Samenvatting
– Polymyalgia rheumatica (PMR) en arteriitis temporalis (AT) zijn nauw verwante, relatief frequent voorkomende inflammatoire aandoeningen, met een incidentie van respectievelijk 50 en 18 per 100.000 per jaar bij 50-plussers.
– De meest voorkomende klacht bij PMR is langer dan 1 maand aanwezige, door beweging verergerende pijn en ochtendstijfheid in de schouder- en bekkengordels en in de nekregio.
– Bij AT gaat het om een vasculitis van de grote en middelgrote arteriën die uit de aortaboog ontspringen met als klachten: nieuwe, hevige, over de slapen of het achterhoofd gelokaliseerde hoofdpijn, claudicatie van de kaakspieren, visusstoornissen en claudicatie van de armen.
– Kenmerkend voor AT is een histopathologische panarteriitis met een overwegend lymfohistiocytair celinfiltraat. Activatie van macrofagen staat centraal bij de arteriitis.
– De gebruikelijke behandeling van PMR en AT vindt plaats met glucocorticoïden, waarbij men bij PMR-patiënten begint met prednison 10-20 mg dd en bij AT-patiënten met prednison 30-40 mg tot 1 mg/kg lichaamsgewicht.
– Bij AT-patiënten met recente visusklachten start men met intraveneus toegediende hoge doses glucocorticoïden, bijvoorbeeld 3 dagen achtereen methylprednisolon 1 g.
– Een behandeling van 1-2 jaar van PMR- en AT-patiënten is heel gebruikelijk; vanwege bijwerkingen van langdurig gebruik van glucocorticoïden is osteoporoseprofylaxe door oraal gebruik van extra calcium, vitamine D en bisfosfonaten aangewezen.
Ned Tijdschr Geneeskd 2005;149:1932-7
artikel
Zie ook het artikel op bl. 1947.
Polymyalgia rheumatica (PMR) en arteriitis temporalis (AT) zijn nauw verwante inflammatoire aandoeningen die met name voorkomen bij personen ouder dan 50 jaar. In deze leeftijdsgroep is de incidentie respectievelijk 50 en 18 per 100.000 per jaar.1 De klinische verschijnselen van PMR zijn aspecifiek en kennen een uitgebreide differentiaaldiagnose. Bij AT zijn ischemische complicaties, waaronder blindheid, berucht. In dit overzicht bespreken wij kliniek, pathogenese en behandeling.
kliniek
Polymyalgia rheumatica
PMR is een klinisch gedefinieerd syndroom.1 2 De meest voorkomende klacht is langer dan 1 maand aanwezige, door beweging verergerende pijn en ochtendstijfheid in de schouder- en bekkengordels en in de nekregio. Deze klachten kunnen acuut of geleidelijk ontstaan en hebben duidelijk invloed op het uitoefenen van de bezigheden van alledag. Meestal zijn de klachten beiderzijds aanwezig, maar ze kunnen asymmetrisch beginnen. Circa 50 van de patiënten heeft ook distaal in de extremiteiten klachten door niet-erosieve artritis met als voorkeurslocaties knieën en polsen, door het carpaletunnelsyndroom of door diffuse zwelling met ‘pitting’-oedeem van handruggen en polsen. Bij presentatie heeft ruim eenderde van de patiënten systemische verschijnselen zoals koorts, malaise, vermoeidheid, anorexie en gewichtsverlies. De koorts bij PMR is meestal subfebriel, maar pieken tot boven 39°C komen voor, die gepaard kunnen gaan met koude rillingen.3 Met MRI en echografie kan men bij PMR vochtophoping aantreffen in periarticulaire bursae en peesscheden.2 Waarschijnlijk is de inflammatie van deze (extra-)-articulaire synoviale structuren de bron van proïnflammatoire cytokinen, die de systemische verschijnselen veroorzaken.
Bij lichamelijk onderzoek vindt men bij PMR-patiënten drukpijnlijke weke delen van schouders en bovenarmen en, door pijn, zowel actieve als passieve bewegingsbeperking van de schouders, maar geen glenohumerale artritis. Bij een persoon ouder dan 50 jaar is dit klinische beeld, zeker wanneer de BSE verhoogd is – meer dan 80 van de PMR-patiënten heeft een BSE > 40 mm/1e uur – zeer suggestief voor PMR.4
De differentiaaldiagnose van PMR omvat naast capsulitis, tendinitis en artrose van de schouder of de cervicale wervelkolom ook polymyositis, ziekte van Parkinson, polyarteriitis nodosa, bacteriële endocarditis, spondylartropathie, schildklierdisfunctie, reumatoïde artritis en maligniteit.1
Arteriitis temporalis
AT is een vasculitis van de grote en middelgrote arteriën. Klinische verschijnselen worden veroorzaakt door inflammatie in de wand van de uit de aortaboog ontspringende vaten en de daarmee samenhangende vernauwing van het vaatlumen. De meest voorkomende klachten bij presentatie zijn nieuwe, hevige, over de slapen of het achterhoofd gelokaliseerde hoofdpijn, verschijnselen van PMR en het tijdens het eten moeten stoppen met kauwen vanwege pijn: zogenaamde claudicatie van de kaakspieren.1 Vanwege verschillen in gebruikte inclusiecriteria worden in verschillende onderzoeken uiteenlopende prevalenties van deze manifestaties gevonden. De volgende percentages kunnen gelden als richtlijn: 80, 50 en 30 voor respectievelijk hoofdpijn, PMR en kaakclaudicatie.4 Bij circa 10-15 van de patiënten met AT zijn claudicatieklachten van de armen aanwezig ten gevolge van arteriitis met obstructie in de Aa. subclaviae en axillares.
De meest gevreesde complicatie van AT is blijvend enkel- of dubbelzijdig visusverlies. De in verschillende studies genoemde frequenties hiervan lopen van 13-20, waarbij de verschillen berusten op patiëntenselectie.4 Voorbijgaand visusverlies en dubbelzien moeten als alarmsymptomen worden beschouwd.5 Bijna de helft van de patiënten met permanente blindheid heeft tevoren deze verschijnselen gehad. De oorzaak van blindheid is meestal ischemische beschadiging van de N. opticus en soms afsluiting van retinale bloedvaten. ‘Transient ischaemic attacks’ (TIA’s) en herseninfarcten in het stroomgebied van de carotiden en de vertebrobasilaire vaten kunnen in het kader van AT voorkomen. Een late complicatie van AT is aneurysmavorming in de thoracale aorta.1
Bij AT passende bevindingen bij lichamelijk onderzoek zijn pijnlijke, verdikte, knobbelig aanvoelende takken van de A. temporalis superficialis, waarvan de pulsaties niet meer voelbaar zijn en waarboven de huid rood verkleurd kan zijn.1 Soms hoort men souffles over de carotiden en het A.-subclavia-A.-brachialistraject en kan men geen pulsaties voelen van hals- en armarteriën. Bij ischemische optische neuropathie ziet men fundoscopisch bleekheid en zwelling van de discus opticus en vaak verspreide, wattenachtige (‘cotton wool’) exsudaten en kleine bloedingen. Klassiek hebben patiënten met AT een verhoogde BSE: in een populatieonderzoek met 167 patiënten met histologisch aangetoonde AT had 89 een BSE > 50 mm/1e uur en 95 een BSE > 40 mm/1e uur.6
De differentiaaldiagnose van AT omvat andere oorzaken voor hoofdpijn, aandoeningen van het kaakgewricht, atherosclerose, ritmestoornissen van het hart en andere vormen van systemische vasculitis, zoals (microscopische) polyarteriitis nodosa en met name bij vrouwen onder de leeftijd van 40 jaar de zeer zeldzame ziekte van Takayasu.1 Bij aanwezigheid van PMR is ook de daar genoemde differentiaaldiagnostiek relevant.
het biopt van de a. temporalis
Om AT met zekerheid vast te kunnen stellen is histopathologisch onderzoek van een aangedaan vat nodig. Meestal wordt hiervoor de A. temporalis superficialis gebruikt. Histologisch vindt men bij AT een panarteriitis met een overwegend lymfohistiocytair celinfiltraat, bestaande uit T-lymfocyten en macrofagen, door alle lagen van de wand. Klassiek wordt dit een granulomateuze ontsteking genoemd vanwege de betrokkenheid van histiocyten en de aanwezigheid van meerkernige reuscellen. Reuscellen worden in circa 50 van de biopten gevonden. Ze ontstaan door fusie van histiocyten dan wel macrofagen in reactie op het moeilijk verteerbare elastine. Kenmerkend voor AT zijn fragmentatie en duplicatie van de membrana elastica interna. Meestal is intimahyperplasie aanwezig en valt vernauwing van het vaatlumen op (figuur 1). Niet zelden zijn de afwijkingen focaal en segmenteel aanwezig. Dit betekent voor de praktijk dat een biopt van de A. temporalis 3-5 cm lang moet zijn en door de patholoog volledig in dunne coupes moet worden opgesneden en beoordeeld.1 Soms wordt de actieve inflammatoire afwijking niet aangetroffen, maar wel de karakteristieke elastinefragmentatie en intimahyperplasie, die gezien kunnen worden als restafwijking van een eerder, mogelijk subklinisch doorgemaakte ontsteking (zie figuur 1c en 1d). Afhankelijk van de klinische context kan dit beeld voldoende zijn voor de diagnose ‘arteriitis temporalis’.
Om te bepalen hoe vaak bij patiënten met ‘pure’ PMR, dat wil zeggen PMR zonder klinische verschijnselen van AT, afwijkingen in een A.-temporalisbiopt aanwezig zijn, zou grootschalig onderzoek in een ongeselecteerde groep patiënten met ‘pure’ PMR nodig zijn. Dergelijk onderzoek is nooit verricht. Gegevens uit enkele kleine studies suggereren dat de kans op een afwijkend A.-temporalisbiopt bij patiënten met ‘pure’ PMR varieert van 0-4,5.4 Dit vormt de basis voor de algemeen geaccepteerde mening dat het verrichten van een A.-temporalisbiopsie bij een patiënt met klassieke PMR bij afwezigheid van klinische verschijnselen van AT niet zinvol is.
Men hoeft bij sterke klinische aanwijzingen voor AT de behandeling niet uit te stellen tot na het nemen van een biopt. Aangetoond is dat de histologische bevindingen van AT tot zeker 2 weken na het starten van behandeling met glucocorticoïden nog aanwezig zijn.3
pathogenese van arteriitis temporalis
Men kan de voor AT kenmerkende vasculitis goed verklaren uit een afweerreactie tegen een onbekend antigeen, die begint in de adventitia (figuur 2).7 De eerste afwijkingen vindt men in en rond de in de tunica adventitia gelegen vasa vasorum. Hier kunnen, bij het geactiveerd zijn van de endotheelcellen, lymfocyten en monocyten de bloedbaan verlaten en de arteriewand binnenkomen. De constitutioneel in de adventitia liggende dendritische cellen presenteren antigeen aan T-helperlymfocyten. Door antigeenspecifieke activatie produceren deze T-helpercellen interferon-?, een cytokine dat macrofagen activeert en essentieel is bij de vorming van granulomen en reuscellen.
Macrofaagactivatie centraal
Het zijn de producten van macrofagen die bij AT schade veroorzaken aan de vaatwand. Opmerkelijk is het verband dat bij AT blijkt te bestaan tussen de locatie van de macrofaag in de vaatwand en de stoffen die worden afgescheiden. In de adventitia produceren macrofagen vooral de proïnflammatoire cytokinen interleukine(IL)-1 en -6 en de profibrotische transformerende groeifactor ? (TGF?). Macrofagen in de tunica media produceren reactieve zuurstofmetabolieten, metalloproteïnasen en groeifactoren: ‘platelet-derived growth factor’ (PDGF) en vasculair-endotheliale groeifactor (VEGF). Matrixmetalloproteïnasen zijn in staat de membrana elastica interna te destrueren en openen daarmee de weg voor migratie van myofibroblasten vanuit de tunica media naar de tunica intima. Myofibroblasten spelen een cruciale rol bij het ontstaan van intimahyperplasie. Het ontstaan en prolifereren van myofibroblasten wordt gestimuleerd door PDGF, een groeifactor die behalve door macrofagen (met name die welke gelegen zijn op de overgang van media en intima) ook door vasculair glad spierweefsel geproduceerd wordt. VEGF, een groeifactor die door geactiveerde macrofagen en met name door meerkernige reuscellen wordt geproduceerd, is essentieel voor angiogenese. Vaatnieuwvorming in de tunica media is noodzakelijk om de verdikte tunica media en intima van zuurstof te voorzien. De hoeveelheid PDGF die in de vaatafwijkingen wordt geproduceerd blijkt te correleren met de mate waarin intimahyperplasie en klinische verschijnselen van ischemie, zoals visusverlies en kaakclaudicatie, voorkomen. Waardoor sommige patiënten met AT sterke door groei- en angiogenesefactoren geïnduceerde intimahyperplasie hebben en daarmee een grote kans op ischemische complicaties en andere patiënten niet, is onbekend.7
behandeling
Glucocorticoïden
De gebruikelijke behandeling van polymyalgia rheumatica en AT vindt plaats met glucocorticoïden, waarbij men bij PMR-patiënten begint met prednison 10-20 mg dd of een equivalent daarvan en bij AT-patiënten met prednison 30-40 mg tot 1 mg/kg lichaamsgewicht.1 Niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (NSAID’s) blijken onvoldoende effectief. Het is gebruikelijk om bij patiënten met AT en recent opgetreden visusverlies de behandeling te starten met intraveneus toegediende hoge doses glucocorticoïden, bijvoorbeeld 3 dagen achtereen methylprednisolon 1 g. Of dit effectiever is dan hoge doses oraal toegediende glucocorticoïden werd nooit in gerandomiseerd onderzoek onderzocht. Men begint bij eenzijdig visusverlies zo snel mogelijk met behandelen, omdat men hoopt dat, zoals echter slechts sporadisch gebeurt, een partieel herstel van de visus in het aangedane oog zal optreden en omdat zonder behandeling de kans groot is dat zich dezelfde catastrofe binnen 1-2 weken voordoet aan het andere oog.6
De klinische verschijnselen van PMR verdwijnen vaak binnen enkele dagen na de start van de behandeling met glucocorticoïden. Men ziet de waarden van BSE en C-reactieve proteïne (CRP) dalen. Kennelijk remmen glucocorticoïden de aanmaak van proïnflammatoire cytokinen zeer effectief. In het tot staan brengen van de zich bij AT in de vaatwand afspelende afweerreactie zijn deze middelen echter veel minder potent. Verondersteld wordt dat het beschermende effect van glucocorticoïden op blindheid vooral berust op reductie van vaatwandoedeem,8 waardoor de doorgankelijkheid van het vat toeneemt.
Vervolgbehandeling
In tegenstelling tot de redelijke consensus die over de initiële dosering van glucocorticoïden bij PMR en AT bestaat zijn er veel verschillende opties voor de daarna te volgen strategie. Een voorbeeld van een goed te hanteren afbouwschema staat in de tabel.9 Via een geleidelijke daling probeert men naar een prednisondagdosering van 10 mg te komen. Daarna wordt nog voorzichtiger geminderd en geprobeerd volledig met de medicatie te stoppen. Algemeen bekend is dat een te snelle daling een grote kans op hernieuwde ziekteactiviteit met zich meebrengt. Men moet het beleid individualiseren en vaart daarbij op klachten, BSE en CRP-waarde.
Voor PMR werd recent een voor de praktijk goed bruikbare set van responscriteria gevalideerd.8 Parameters daarin zijn naast 2 visueel-analoge schalen voor de door de patiënt ervaren pijn en de bij de arts bestaande globale indruk, de duur van de ochtendstijfheid, de mogelijkheid om de armen gestrekt geheven te houden en de waarde van BSE of CRP.
De ervaring leert dat een behandeling van 1-2 jaar heel gebruikelijk is en dat een aanzienlijk deel van de patiënten jarenlang een onderhoudsdosering prednison nodig heeft wegens herhaalde opvlammingen van hun ziekte. Het om de dag doseren van glucocorticoïden is minder effectief gebleken dan de dagelijkse dosering. Bijwerkingen door langdurig gebruik van glucocorticoïden, zoals osteoporose, botfracturen, diabetes mellitus, hypertensie, cataract en ernstige huidatrofie, worden veelvuldig gezien. Het is wenselijk dat men bij het begin van de behandeling met glucocorticoïden start met osteoporoseprofylaxe door oraal gebruik van extra calcium, vitamine D en bisfosfonaten.10
Methotrexaat
In verschillende studies is onderzocht of azathioprine, ciclosporine en methotrexaat bij PMR en AT een glucocorticoïdsparend effect hebben. De conclusies van deze studies zijn niet eenduidig. Recent werd uit een bij patiënten met PMR uitgevoerd placebogecontroleerd dubbelblind onderzoek geconcludeerd dat bij een initiële behandeling met prednison 25 mg/dag plus methotrexaat 10 mg/week meer patiënten, namelijk 87 versus 53, na 76 weken geen prednison meer gebruikten dan bij behandeling met prednison 25 mg/dag plus placebo.11
Acetylsalicylzuur
Hoewel trombo-embolische occlusie van arteriën geen kenmerk is van AT, is van het gebruik van acetylsalicylzuur in lage dosis wel een gunstig effect beschreven. Behalve op remming van plaatjesaggregatie kan dit berusten op remming van de aanmaak van interferon-?, het cytokine dat een sleutelrol vervult in de pathofysiologie van AT (zie figuur 2).7
Het is door toenemende kennis van de pathofysiologie van AT en de vooruitgangen in de biotechnologie te verwachten dat het in de nabije toekomst mogelijk zal zijn om het ziektebeeld AT veel rationeler dan met de thans gebruikte glucocorticoïden aan te pakken. Gedacht kan worden aan therapie die specifiek gericht is tegen interferon-?, de groeifactoren PDGF en VEGF, metalloproteïnasen en het voorkómen van oxidatieve schade.7
Hr.dr.R.Goldschmeding, patholoog, afdeling Pathologie, Universitair Medisch Centrum Utrecht, gaf commentaar op een eerdere versie van dit artikel en stelde figuur 1 ter beschikking.
Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.
Literatuur
Salvarani C, Cantini F, Boiardi L, Hunder GG. Polymyalgia rheumatica and giant-cell arteritis. N Engl J Med 2002;347:261-71.
Cantini F, Niccoli L, Storri L, Nannini C, Olivieri I, Padula A, et al. Are polymyalgia rheumatica and giant cell arteritis the same disease? Semin Arthritis Rheum 2004;33:294-301.
Stone JH, Calabrese LH, Hoffman GS, Pusey CD, Hunder GG, Hellmann DB. Vasculitis. A collection of pearls and myths. Rheum Dis Clin North Am 2001;27:677-728.
Myklebust G, Gran JT. A prospective study of 287 patients with polymyalgia rheumatica and temporal arteritis: clinical and laboratory manifestations at onset of disease and at the time of diagnosis. Br J Rheumatol 1996;35:1161-8.
Gordon LK, Levin LA. Visual loss in giant cell arteritis. JAMA 1998;280:385-6.
Seo P, Stone JH. Large-vessel vasculitis. Arthritis Rheum 2004;51:128-39.
Weyand CM, Goronzy JJ. Medium- and large-vessel vasculitis. N Engl J Med 2003;349:160-9.
Leeb BF, Bird HA, Nesher G, Andel I, Hueber W, Logar D, et al. EULAR response criteria for polymyalgia rheumatica: results of an initiative of the European Collaborating Polymyalgia Rheumatica Group (subcommittee of ESCISIT). Ann Rheum Dis 2003;62:1189-94.
Hazleman B. Polymyalgia rheumatica and arteritis temporalis. In: Klippel JDP, editor. Rheumatology. 2nd ed. Londen: Mosby; 1998. p. 7:21.1-8.
Geusens PP, Nijs RNJ de, Lems WF, Laan RFM, Struijs A, Staa TP van, et al. Prevention of glucocorticoid osteoporosis: a consensus document of the Dutch Society for Rheumatology. Ann Rheum Dis 2004;63:324-5.
Caporali R, Cimmino MA, Ferraccioli G, Gerli R, Klersy C, Salvarani C, et al. Prednisone plus methotrexate for polymyalgia rheumatica: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Systemic Vasculitis Study Group of the Italian Society for Rheumatology. Ann Intern Med 2004;141:493-500.
Artikelinformatie
Citeer dit artikel als
(Geen onderwerp)
Muiderberg, september 2005,
Bij het artikel van Vos et al. (2005:1932-7) wil ik enkele klinisch-chemische opmerkingen maken. Afgezien van de bekende voordelen van C-reactieve proteïne (CRP) boven BSE,1 reageert CRP sneller dan BSE op een verandering van de ziekteactiviteit. Bovendien is prednis(ol)ongebruik een verlagende factor voor BSE, los van de ziekteactiviteit.2 Belangrijk is de vermelding van de auteurs dat de BSE bij presentatie normaal kan zijn. Hieraan kan worden toegevoegd dat de CRP dan doorgaans wel verhoogd is.3 Salvarani et al. noemen CRP een gevoeligere parameter dan BSE, zowel voor de diagnose als de follow-up van polymyalgia rheumatica en arteriitis temporalis.4
Uit de door de auteurs genoemde bijwerkingen van prednis(ol)on laten zich enkele wenselijke onderzoeken afleiden gedurende follow-up: naar glucose, tensie en oogboldruk. Hieraan zou ik nog enkele bijwerkingen willen toevoegen. Prednis(ol)on kan, vanwege zijn enigszins aldosteronachtige werking resulteren in een daling van de kaliumconcentratie, meestal nog binnen het normale gebied, soms zelfs in hypokaliëmie.2 In dit verband is het zinvol de kaliumconcentratie te bepalen en ook een kaliumrijk dieet voor te schrijven. Verder vermindert prednis(ol)on de calciumabsorptie in de darm5 en verhoogt het de uitscheiding van calcium via de urine,6 7 en dit kan leiden tot secundaire hyperparathyreoïdie. Ouderen hebben daarnaast een grotere behoefte aan vitamine D, daar de vorming van actief vitamine D bij hen minder efficiënt verloopt. Ook lijkt prednis(ol)on de vitamine-D-concentratie in de circulatie te verminderen.8 Alle genoemde factoren beïnvloeden de calciumconcentratie in bloed (opwaarts en neerwaarts) en het is zinvol de calciumconcentratie van tijd tot tijd te bepalen. Daar prednis(ol)on de afgifte van thyreoïdstimulerend hormoon (TSH) enigszins onderdrukt,9 lijkt ook een TSH-bepaling niet overbodig.10
Gabay CM, Kushner I. Acute phase proteins and other systemic responses to inflammation. N Engl J Med. 1999;340:448-54.
Dufour DR. Clinical use of laboratory data. Baltimore: Williams & Wilkins; 1998.
Martinez-Toboada VM, Blanco R, Rodriguez-Valverde V. Polymyalgia rheumatica with normal erythrocyte sedimentation rate: clinical aspects. Clin Exp Rheumatol. 2000;18(4Suppl 20):S34-7.
Salvarani C, Cantini F, Boiardi L, Hunder GG. Polymyalgia rheumatica and giant-cell arteritis. N Engl J Med. 2002;347:261-71.
Gennari G. Differential effect of glucocorticoids on calcium absorption and bone mass. Br J Rheumatol. 1993;32(Suppl 2):11-4.
Suzuki Y, Ichikawa Y, Saito E, Homma M. Importance of increased urinary calcium excretion in the development of secondary hyperparathyroidism of patients under glucocorticoid therapy. Metabolism. 1983;32:151-6.
Reid IR, Ibbertson HK. Evidence for decreased tubular reabsorption of calcium in glucocorticoid-treated asthmatics. Horm Res. 1987;27:200-4.
Chesney RW, Mazess RB, Hamstra AJ, DeLuca HF, O’Reagan S. Reduction of serum-1,25-dihydroxyvitamin-D3 in children receiving glucocorticoids. Lancet. 1978;2(8100):1123-5.
Chrousos GP. The hypothalamic-pituitary-adrenal axis and immune-mediated inflammation. N Engl J Med. 1995;332:1351-62.
Corssmit EPM, Wiersinga WM. Subklinische hyperthyreoïdie: niet per se een schildklieraandoening. [LITREF JAARGANG="2003" PAGINA="1153-5"]Ned Tijdschr Geneeskd. 2003;147:1153-5.[/LITREF]
(Geen onderwerp)
Rotterdam, september 2005,
Het in figuur 2 van het artikel van Vos et al. (2005:1932-7) weergegeven pathogenetisch model voor arteriitis temporalis is vooral het werk van Weyand en Goronzy. Deze onderzoekers stelden onder andere vast dat interferon-γ (IFNγ) een sleutelrol speelt bij arteriitis temporalis en niet voorkomt bij polymyalgia rheumatica.1 IFNγ stimuleert zowel de macrofagenactiviteit in de adventitia, resulterend in de productie van interleukine(IL)-1 en -6, als de macrofagenactiviteit in de media, resulterend in de productie van reactieve zuurstofmetabolieten, metalloproteïnasen en groeifactoren. Verder onderzochten zij in een chimerisch muismodel de invloed van glucocorticoïden en acetylsalicylzuur op de productie van IFNγ, IL-1 en IL-6.2 Glucocorticoïden bleken uitstekende remmers te zijn van IL-1 en IL-6, maar uitermate zwakke remmers van IFNγ. Pas bij een zeer hoge dosis prednison (20 mg/kg/dag) trad een duidelijke remming van de IFNγ-productie op.
Acetylsalicylzuur daarentegen bleek een zwakke remmer van IL-1 en IL-6 te zijn, maar een uitstekende remmer van IFNγ. Bij een klinisch relevante dosis van 20 mg/kg/dag bleek het in staat om de productie van IFNγ met 65% te reduceren.
Mede op basis van bovengenoemde gegevens werd onlangs in de Mayo Clinics onderzocht of pulstherapie met methylprednisolon uiteindelijk een prednisonsparend effect kan hebben.3 Patiënten kregen gedurende 3 dagen methylprednisolon 15 mg/kg intraveneus of placebo naast prednison 40 mg per dag per os. Na 34 weken werd gekeken hoeveel patiënten minder dan 5 mg prednison gebruikten. In de methylprednisolongroep was dit bij 10 van de 14 patiënten het geval, in de placebogroep bij 2 van de 12 patiënten (p = 0,008). Acetylsalicylzuur in een dosis van 1,5-2 g/dag zou als remmer van IFNγ in theorie een vergelijkbare steroïdbesparing moeten kunnen opleveren.
Over de effectiviteit van acetylsalicylzuur als trombocytenaggregatieremmer bij arteriitis temporalis bestaat inmiddels meer zekerheid.4 In een retrospectieve patiënt-controlestudie van 175 patiënten gebruikten 36 patiënten (21%) op het moment van het stellen van de diagnose acetylsalicylzuur in een dosis van 100 mg/dag. Slechts 3 van de acetylsalicylzuurgebruikers (8%) presenteerden zich met craniële ischemische complicaties (beroerten, visusverlies), terwijl dit bij de niet-gebruikers bij 36 patiënten (21%) voorkwam (p = 0,01). Bij 166 patiënten die hierna tenminste 3 maanden gevolgd werden, ontstonden bij 3% van de acetylsalicylzuurgebruikers en bij 13% van de patiënten die uitsluitend behandeld werden met glucocorticoïden craniële ischemische complicaties (p = 0,02). Op grond van deze laatste studie adviseer ik patiënten om naast glucocorticoïden ook een lage dosis acetylsalicylzuur te gebruiken, met daarbij een protonpompremmer als maagbeschermer.
Weyand CM, Hicok KC, Hunder GG, Goronzy JJ. Tissue cytokine patterns in patients with polymyalgia rheumatica and giant cell arteritis. Ann Intern Med. 1994;121;484-91.
Weyand CM, Kaiser M, Yang H, Younge B, Goronzy JJ. Therapeutic effects of acetylsalicylic acid in giant cell arteritis. Arthritis Rheum. 2002;46:457-66.
Mazlumzadeh M, Calamia KT, Matterson EL, Griffing LW, Hunder GG, Weyand CM, et al. High dose pulse intravenous glucocorticoid infusion as the initial treatment of giant cell arteritis. Arthritis Rheum. 2004;50(Suppl):S269.
Nesher G, Berkun Y, Mates M, Baras M, Rubinow A, Sonnenblick M. Low-dose aspirin and prevention of cranial ischemic complications in giant cell arteritis. Arthritis Rheum. 2004;50:1332-7.
(Geen onderwerp)
Utrecht, september 2005,
Wij danken collega Wouters voor zijn opmerkingen betreffende de rol die acetylsalicylzuur in verschillende doseringen kan hebben bij de behandeling van arteriitis temporalis.
Weyand et al.1 ontwikkelden een uniek diermodel door stukjes van de A. temporalis van patiënten met arteriitis temporalis te transplanteren in muizen met ernstige gecombineerde immuundeficiëntie (SCID).1 In dit model bestudeerden zij de effecten van toediening van dexamethason en acetylsalicylzuur op mediatoren van het vasculaire ontstekingsproces. Glucocorticoïden ontlenen hun anti-inflammatoire effecten aan remming van de nucleaire-factor-κB(NF-κB)-route. Glucocorticoïden kunnen daardoor de productie van IL-1 en IL-6 door macrofagen en van IL-2 door T-cellen effectief remmen. Echter, het remmen van de productie van IFNγ, het T-celcytokine dat centraal staat in de pathogenese van arteriitis temporalis, lukt alleen indien gedurende enkele weken zeer hoge doses (equivalent aan 20 mg/kg humaan lichaamsgewicht prednison per dag) worden toegediend.1 Aangetoond werd dat acetylsalicylzuur in doseringen die equivalent zijn aan 20 respectievelijk 110 mg/kg humaan lichaamsgewicht de IFNγ-productie tot 38% respectievelijk < 20% van de uitgangswaarde kunnen reduceren.1 Dit effect van hoge doses acetylsalicylzuur blijkt te berusten op remming van de vorming van de transcriptiefactor activatieproteïne-1 (AP-1) in geactiveerde T-cellen en niet op remming van NF-κB of de prostaglandinesynthese (het structureel niet-verwante middel indometacine blijkt geen effect te hebben op de IFNγ-productie). Deze bevindingen suggereren dat glucocorticoïden en hoge doses acetylsalicylzuur synergistisch kunnen werken in het onderdrukken van de vasculaire ontstekingsreactie. Toekomstig prospectief onderzoek bij patiënten met arteriitis temporalis is nodig om na te gaan of: (a) hoge doses acetylsalicylzuur inderdaad een relevant steroïdsparend effect hebben; (b) bij langdurig (jaren) volgehouden gebruik van hoge doses acetylsalicylzuur de late complicaties van veronderstelde sluimerende ziekteactiviteit kunnen worden voorkomen; en (c) de gunstige effecten opwegen tegen de te verwachten bijwerkingen.
Achter het geven van lage doses acetylsalicylzuur (100 mg/dag) aan patiënten met arteriitis temporalis ligt een geheel andere gedachte ten grondslag dan bij het toedienen van hoge doses (grammen/dag). Lage doses acetylsalicylzuur veroorzaken in trombocyten een irreversibele remming van het enzym cyclo-oxygenase en remmen daardoor de productie van het prostaglandine tromboxaan A2 en als gevolg daarvan de aggregatie van trombocyten. Omdat trombose geen kenmerk is van de klassieke microscopische bevindingen in door arteriitis aangetaste temporaalarteriën, zou men in eerste instantie niet verwachten dat lage doses acetylsalicylzuur de gevreesde ischemische complicaties bij dit ziektebeeld kunnen voorkomen. Echter, in vertebrale arteriën van patiënten met arteriitis temporalis is trombose wel gerapporteerd2 en het is niet uit te sluiten dat trombose of uit trombocyten opgebouwde trombi een rol spelen bij afsluiting van kleinere, meer distaal gelegen ontstoken bloedvaatjes. Het unieke retrospectieve onderzoek van Nesher et al.3 geeft steun aan deze gedachte. De auteurs stelden vast dat het gebruik van 100 mg acetylsalicylzuur per dag de kans op craniële ischemische complicaties van arteriitis temporalis zowel bij presentatie als bij follow-up 5 maal kleiner maakt. Dat in deze studie vooral patiënten met bijkomende cardiovasculaire risicofactoren, dus met een hoger risico op ischemische complicaties, acetylsalicylzuur kregen, maakt de bevindingen alleen maar sterker. In het commentaar dat de studie van Nesher et al. begeleidde,4 werden de bevindingen als zo overtuigend beschouwd dat gesteld werd dat men aan de meeste patiënten met arteriitis temporalis een lage dosis acetylsalicylzuur niet moet onthouden – ondanks het feit dat inherent aan het retrospectieve karakter van dit onderzoek een aantal belangrijke gegevens, bijvoorbeeld over rookgedrag en het gebruik van statinen, niet bekend was. Voorgesteld werd zelfs om deze behandeling levenslang te continueren.
De belangrijkste bijwerking van lage doses acetylsalicylzuur zijn tractus-digestivusbloedingen. De kans daarop ligt bij chronisch gebruik in de orde van 1 op 100 tot 1 op 500 en wordt beïnvloed door leeftijd, voorgeschiedenis met recent bloedverlies uit de tractus digestivus, gebruik van anticoagulantia en waarschijnlijk ook door gebruik van prednison.5 Het lijkt niet waarschijnlijk dat op korte termijn gegevens over de voor- en nadelen van lage doses acetylsalicylzuur beschikbaar komen uit een gerandomiseerd, dubbelblind gecontroleerd onderzoek. Op grond van de thans beschikbare gegevens zijn wij het met Wouters eens dat men er bij de meeste patiënten met arteriitis temporalis goed aan doet om naast glucocorticoïden een lage dosis acetylsalicylzuur (100 mg/dag) voor te schrijven, eventueel gecombineerd met een protonpompremmer.
Weyand CM, Kaiser M, Yang H, Younge B, Goronzy JJ. Therapeutic effects of acetylsalicylic acid in giant cell arteritis. Arthritis Rheum. 2002;46:457-66.
Ruegg S, Engelter S, Jeanneret C, Hetzel A, Probst A, Steck AJ, et al. Bilateral vertebral artery occlusion resulting from giant cell arteritis: report of 3 cases and review of the literature. Medicine (Baltimore). 2003;82:1-12.
Nesher G, Berkun Y, Mates M, Baras M, Rubinow A, Sonnenblick M. Low-dose aspirin and prevention of cranial ischemic complications in giant cell arteritis. Arthritis Rheum. 2004;50:1332-7.
Hellmann DB. Low-dose aspirin in the treatment of giant cell arteritis. Arthritis Rheum. 2004;50:1026-7.
Loke YK, Bell A, Derry S. Aspirin for the prevention of cardiovascular disease: calculating benefit and harm in the individual patient. Br J Clin Pharmacol. 2003;55:282-7.
(Geen onderwerp)
Leeuwarden, september 2005,
Aangezien blijvend visusverlies een gevreesde complicatie is en spoedige behandeling met een hoge dosis corticosteroïden dit voorkomt, is het van groot belang bij enig vermoeden van arteriitis temporalis deze aandoening met zekerheid te kunnen vaststellen of uitsluiten.
Zoals bekend doet de granulomateuze ontsteking van de arteriitis temporalis zich focaal en segmentaal voor. Vos et al. (2005:1932-7) stellen dan ook dat voor de diagnostiek een tenminste 3 cm lang biopt uit deze arterie moet worden genomen teneinde de a-priorikans op een fout-negatieve uitslag te minimaliseren.
Naast de invasieve diagnostiek in de zin van een A.-temporalisbiopsie heeft echografie van de A. temporalis mogelijk een (nog nader te duiden) plaats in de diagnostiek.
Schmidt et al. toonden aan dat een donkere halo rond het lumen van de temporaalarterie specifiek is voor de diagnose ‘arteriitis temporalis’.1 Uit een latere meta-analyse blijkt dat de testresultaten worden beïnvloed door de voorafkans.2 De afwezigheid van een halo bij een lage voorafkans sluit een arteriitis temporalis vrijwel uit. Salvarini et al. vonden slechts echografische afwijkingen bij patiënten die bij palpatie een afwezige pulsatie of een pijnlijke of verdikte A. temporalis hadden.3
Hoewel echografie de biopsie in de diagnostiek van arteriitis temporalis niet kan vervangen, hebben wij klinisch de indruk dat echografisch onderzoek – mits uitgevoerd door een onderzoeker met ervaring hiermee – gevoeliger is dan palpatie en dat een gericht biopt uit een met echografie gemarkeerd halogebied de kans op een fout-negatieve uitslag reduceert. De waarde van echografie voor de screening op arteriitis temporalis dient echter nog nader te worden onderzocht in een goed gedefinieerde groep patiënten.
Schmidt WA, Kraft HE, Vorpahl K, Völker L, Gromnica-Ihle EJ. Color duplex ultrasonography in the diagnosis of temporal arteritis. N Engl J Med. 1997;337:1336-42.
Karassa FB, Matsagas MI, Schmidt WA, Ioannidis JP. Meta-analysis: test performance of ultrasonography for giant-cell arteritis. Ann Intern Med. 2005;142:359-69.
Salvarani C, Silingardi M, Ghirarduzzi A, Lo Scocco G, Macchioni P, Bajocchi G, et al. Is duplex ultrasonography useful for the diagnosis of giant-cell arteritis? Ann Intern Med. 2002;137:232-8.
(Geen onderwerp)
Utrecht, september 2005,
Collega’s Houtman et al. schrijven terecht dat er aanwijzingen zijn dat (in ervaren handen) echografie van de A. temporalis een plaats kan hebben in de diagnostiek van arteriitis temporalis. Ook zijn wij het eens met hun opmerking dat uitkomsten van nader onderzoek noodzakelijk zijn voordat men deze techniek als standaard kan beschouwen bij het diagnostisch onderzoek bij een patiënt bij wie men dit ziektebeeld vermoedt.