mechanisms and update on current therapies. Ann Neurol1995;37:S14-31.

  16. Meché FGA van der, Schmitz PIM. A randomized trialcomparing intravenous immune globulin and plasma exchange inGuillain-Barré syndrome. Dutch Guillain-Barré Study Group. NEngl J Med 1992;326:1123-9.

  17. The Dutch Guillain-Barré Study Group. Treatment ofGuillain-Barré syndrome with high-dose immune globulins combined withmethylprednisolone: a pilot study. Ann Neurol 1994;35:749-52.

  18. McCombe PA, Pollard JD, McLeod JG. Chronic inflammatorydemyelinating polyradiculopathy. A clinical and electrophysiological study of92 cases. Brain 1987;110(Pt 6):1617-30.

  19. Doorn PA van, Brand A, Strengers PFW, Meulstee J,Vermeulen M. High-dose intravenous immunoglobulin treatment in chronicinflammatory demyelinating polyneuropathy: a double-blind,placebo-controlled, crossover study. Neurology 1990;40:209-12.

  20. Kornberg AJ, Pestronk A. Chronic motor neuropathies.Diagnosis, therapy, and pathogenesis. Ann Neurol 1995;37:S43-50.

  21. Latov N. Pathogenesis and therapy of neuropathiesassociated with monoclonal gammopathies. Ann Neurol 1995;37:S32-42.

  22. Notermans NC. Monoclonal gammopathy and neuropathy. CurrOpin Neurol 1996;9:334-7.

  23. Notermans NC, Lokhorst HM, Franssen H, Graaf Y van der,Teunissen LL, Jennekens FGI, et al. Intermittent cyclophosphamide andprednisone treatment of polyneuropathy associated with monoclonal gammopathyof undetermined significance. Neurology ter perse.

  24. Graus F, Elkon KB, Cordon-Cardo C, Posner JB. Sensoryneuronopathy and small cell lung cancer. Antineuronal antibody that alsoreacts with the tumor. Am J Med 1986;80:45-52.

  25. Quesne PM. Neuropathy due to drugs. In: Dyck PJ, ThomasPK, Griffin JW, Low PA, Poduslo JF, editors. Peripheral neuropathy.Philadelphia: Saunders, 1993;86:1571-81.

  26. Tuszynski MH, Gage FH. Neurotrophic factors and diseasesof the nervous system. Ann Neurol 1994;35 Suppl:S9-12.

  27. Notermans NC, Wokke JHJ, Franssen H, Vermeulen M, BuschHFM, Jennekens FGI. Beloop van chronische idiopathische polyneuropathie opmiddelbare of oudere leeftijd: 2 jaar follow-up-onderzoek.Ned Tijdschr Geneeskd1994;138:1281-5.

  28. Leijten FSS, Weerd AW de. Critical illnesspolyneuropathy. A review of the literature, definition and pathophysiology.Clin Neurol Neurosurg 1994;96:10-9.