Palliatieve behandeling voor slokdarmkanker met passageklachten: gunstiger uitkomsten van eenmalige inwendige brachytherapie dan van plaatsing van een zelfexpanderende stent; multicentrisch, gerandomiseerd onderzoek

Inleiding

Zie ook het artikel op bl. 2775.

Wereldwijd wordt jaarlijks bij bijna 400.000 personen slokdarmkanker vastgesteld en meer dan 350.000 personen overlijden hieraan.1 Deze incidentie is de afgelopen 2 decennia aanzienlijk toegenomen in de westerse wereld door een toename van het adenocarcinoom.2 3 De prognose van slokdarmkanker is slecht, met een 5-jaarsoverleving van zo’n 10-15.4 5 Dit komt mede doordat meer dan de helft van de patiënten bij wie slokdarmkanker wordt vastgesteld op dat moment door metastasen of een slechte algemene conditie niet meer in aanmerking komt voor een in opzet curatieve operatie. Deze patiënten hebben vrijwel altijd een palliatieve behandeling nodig om voedselpassageklachten te verbeteren.

Er zijn verschillende palliatieve behandelingen voor de verbetering van passageklachten ten gevolge van slokdarmkanker, namelijk stentplaatsing,6-10 lasertherapie,11 12 uitwendige radiotherapie in combinatie met brachytherapie,13 14 of inwendige radiotherapie (brachytherapie) alleen.15-18 Een nadeel van lasertherapie is dat de behandeling elke 4-6 weken moet worden herhaald om tot effectieve palliatie te komen.11 12 De combinatie van uitwendige radiotherapie met brachytherapie is vaak te intensief voor patiënten met een inoperabel slokdarmcarcinoom met metastasen of een slechte algemene conditie. Stentplaatsing en brachytherapie zijn de twee meest toegepaste behandelingsmethoden, echter, deze zijn nog niet eerder met elkaar vergeleken.19 Daarom voerden wij een gerandomiseerde studie uit om beide behandelingen te vergelijken op het punt van verbetering van de passageklachten, complicaties, hernieuwde passageklachten, kwaliteit van leven en kosten.20

patiënten en methoden

In de periode december 1999-juni 2002 werden 209 patiënten uit 3 Nederlandse academische ziekenhuizen en 6 algemene ziekenhuizen gerandomiseerd voor stentplaatsing of brachytherapie. Inclusiecriteria waren een inoperabel carcinoom van de slokdarm of de cardia door gemetastaseerde ziekte of een slechte algemene conditie van de patiënt, bij een passageklachtenscore van 2-4, dat wil zeggen dat betrokkene alleen gemalen voedsel kon eten, alleen kon drinken of niet at of dronk.21 Exclusiecriteria waren een tumorlengte van meer dan 12 cm, tumorgroei binnen 3 cm van de bovenste slokdarmsfincter, diepe ulceratie of fistel, macroscopische of microscopische ingroei in de trachea, een pacemaker, en eerdere radiotherapie of stentplaatsing. ‘Informed consent’ werd verkregen van alle deelnemende patiënten.

Behandeling

Voorafgaande aan beide behandelingen werd endoscopie verricht. Indien de tumor niet te passeren was met de scoop, werd deze gedilateerd tot een maximum van 11 mm diameter. De proximale en distale tumorrand werden gemarkeerd met contrastvloeistof. Vervolgens werd een voerdraad geplaatst.

Bij de patiënten die gerandomiseerd waren voor stentplaatsing werd een Ultraflex-stent (Boston Scientific, Natick, MA, VS) geplaatst. Dit is een deels beklede stent, beschikbaar in 10, 12 en 15 cm lengte, met een diameter van proximaal 23 mm en distaal 18 mm. De stent werd onder röntgendoorlichting ingebracht en ontplooid. De stent was minstens 3 cm langer dan de vernauwing, zodat er boven en onder de tumor een marge van 1,5 cm was. Na de stentplaatsing werd de ontplooiing van de stent endoscopisch en radiografisch gecontroleerd.

Bij patiënten die gerandomiseerd waren voor brachytherapie werd een flexibele brachytherapieapplicator met een diameter van 10 mm ingebracht in de slokdarm. Er werd een eenmalige dosis van 12 Gy toegediend met iridium-192 op 1 cm van de bronas van de applicator. De actieve lengte van de bestraling was de tumorlengte plus 2 cm extra aan beide zijden.

Alle patiënten kregen een roesje met midazolam. Na de brachytherapie werd voor 4 weken sucralfaat voorgeschreven ter preventie van radiatie-oesofagitis. Bij patiënten bij wie de stent of het applicatiegebied van de brachytherapie tot door de gastro-oesofageale overgang lag, werd levenslange zuurremming voorgeschreven met een protonpompremmer ter preventie van reflux.

Onderzoeksuitkomsten

De primaire onderzoeksuitkomst van de studie was de passageklachten21 tijdens follow-up. Secundaire uitkomsten waren complicaties, hernieuwde behandeling voor persisterende of hernieuwde passageklachten, kwaliteit van leven en kosten. Passageklachten werden volgens een internationale score bepaald: score 0 voor normaal dieet, 1 voor af en toe moeite met vast voedsel, 2 voor alleen gemalen voedsel, 3 voor alleen vloeibaar voedsel en 4 voor niet eten of drinken.21 Persisterende passageklachten werden gedefinieerd als voortdurende passageklachten 2-4 weken na de behandeling waarbij bij endoscopie persisterende tumorgroei werd gezien en een herbehandeling noodzakelijk was. Als hernieuwde passageklachten werden aangeduid klachten veroorzaakt door hernieuwde tumorgroei 4 weken of later na de behandeling, stentmigratie, een vastgelopen voedselbrok in de stent, of een defect in de stent. De behandelend arts nam de beslissing welke behandeling werd toegepast voor complicaties, persisterende of hernieuwde passageklachten.

De kwaliteit van leven werd bepaald met de kankerspecifieke vragenlijst QLQ-C30 van de European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC),22 de slokdarmkankerspecifieke EORTC-OES-24,23 de EuroQol-5D voor de algemene gezondheidstoestand,24 en een visueel-analoge pijnschaal. De totale medische kosten werden bepaald aan de hand van de initiële kosten voor de behandeling, voor herbehandelingen, intramurale zorg (ziekenhuisopnamen en polibezoeken), medische procedures gerelateerd aan de behandeling en voor extramurale zorg.25

Follow-up

Patiënten werden thuis bezocht door een gespecialiseerde verpleegkundige 14 dagen en 1 maand na de behandeling en daarna maandelijks tot 1 jaar na de behandeling. Hierna werd de patiënt 1 maal per 3 maanden bezocht of werd telefonisch contact gehouden met de patiënt en/of de huisarts. Patiënten ontvingen een dagboek om de 1e maand dagelijks hun passageklachten te noteren en hierna wekelijks. Kwaliteit-van-levenvragenlijsten werden bij elk bezoek ingevuld. Indien de patiënt opnieuw het ziekenhuis bezocht voor een eventuele herbehandeling of voor palliatieve zorg werd elk consult of opname genoteerd in de onderzoeksstatus.

Statistische analyse

Alle analysen werden uitgevoerd volgens het ‘intention-to-treat’-principe. De percentages patiënten in de 2 behandelingsgroepen met een vermindering van de passageklachten, gedefinieerd als tenminste één graad verbetering van de passageklachtenscore 30 dagen na de behandeling, werden vergeleken met de ?2-toets. Er was berekend dat deze vergelijking een onderscheidingsvermogen (‘power’) had van 90 indien er 104 patiënten in elke groep zaten (? = 0,05) en de verbetering van passageklachten 89 was na stentplaatsing6-9 en 70 na brachytherapie.15 16 26 27 De verschillen in passageklachtenscore op de verschillende meetmomenten tijdens follow-up werden vergeleken met een model voor lineaire regressie.28 Overleving, complicaties en het optreden van persisterende of hernieuwde passageklachten werden weergegeven en vergeleken met Kaplan-Meier-curven en de logranktoets. Hierdoor werd gecorrigeerd voor de tijd tot het optreden van de complicatie of klacht en voor een eventueel verschil in overleving. De vragen uit de kwaliteit-van-levenvragenlijsten werden samengevoegd tot verschillende kwaliteit-van-levenschalen. De scores op deze schalen werden vergeleken met behulp van ‘repeated measurements analysis’.29 Voor de vergelijking van de medische kosten tussen beide groepen werd een non-parametrische ‘bootstrap’-techniek gebruikt, aangezien de kosten per patiënt vaak een scheve verdeling laten zien.30 Bevindingen met een p-waarde

resultaten

In figuur 1 staat het stroomdiagram van de studie en in tabel 1 staan de patiëntenkenmerken van beide onderzoeksgroepen.

De passageklachtenscore verbeterde sneller na stentplaatsing dan na brachytherapie, echter, 30 dagen na de behandeling was de verbetering van de passageklachten niet meer significant verschillend tussen beide behandelingen. De passageklachtenscore was op dat moment met tenminste 1 graad verbeterd bij 64/88 (73) patiënten in de brachytherapiegroep en bij 70/92 (76) patiënten in de stentgroep (p = 0,61). Over de gehele periode was de verbetering van de passageklachten beter na brachytherapie (figuur 2).

Overleving en complicaties

De mediane overleving was 155 dagen na brachytherapie (95-BI: 127-183) en 145 dagen na stentplaatsing (95-BI: 103-187); p = 0,23.

Er traden meer complicaties op in de stentgroep dan in de brachytherapiegroep (p = 0,02; tabel 2). Ernstige complicaties waren 4 perforaties, waaraan 3 patiënten overleden. Late ernstige complicaties waren vooral bloedingen (n = 19), die na een mediane periode van 123 dagen (uitersten: 12-280) na de behandeling ontstonden. Bloedingen kwamen vaker voor na stentplaatsing (n = 14) dan na brachytherapie (n = 5; p = 0,05). Van de patiënten overleden er 7 ten gevolge van een bloeding: 6 patiënten uit de stentgroep en 1 uit de brachytherapiegroep. In beide groepen ontstond bij 3 patiënten een fistel, na een mediane periode van 209 dagen (uitersten: 13-448) na de behandeling.

Er waren meer lichte complicaties na stentplaatsing (p = 0,08); deze betroffen vooral geringe retrosternale pijn en gastro-oesofageale reflux.

Het aantal patiënten dat een herbehandeling moest ondergaan voor persisterende of hernieuwde passageklachten was gelijk in beide behandelingsgroepen (zie tabel 2). Binnen de brachytherapiegroep waren er 18 patiënten die passageklachten bleven houden 2-4 weken na de behandeling en bij wie bij endoscopie persisterende tumorgroei werd gezien. Deze patiënten werden alsnog behandeld met een stent. Binnen de brachytherapiegroep trad bij 26 patiënten hernieuwde tumorgroei op, die bij 19 werd behandeld met een stent, bij 3 door een tweede behandeling met brachytherapie en bij 4 met een andere behandeling. Hernieuwde passageklachten na stentplaatsing werden vooral veroorzaakt door tumorovergroei, migratie van de stent of een voedselbrok in de stent. Hernieuwde tumorgroei werd behandeld met plaatsing van een tweede stent (n = 11) of een andere behandeling (n = 5). Migratie van de stent werd behandeld door plaatsing van een tweede stent (9/18), repositionering van de stent (n = 7) of een andere behandeling (n = 2). Voedselobstructie werd in alle gevallen behandeld met endoscopische reiniging van de stent.

Kwaliteit van leven

Op verschillende kwaliteit-van-levenschalen was er op de lange termijn een voordeel voor de brachytherapiegroep. Voor de EORTC-QLQ-C30, gericht op patiënten met kanker in het algemeen, was er een significant voordeel voor brachytherapie op verschillende functionele schalen, zoals ‘rolfunctioneren’, ‘emotioneel functioneren’, ‘cognitief functioneren’ en ‘sociaal functioneren’. Voor de slokdarmkankerspecifieke EORTC-OES-24 was er een significant voordeel te zien voor brachytherapie op de passageklachtenschaal. Op de visueel-analoge schaal voor pijn was er minder pijn in de brachytherapiegroep (p = 0,07).

Behandelkosten

De initiële behandelkosten voor brachytherapie (€ 570,–) waren lager dan voor stentplaatsing (€ 1500,–; tabel 3). De totale medische kosten waren nagenoeg gelijk. Het totale aantal ligdagen in het ziekenhuis voor herbehandeling of ten gevolge van het ziekteproces tijdens follow-up was hoog in beide groepen: 12,4 dag na brachytherapie en 11,5 dag na stentplaatsing. Hierdoor waren de kosten voor intramurale zorg de grootste kostenpost.

beschouwing

In deze studie werden de in Nederland twee meest gebruikte behandelingen voor de palliatie van voedselpassageklachten ten gevolge van slokdarmkanker, namelijk stentplaatsing en brachytherapie, vergeleken. Brachytherapie resulteerde op de langere termijn in een effectievere vermindering van de passageklachten met minder complicaties dan stentplaatsing. Er was tevens een gering voordeel in kwaliteit van leven. Het aantal herbehandelingen voor persisterende of hernieuwde passageklachten en de kosten waren vergelijkbaar voor beide behandelingen.

De effectievere vermindering van de passageklachten op de langere termijn na brachytherapie kon niet worden toegeschreven aan het feit dat de 18 patiënten met persisterende passageklachten na brachytherapie in tweede instantie werden behandeld met een stent. Deze subgroep had slechtere passageklachtenscores dan de stentgroep én de brachytherapiegroep tot 3 maanden na de behandeling, en hierna waren de scores vergelijkbaar met die van de stentgroep.

Er traden meer complicaties op na stentplaatsing dan na brachytherapie, voornamelijk meer bloedingen. Deze bloedingen zouden veroorzaakt kunnen zijn door de expansiekracht van de stent op de tumor of de niet-afwijkende mucosa van de slokdarm. Er zijn enkele patiënten beschreven die ernstige hematemesis kregen veroorzaakt door perforatie van de oesofagus en de aorta door de stent.31 32 Uit eerdere publicaties blijkt dat het vóórkomen van bloedingen na brachytherapie varieert van 0-5,15 16 18 26 en na stentplaatsing van 5-16.7-10 Mogelijke verklaringen zijn dat de expansiekracht van de stent het risico op bloedingen verhoogt of dat het bestralingseffect van brachytherapie een bloeding voorkomt door verkleining van de tumor of aantasting van de doorbloeding van de tumor.33

In beide behandelgroepen was het aantal hernieuwde behandelingen die nodig waren voor persisterende of hernieuwde passageklachten hoog (zie tabel 2). Voor brachytherapie is het de vraag of de in onze studie gebruikte eenmalige dosis van 12 Gy de optimale dosis is, of dat de resultaten kunnen worden verbeterd door fractionering of verhoging van de dosis. In een eerdere studie werden verschillende dosisschema’s vergeleken bij patiënten met een irresectabel slokdarmcarcinoom, voornamelijk plaveiselcelcarcinoom.18 27 Patiënten die werden behandeld met 16 Gy in 2 sessies van 8 Gy of met 18 Gy in 3 sessies van 6 Gy hadden betere uitkomsten wat betreft passageklachtenvrije overleving en persisterende tumorgroei. Verder onderzoek moet uitwijzen of deze behandelingen ook effectiever zijn voor patiënten met een gemetastaseerd slokdarmcarcinoom of patiënten met een slechte algemene conditie.

Herbehandelingen binnen de stentgroep waren vooral noodzakelijk door tumorovergroei en migratie van de stent. De Ultraflex-stent is momenteel de meest gebruikte stent wereldwijd34 en werd eerder vergeleken in een gerandomiseerde studie met de Flamingo-Wall-stent en de Z-stent; hieruit kwamen geen duidelijke verschillen in effectiviteit, complicaties of hernieuwde passageklachten tussen de verschillende stentsoorten naar voren.7 35 Migratie van de stent is een veelvoorkomend probleem, voornamelijk bij distale tumoren.36 37 De Ultraflex-stent heeft een ongecoat deel aan de boven- en onderzijde van de stent, zodat hij zich kan hechten in de mucosa van de slokdarm. Nieuwe typen stents ter preventie van migratie zijn momenteel in onderzoek.

Uit de kostenanalyse bleek dat de stentplaatsing duurder was dan brachytherapie, wat werd veroorzaakt door de hoge kosten van de stent zelf (zie tabel 3). De totale medische kosten waren echter vergelijkbaar, aangezien deze patiënten met een terminale ziekte vaak medische zorg nodig hebben voor complicaties of progressie van de ziekte. De initiële behandelkosten waren daardoor slechts een klein deel van de totale medische kosten. De kosten spelen derhalve geen belangrijke rol in de keuze tussen stentplaatsing en brachytherapie voor de palliatie van het slokdarmcarcinoom.

conclusie

Uit de bevindingen van dit onderzoek kan worden geconcludeerd dat patiënten met passageklachten ten gevolge van een inoperabel slokdarmcarcinoom op basis van metastasen of van een slechte algemene conditie bij voorkeur behandeld dienen te worden met brachytherapie. Indien er persisterende of hernieuwde passageklachten na brachytherapie zijn, is het plaatsen van een stent geïndiceerd. Stentplaatsing kan daarnaast overwogen worden als een snelle verbetering van passageklachten nodig is, zoals bij patiënten met ernstige passageklachten of bij patiënten met een korte levensverwachting. Toekomstige studies zullen moeten onderzoeken of de resultaten van brachytherapie en stentplaatsing kunnen worden verbeterd met een hogere of een gefractioneerde bestralingsdosis of met nieuwe stenttypen, zonder dat hiermee ook het aantal complicaties toeneemt.

Aan dit onderzoek werd bijgedragen door de onderzoeksverpleegkundigen J.Moerman, A.M.Froeling, H.van Ginkel-Welmers, C.A.van Poortvliet-de Ruiter, L.E.Boon en N.M.Mouthaan, en door C.Verheij, trialbureau afdeling Oncologie, Erasmus MC, Rotterdam.

In de ‘Stent or intraluminal radiotherapy for inoperable esophageal cancer’(SIREC)-studiegroep participeerden (tussen haakjes het aantal deelnemende patiënten): Erasmus MC, Rotterdam (n = 124), afd. Maag-, Darm- en Leverziekten: M.Y.V.Homs, E.J.Kuipers en P.D.Siersema; afd. Maatschappelijke Gezondheidszorg: E.W.Steyerberg, S.Polinder, M-L.Essink-Bot en G.J.J.M.Borsboom; afd. Radiotherapie: W.M.H.Eijkenboom; afd. Heelkunde: H.W.Tilanus; afd. Interne Oncologie: A.van der Gaast; Academisch Medisch Centrum/Universiteit van Amsterdam, Amsterdam (n = 33), afd. Radiotherapie: L.J.A.Stalpers; afd. Maag-, Darm- en Leverziekten: J.F.W.M.Bartelsman; afd. Heelkunde: J.J.B.van Lanschot; Universitair Medisch Centrum Utrecht (n = 18), afd. Radiotherapie: H.K.Wijrdeman; afd. Maag-, Darm- en Leverziekten: H.W.Bogaard; Ziekenhuis Rijnstate/Arnhems Radiotherapeutisch Instituut, Arnhem (n = 15): afd. Maag-, Darm- en Leverziekten: C.J.J.Mulder en P.J.Wahab; Arnhems Radiotherapeutisch Instituut, Arnhem: J.G.Reinders; Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis, Amsterdam (n = 11), afd. Maag-, Darm- en Leverziekten: H.Boot; afd. Radiotherapie: B.M.P.Aleman; Ziekenhuis Leijenburg, Den Haag (n = 3), afd. Maag-, Darm- en Leverziekten: J.J.Nicolai; afd. Radiotherapie: F.M.Gescher; Medisch Centrum Haaglanden, Den Haag (n = 2), afd. Interne Geneeskunde: M.A.C.Meijssen; afd. Radiotherapie: R.G.J.Wiggenraad; Gelre Ziekenhuizen, Apeldoorn (n = 2), afd. Interne Geneeskunde: J.M.Smit; Reinier de Graaf Gasthuis, Delft (n = 1), afd. Maag-, Darm- en Leverziekten: C.J.M.Bolwerk.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: dit onderzoek werd gefinancierd door het College voor zorgverzekeringen (Ontwikkelingsgeneeskundeproject nr. OG99-014).