Jaarlijkse controle nodig bij patiënten met de ziekte van Parkinson die pergolide gebruiken

Pergolidegebruik en hartklepfibrose

Klinische praktijk
Teus van Laar
Henk Berendse
Bas R. Bloem
Agnita J.W. Boon
Johannes J. van Hilten
Ad Hovestadt
Marina A.J. de Koning-Tijssen
Peter C.G. Nijssen
Wim E.J. Weber
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2009;153:B26
Abstract
Download PDF

Samenvatting

Ongeveer 1400 patiënten met de ziekte van Parkinson in Nederland krijgen pergolide voorgeschreven. Het gebruik van deze dopamineagonist wordt in verband gebracht met een verhoogd risico op fibrose van de hartkleppen. Volgens recent onderzoek geeft pergolide een 7-voudig verhoogde kans op hartklepfibrose en komt klepfibrose voor bij 25% van alle pergolidegebruikers. Het risico is statistisch significant verhoogd bij een dagdosis boven de 3 mg en een gebruik gedurende > 6 maanden. Ergotderivaten zoals pergolide veroorzaken hartklepfibrose door activatie van de 5HT2B-receptor, die fibroblasten in de hartklep aanzet tot deling. Daarom is pergolide niet langer de eerstekeus-dopamineagonist. Bij patiënten die toch beginnen met pergolide of dit blijven gebruiken, moet men in het eerste jaar halfjaarlijks en daarna jaarlijks echocardiografie verrichten. Ook moet men de dagdosis pergolide zo laag mogelijk houden (maximaal 3 mg/dag). Artsen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met de ziekte van Parkinson moeten letten op tekenen van hartfalen of een nieuwe hartruis.

De ziekte van Parkinson kan men onder andere behandelen met dopamineagonisten. Tot deze klasse van geneesmiddelen behoren de zogenoemde ergotderivaten bromocriptine, lisuride en pergolide, en de non-ergotderivaten ropinirol en pramipexol. Pergolide is in 1989 geïntroduceerd in de VS. Sindsdien zijn er wereldwijd ongeveer 500.000 patiënten mee behandeld. In Nederland worden in totaal ongeveer 8900 patiënten met de ziekte van Parkinson behandeld met orale dopamineagonisten, van wie ongeveer 15% (1400 patiënten) op dit moment nog pergolide gebruikt (Instituut voor Medische Statistiek; www.gipdatabank.nl).

In 2004 verscheen een studie die melding maakte van een verhoogde kans op klepfibrose door het gebruik van pergolide. Hierover werd toen ook in het Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde gerapporteerd.1,2 Op dat moment was echter nog onduidelijk welk belang hieraan gehecht zou moeten worden. Sindsdien zijn diverse studies verschenen die alle een sterk verhoogde kans op klepfibrose door het gebruik van pergolide beschreven. Op grond van deze gegevens werd pergolide in maart 2007 van de Amerikaanse markt gehaald en heeft men de bijsluitertekst in Europa aangepast, met strikte aanwijzingen voor het gebruik van pergolide. In de praktijk blijkt echter dat veel artsen hiervan niet op de hoogte zijn of zich hier om andere redenen niet aan houden.

In dit artikel vatten wij alle gegevens over pergolide en klepfibrose nog een keer samen en benadrukken wij de noodzaak van een regelmatige controle door middel van echocardiografie. Alle artsen die in aanraking komen met patiënten met de ziekte van Parkinson dienen hiervan op de hoogte te zijn.

Onderzoek naar pergolide en hartklepfibrose

In de eerste omvangrijke studie die problemen bij pergolidegebruik meldde, vond men hartklepfibrose bij 33% van de 78 pergolidegebruikers. Daarbij werd er een verband gevonden tussen de kans op klepfibrose en de dagdosis pergolide. Van de patiënten die gedurende gemiddeld 18 maanden > 5 mg pergolide/dag hadden gebruikt, vertoonde 42% hartklepfibrose, tegen 29% van de patiënten die 1

Deze bevindingen werden bevestigd in ander onderzoek. Daarin was het risico op klepfibrose bij gebruik van pergolide 2 tot 3 keer zo groot bij vergelijking met patiënten die geen pergolide gebruikt hadden. Bij de pergolidegebruikers was er een extra verhoogde kans op fibrose van de tricuspidalisklep.3 De figuur toont een tricuspidalisinsufficiëntie ten gevolge van klepfibrose door pergolidegebruik aan de hand van beelden die gemaakt zijn met transthoracale echocardiografie tijdens de systole.

Figuur 1

Alle onderzoeken toonden een verband aan tussen de hoogte van de dagdosis pergolide en het risico op klepfibrose. Bij dagdoses rond de 1 mg vond men geen verhoogd risico op klepfibrose, ook niet bij langdurig gebruik.4

In 2007 tenslotte verschenen 2 belangwekkende publicaties over klepafwijkingen bij het gebruik van dopamineagonisten. De eerste betrof een patiënt-controleonderzoek in een populatie van in totaal 11.417 patiënten tussen de 40 en 80 jaar, die behandeld waren met antiparkinsonmiddelen (tenminste 2 prescripties) in de periode 1988-2005. Hieruit werden uiteindelijk 31 patiënten geselecteerd met een bewezen valvulopathie. Deze 31 patiënten werden vergeleken met een controlegroep van 663 patiënten die géén valvulopathie hadden gekregen, afkomstig uit dezelfde groep van 11.417 patiënten. Daaruit bleek dat de kans op klepfibrose bij gebruik van pergolide 7 keer zo groot was als wanneer dit middel niet was gebruikt; de toename van het risico was dosisafhankelijk, net als in eerder onderzoek.5

Een prospectieve echografische studie bij 155 patiënten die een dopamineagonist gebruikten en 90 controlepatiënten die dat niet deden, liet bij 23,4% van de pergolidegebruikers een gemiddeld tot ernstig kleplijden zien. Van de controlepatiënten had echter 5,6% een gemiddeld tot ernstig kleplijden, van de patiënten die non-ergotderivaten hadden gebruikt zelfs niet één.6

Klepfibrose komt echter ook voor bij gezonde personen die geen ergotalkaloïden gebruiken. Echocardiografie in een cardiologische praktijk liet regurgitatie zien in 1 of meer kleppen bij 291 (34%) van de 867 patiënten met een anatomisch niet-afwijkend hart.7 Dit percentage bleek toe te nemen bij het ouder worden. Als men klepfibrose vaststelt bij patiënten die pergolide gebruiken, kan men dus niet op voorhand met zekerheid het aandeel van de pergolide vaststellen. Met name de ernst en de plaats van de fibrose maken de invloed van pergolide meer of minder waarschijnlijk. Hiervoor bestaan echter geen absolute criteria.

Pathofysiologie van klepfibrose

Een van de eerste aanwijzingen voor een mechanisme dat leidt tot klepfibrose, was de bevinding dat bij het carcinoïdsyndroom vaak hartklepfibrose voorkomt. Carcinoïd is een neuro-endocriene tumor die onder andere grote hoeveelheden serotonine kan afscheiden. Op basis daarvan werd een relatie gelegd met serotonerge stimulatie.8 Inmiddels is aangetoond dat het mechanisme van klepfibrose verloopt via de stimulatie van serotoninereceptoren op fibroblasten, die aanwezig zijn in hartkleppen. Hierbij is een specifiek subtype van de serotoninereceptor betrokken, namelijk de 5HT2B-receptor.9

Naast de dopaminerge ergotderivaten zijn er diverse veelgebruikte medicijnen met affiniteit voor de 5HT2B-receptor. Daarom is het van groot belang dat men patiënten die deze middelen gebruiken controleert op hartklepafwijkingen. Hierbij valt te denken aan de dieettabletten fenfluramine en fentermine, maar ook aan ergotverbindingen die gebruikt worden voor de behandeling van migraine of migrainevarianten, zoals ergotaminepreparaten en methysergide.10,11 Van deze middelen zijn echter geen goede recente klinische data beschikbaar die het werkelijke risico op klepfibrose weergeven.

Net als voor pergolide is ook voor fenfluramine beschreven dat de hartklepfibrose reversibel kan zijn als met het gebruik wordt gestopt.12 Of dit voor alle patiënten geldt, is nog onduidelijk. Waarschijnlijk betreft het hier een klasse-effect. Dit houdt in dat een eventuele hartklepfibrose bij alle genoemde middelen reversibel zou kunnen zijn. Daarom is controle bij deze groepen patiënten des te belangrijker.

Consequenties voor de praktijk

Uit bovengenoemde studies blijkt dat hartklepfibrose bij patiënten die behandeld zijn met pergolide veel frequenter voorkomt dan aanvankelijk werd gedacht. De prospectieve studies laten hoge percentages klepafwijkingen zien bij patiënten die pergolide gebruiken (tot 23,4). Op grond hiervan is de bijsluitertekst aangepast met duidelijke instructies voor de follow-up van patiënten die pergolide gebruiken.

De bijsluitertekst heeft naast een informatieve functie ook een juridische status. Dit betekent dat aanwijzingen in een bijsluitertekst opgevolgd moeten worden. Bij calamiteiten is sprake van verwijtbaar handelen als blijkt dat de aanwijzingen uit deze bijsluitertekst niet zijn opgevolgd zonder goede argumentatie. Hieronder volgen de instructies voor follow-up van pergolide zoals die zijn vermeld in de huidige bijsluitertekst:

(a) pergolide mag niet meer als eerstekeus-dopamineagonist worden voorgeschreven;

(b) bij patiënten die niet voldoende reageren op de dopaminerge non-ergotderivaten kan het gebruik van pergolide worden overwogen. In dat geval moet altijd vóór aanvang van de therapie een transthoracale echocardiografie (TTE) worden verricht of een transoesofageale echocardiografie (TEE) als de TTE onvoldoende uitsluitsel geeft. Pas als deze normaal is, kan gestart worden met pergolide. In het eerste jaar nadat is gestart met pergolide moet er elke 6 maanden een TTE of TEE worden verricht;

(c) patiënten die al langer dan 1 jaar pergolide gebruiken, moeten 1 x per jaar een TTE of TEE ondergaan, om het eventuele ontstaan van klepfibrose tijdig te kunnen ontdekken;

(d) alle patiënten die pergolide gebruiken, moeten tenminste 2 x per jaar hun behandelend arts bezoeken, die niet alleen de effectiviteit van het middel moet beoordelen, maar ook aandacht moet hebben voor mogelijke verschijnselen van klepfibrose, zoals dyspneu, inspanningsintolerantie, toenemende vermoeidheid, oedemen en een nieuwe hartruis;

(e) bij pergolide gebruikende patiënten die klachten presenteren die kunnen wijzen op kleplijden of hartfalen moet direct een TTE of TEE worden uitgevoerd, tenzij dit korter dan 3 maanden geleden is gebeurd;

(f) de maximale dosering pergolide mag niet hoger zijn dan 3 mg/dag;

(g) bij afwijkingen op de TTE of TEE moet het gebruik van pergolide gestopt worden en moet worden overgeschakeld naar een dopaminerg non-ergotderivaat (pramipexol of ropinirol). Daarbij moeten andere mogelijke oorzaken van klepfibrose, zoals carcinoïdsyndroom en het gebruik van andere ergotderivaten of fenfluramine, worden uitgesloten.

Leerpunten

  • Hartklepfibrose komt voor bij 25% van alle gebruikers van pergolide.

  • Deze stof zet fibroblasten in de hartklep aan tot proliferatie.

  • Pergolide is een 2e-lijnsdopamineagonist, en mag niet hoger dan 3 mg/dag worden gedoseerd.

  • Gebruikers van pergolide moeten het eerste jaar twee keer en vervolgens jaarlijks een echocardiogram krijgen, voor controle op hartklepfibrose.

Wij hopen dat deze uitleg over het risico op klepfibrose door pergolide, samen met de instructies voor de controle van de patiënten, een veilig gebruik van pergolide zal bevorderen. Dit geldt uiteraard niet alleen voor de behandelend neurologen, maar is evenzeer van belang voor alle andere specialisten die betrokken zijn bij de behandeling van patiënten met de ziekte van Parkinson, zoals huisartsen, cardiologen, geriaters, verpleeghuisartsen en ouderenpsychiaters.

Literatuur
  1. Van Camp G, Flamez A, Cosyns B, Weytjens C, Muyldermans L, van Zandijcke M, et al. Treatment of Parkinson’s disease with pergolide and relation to restrictive valvular heart disease. Lancet. 2004;363:1179-83.

  2. Van Strater AC, Bax JJ, van Hilten JJ, Jukema JW. Ernstige aorta- en tricuspidalisklepinsufficiëntie door gebruik van pergolide. Ned Tijdschr Geneeskd. 2005;149:891-4.

  3. Baseman DG, O’Suilleabhain PE, Reimold SC, Laskar SR, Baseman JG, Dewey RB Jr. Pergolide use in Parkinson disease is associated with cardiac valve regurgitation. Neurology. 2004;63:301-4.

  4. Kim JY, Chung EJ, Park SW, Lee WY. Valvular heart disease in Parkinson’s disease treated with ergot derivative dopamine agonists. Mov Disord. 2006;21:1261-4.

  5. Schade R, Andersohn F, Suissa S, Haverkamp W, Garbe E. Dopamine agonists and the risk of cardiac-valve regurgitation. N Engl J Med. 2007;356:29-38.

  6. Zanettini R, Antonini A, Gatto G, Gentile R, Tesei S, Pezzoli G. Valvular heart disease and the use of dopamine agonists for Parkinson’s disease. N Engl J Med. 2007;356:39-46.

  7. Choong CY, Abascal VM, Weyman J, Levine RA, Gentile F, Thomas JD, et al. Prevalence of valvular regurgitation by Doppler echocardiography in patients with structurally normal hearts by two-dimensional echocardiography. Am Heart J. 1989;117:636-42.

  8. Botero M, Fuchs R, Paulus DA, Lind DS. Carcinoid heart disease: a case report and literature review. J Clin Anesth. 2002;14:57-63.

  9. Roth BL. Drugs and valvular heart disease. N Engl J Med. 2007;356:6-9.

  10. Connolly HM, Crary JL, McGoon MD, Hensrud DD, Edwards BS, Edwards WD, et al. Valvular heart disease associated with fenfuramine and phentermine. N Engl J Med. 1997;337:581-8.

  11. Wilke A, Hesse H, Hufnagel G, Maisch B. Mitral, aortic and tricuspid valvular heart disease associated with ergotamine therapy for migraine. Eur Heart J. 1997;18:701.

  12. Hensrud DD, Connolly HM, Grogan M, Miller FA, Bailey KR, Jensen MD. Echocardiographic improvement over time after cessation of use of fenfuramine and phentermine. Mayo Clin Proc. 1999;74:1191-7.

Auteursinformatie

Universitair Medisch Centrum Groningen, afd. Neurologie, Groningen.

Dr. T. van Laar, neuroloog.

VU Medisch Centrum, afd. Neurologie, Amsterdam.

Dr. H. Berendse, neuroloog.

Universitair Medisch Centrum St Radboud, afd. Neurologie, Nijmegen.

Dr. B.R. Bloem, neuroloog.

Erasmus MC-Centrum, afd. Neurologie, Rotterdam.

Dr. A.J.W. Boon, neuroloog.

Leids Universitair Medisch Centrum, afd. Neurologie, Leiden.

Dr. J.J. van Hilten, neuroloog.

Meander Medisch Centrum, afd. Neurologie, Amersfoort.

Dr. A. Hovestadt, neuroloog.

Academisch Medisch Centrum/Universiteit van Amsterdam, afd. Neurologie, Amsterdam.

Dr. M.A.J. de Koning-Tijssen, neuroloog.

St. Elisabeth Ziekenhuis, afd. Neurologie, Tilburg.

Drs. P.C.G. Nijssen, neuroloog.

Academisch Ziekenhuis Maastricht, afd. Neurologie, Maastricht.

Dr. W.E.J. Weber, neuroloog.

Contact dr. T. van Laar (t.van.laar@neuro.umcg.nl)

Verantwoording

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.
Aanvaard op 16 april 2008

Gerelateerde artikelen

Reacties