Osteogenesis imperfecta: klinische en genetische heterogeniteit

Osteogenesis imperfecta (OI) is een erfelijke aandoening die klinisch getypeerd wordt door het optreden van fracturen zonder of na gering trauma. Andere kenmerken zijn blauwe sclerae, dentinogenesis imperfecta, gehoorsverlies en korte lengte.

In dit artikel beschrijven wij de nieuwste inzichten in de genetische oorzaken van osteogenesis imperfecta en geven wij aan in hoeverre deze nieuwe kennis invloed heeft op het stellen van de diagnose op basis van klinische en radiologische kenmerken en op basis van laboratoriumonderzoek. Hoewel het een zeldzame aandoening is, kunnen veel medici en paramedici ermee te maken krijgen. Zo zal de kinderarts bij fracturen en verdenking op kindermishandeling differentiaaldiagnostisch moeten denken aan osteogenesis imperfecta en is voor de kinderradioloog het onderscheid tussen fracturen bij kindermishandeling en bij dit ziektebeeld essentieel.

Classificatie

Het klinisch beeld van osteogenesis imperfecta varieert. Dit leidde in 1979 tot een voorstel voor een classificatie van osteogenesis imperfecta in 4 typen door de Australische arts David Sillence (tabel en figuur 1).1 In de oorspronkelijke classificatie van Sillence werden 4 typen (I-IV) onderscheiden op grond van klinische en radiologische kenmerken en overervingsvorm.1 Later werd type II nog onderverdeeld op basis van radiologische kenmerken in typen II-A, II-B en II-C.2 Omdat type C zeer zeldzaam is en er twijfel bestaat over het bestaan van dit subtype, wordt tegenwoordig vrijwel alleen de subclassificatie in typen A en B gebruikt.

In 1983 werd een dominante mutatie in het COL1A1-gen aangetoond bij een kind met osteogenesis imperfecta.5 In de daaropvolgende jaren werden dominante mutaties van het COL1A1- en het COL1A2-gen aangetoond bij alle typen osteogenesis imperfecta. In 2006 werd voor het eerst een recessief overervende vorm van de ziekte beschreven.6 Op dit moment zijn er 9 genen bekend waarin mutaties deze vorm van osteogenesis imperfecta veroorzaken.

De ontdekking van de recessief overervende vormen van osteogenesis imperfecta heeft geleid tot discussie over de classificatie, waarbij er voorstanders waren van de indeling van ieder type osteogenesis imperfecta naar genetische oorzaak.7 Aangezien echter de klinische en radiologische verschijnselen van de recessief erfelijke osteogenesis imperfecta vergelijkbaar zijn met de dominante typen IIB-IV , waren er ook voorstanders van het behoud van de indeling van typen I-V met daarbij vermelding van het oorzakelijke gen.8 Ook rees de vraag of het syndroom van Bruck type 1 en 2, gekenmerkt door congenitale contracturen van de grote gewrichten en broosheid van de botten, ondergebracht moesten worden in de classificatie van osteogenesis imperfecta.7

Recentelijk werd voorgesteld door het International Nomenclature Committee for Constitutional Disorders of the Skeleton om typen I-IV binnen de classificatie van osteogenesis imperfecta te behouden vanwege duidelijk verschillende klinische en radiologische symptomen en alleen type V toe te voegen vanwege het opvallende klinische beeld en de radiologie.9,10 Het syndroom van Bruck type 1 en 2 werden in dit voorstel niet in de classificatie opgenomen.10

Prevalentie

Osteogenesis imperfecta is een zeldzame aandoening met een prevalentie bij geboorte van 6-7 per 100.000 voor alle typen (inclusief niet-classificeerbare of niet duidelijk geclassificeerde typen). Typen I en IV komen het meest voor met een prevalentie van 3-4 per 100.000; voor typen II en III is deze 1-2 per 100.000.11 Ondanks de zeldzaamheid van osteogenesis imperfecta zullen vanwege de klinische variabiliteit verschillende medici met deze aandoening in aanraking komen: de klinisch geneticus, gynaecoloog, radioloog, orthopeed, revalidatiearts, kinderarts, internist, endocrinoloog, kno-arts, tandarts en huisarts. Daarnaast zijn ook paramedici als de verloskundige en fysiotherapeut betrokken.

Pathogenese

Osteogenesis imperfecta wordt veelal veroorzaakt door mutaties die leiden tot een defect in de biosynthese van het collageen type I. Dit eiwit komt voor in botweefsel, pezen en ligamenten. Het wordt uitgescheiden door osteoblasten in botweefsel, maar ook door huidfibroblasten. De collageentype I-synthese kan daarom onderzocht worden met een huidbiopt.

Biosynthese van collageen type I In figuur 2 is een schematische weergave te zien van de biosynthese van collageen type I. Collageen type I bestaat uit 3 ketens: 2 α1-ketens en 1 α2-keten. Het COL1A1-gen codeert voor de α1-ketens en het COL1A2-gen voor de α2-keten. Na translatie worden de α1-ketens en de α2-keten afgeleverd in het ruw endoplasmatisch reticulum. Een belangrijke stap in de vorming van procollageen type I is de ineenwikkeling van de pro-α1-ketens en de pro-α2-keten tot een zogenoemde triple-helix. Tijdens de vorming van de triple-helix vindt er bewerking van de ketens plaats door specifieke eiwitten. Het bewerkingsproces van collageen type I wordt ook wel posttranslationele modificatie genoemd. Uiteindelijk wordt het procollageen type I via het golgicomplex door het celmembraan uitgescheiden in de extracellulaire matrix. Daar worden eerst de N- en C-eiwituiteinden verwijderd door specifieke enzymen, zodat procollageen type I wordt omgezet in collageen type I. Vervolgens vindt ‘cross-linking’ plaats om collageen-type I-fibrillen te vormen.12,13

Defect in de biosynthese van collageen type I

Defecten in de biosynthese worden veroorzaakt door dominante mutaties in het COL1A1- of het COL1A2-gen of door recessieve mutaties in genen waarvan het merendeel codeert voor eiwitten die verantwoordelijk zijn voor de bewerking (modificatie) van collageen-type I-ketens. In botweefsel uit dit zich in een afgenomen dikte van het bot en een verminderd aantal en te dunne botbalkjes, die zijn opgebouwd uit reactief weefbot in plaats van het lamellaire bot. De botopbouw is dus gestoord en als reactie hierop is een verhoogde activiteit van osteoblasten en osteoclasten zichtbaar.14

Autosomaal dominante osteogenesis imperfecta Bij ongeveer 90% van de patiënten wordt osteogenesis imperfecta veroorzaakt door mutaties in het autosomaal dominant overervende COL1A1- of COL1A2-gen.15,16 Deze mutaties kunnen leiden tot typen I-IV waarbij er wel enig verband bestaat tussen het soort mutatie en het klinisch beeld (zie tabel 1). Osteogenesis imperfecta type I wordt bijvoorbeeld bij de meeste patiënten veroorzaakt door een mutatie die ertoe leidt dat 50% minder collageen type I wordt geproduceerd. Typen II-IV worden daarentegen gekenmerkt door productie van structureel afwijkend collageen type I.11

Autosomaal recessieve osteogenesis imperfecta Van de families met osteogenesis imperfecta typen II-IV die geen COL1A1- of COL1A2-mutatie hebben, was de etiologie van de ziekte in het verleden niet bekend. In 2006 werd bij een aantal families met osteogenesis imperfecta type II de genetische oorzaak ontdekt. Het betrof mutaties van een gen dat codeert voor het eiwit CRTAP.6 CRTAP-mutaties werden zodoende de eerst beschreven oorzaak van autosomaal recessief overervende osteogenesis imperfecta. Op dit moment zijn er 8 genen (BMP1,CRTAP, FKBP10, LEPRE1, PPIB, 3 SERPINF1, SERPINH1, SP7) bekend waarin mutaties autosomaal recessieve vormen van osteogenesis imperfecta veroorzaken (zie tabel 1 en figuur 2).14,17

Syndroom van Bruck Syndroom van Bruck type 1 en 2 kenmerken zich net als osteogenesis imperfecta door een defect in de biosynthese van collageen type I. Mutaties in respectievelijk het FKBP10- gen of het PLOD2-gen zijn hier de oorzaak van. Zoals eerder vermeld, maken Bruck syndroom type 1 en 2 geen onderdeel uit van de classificatie van osteogenesis imperfecta. De kliniek onderscheidt door congenitale contracturen van de gewrichten met naast fracturen. Mutaties in het FKBP10-gen kunnen ook alleen fracturen en daarmee autosomaal recessieve osteogenesis imperfecta veroorzaken

Functie van de genen De genen waarin mutaties leiden tot autosomaal recessieve osteogenesis imperfecta, kunnen verdeeld worden in 3 groepen: (a) genen die coderen voor de eiwitten die betrokken zijn bij de start van de ineenwikkeling van de ketens (CRTAP, LEPRE1 en PPIB), (b) genen die betrokken zijn bij de controle van de kwaliteit van het ineengevouwen procollageen type I (SERPINH1 en mogelijk FKBP10) en (c) genen die coderen voor de eiwitten die betrokken zijn bij late bewerking en cross-linking (BMP1, 17 en mogelijk FKBP10).13 De genen SERPINF1 en SP7 coderen voor eiwitten die niet direct betrokken zijn bij de biosynthese van collageen type I, maar bij de differentiatie van botvormende cellen;17 deze genen zijn daarom niet afgebeeld in figuur 2.

Het stellen van de diagnose ‘osteogenesis imperfecta’

Kliniek en beeldvorming

Afhankelijk van het type osteogenesis imperfecta zal de diagnose pre- of postnataal gesteld worden.

Prenataal De diagnoses ‘osteogenesis imperfecta type II’ en ‘osteogenesis imperfecta type III’ kunnen prenataal gesteld worden op grond van echografisch onderzoek van de foetus, omdat fracturen ook prenataal optreden. Osteogenesis imperfecta type II kan rond de 14e week van de zwangerschap herkend worden aan verminderde echogeniciteit van de botten, gevolgd door door multipele fracturen en deformatie van de lange pijpbeenderen, ribben en schedel. Osteogenesis imperfecta type III is meestal zichtbaar vanaf de 18e week. Bij type IV zijn de afwijkingen na de 20e week van de zwangerschap soms, maar niet altijd zichtbaar met echografisch onderzoek.18 Autosomaal dominante en recessieve vormen van osteogenesis imperfecta kunnen echografisch niet van elkaar onderscheiden worden. De zeldzamere aandoeningen hypofosfatasemie (‘hypophosphatasia’) en campomele dysplasie horen in de differentiaaldiagnose.14 De echoscopische diagnose kan bevestigd worden middels DNA-diagnostiek.

Postnataal Figuur 3 is een beslisdiagram voor het stellen van de diagnose ‘osteogenesis imperfecta’ op grond van het klinisch beeld en afwijkingen bij beeldvormend onderzoek.14 De overervingswijze van typen II-B, III en IV (autosomaal dominant of recessief) is niet te bepalen op grond van klinische, radiologische en histologische bevindingen.

Differentiaaldiagnose Een aantal zeldzame aandoeningen staan in de differentiaaldiagnose van osteogenesis imperfecta. Bij type I en soms type IV is kindermishandeling een zeer belangrijke differentiaaldiagnostische overweging (zoals geïllustreerd in onderstaande ziektegeschiedenis).14 Om osteogenesis imperfecta aan te tonen of uit te sluiten is het bij verdenking van kindermishandeling meestal voldoende om bloed af te nemen voor DNA-analyse van het COL1A1- en COL1A2-gen aangezien mutaties in de overige genen een ernstiger klinisch beeld veroorzaken.13

Overigens is DNA-onderzoek niet altijd nodig om het onderscheid te maken tussen fracturen door osteogenesis imperfecta of door kindermishandeling. Dit kan vaak ook gemaakt worden op basis van anamnese, lichamelijk onderzoek, radiologisch onderzoek en klinisch beloop. Het wel of niet vinden van een erfelijke oorzaak voor osteogenesis imperfecta kan kindermishandeling ook niet per definitie uitsluiten of aantonen. Zo kan er ondanks het bevestigen van de diagnose ‘osteogenesis imperfecta’ met DNA-onderzoek, nog steeds sprake zijn van kindermishandeling. Ook kan er nog steeds sprake zijn van osteogenesis imperfecta als de diagnose niet met DNA-diagnostiek bevestigd wordt.

DNA- en eiwitonderzoek

Prenataal Vroeger werd bij prenatale aanwijzingen voor osteogenesis imperfecta typen II-IV vlokkenmateriaal gekweekt om te testen op afwijkend collageen-type I-eiwit. Met de komst van DNA-diagnostiek wordt deze prenatale eiwitanalyse vrijwel niet meer verricht, aangezien de methode niet altijd betrouwbare resultaten geeft.13 Als de erfelijke oorzaak bekend is vanwege familiaire belasting, kan DNA-diagnostiek worden verricht in vlokkenmateriaal of vruchtwater; de analyse duurt ongeveer 2 weken. Als de erfelijke oorzaak niet bekend is, kan tijdens de zwangerschap DNA-onderzoek naar de autosomaal dominant overervende COL1A1- en COL1A2-genen worden verricht. Als er sterke aanwijzingen zijn voor een recessief erfelijke vorm, wordt dit gecombineerd met DNA-diagnostiek naar autosomaal recessieve vormen van osteogenesis imperfecta. Deze analyse duurt normaliter echter 3-6 maanden en zal zelfs met een spoedindicatie minimaal 2-6 weken duren.

Postnataal Vóór 2000 werd de diagnose ‘osteogenesis imperfecta’ gesteld op basis van eiwitonderzoek. Er werd een huidbiopt afgenomen, de fibroblasten werden gekweekt en er vond eiwitanalyse plaats om te kijken of er sprake was van een verminderde productie van normaal collageen-type I-eiwit (vaak zichtbaar bij osteogenesis type I) of van productie van afwijkend collageen-type I-eiwit (zichtbaar bij dominant overervende osteogenesis imperfecta typen II-IV en recessief overervende osteogenesis imperfecta types II-IV ten gevolge van CRTAP-, LEPRE1-, 19 of PPIB-mutaties).

Vanwege de voordelen van DNA-onderzoek wordt tegenwoordig eerst DNA-analyse van het COL1A1- en het COL1A2-gen verricht en indien de aanvragend arts een sterke verdenking heeft op recessieve osteogenesis imperfecta, kan gelijktijdig DNA-analyse van de recessieve genen worden aangevraagd.13 Het is dus voldoende als de aanvragend arts bloed instuurt voor DNA-onderzoek; een huidbiopt is in eerste instantie niet meer noodzakelijk. Een huidbiopt blijft in zeldzame gevallen van belang om analyse van eiwit of ‘copy’(c)DNA te kunnen verrichten bij onduidelijkheid over de pathogeniciteit van een mutatie.

Ziektegeschiedenis

Patiënt A, een 1-jarig jongetje, werd door zijn ouders naar de SEH gebracht. Hij was van een 1,5 meter hoog bankje gevallen. Hij kon niet staan op zijn linker been en had pijn op meerdere plaatsen in het been. Er werd een röntgenfoto van het bekken en het linker bovenbeen gemaakt. Daarop werd een recente fractuur van het linker femur gezien. Het rechter been was ook afgebeeld en daar was callusvorming rond het rechter femur zichtbaar. Meer proximaal in het linker femur werd ook callusvorming gezien. Vervolgens werd de skeletstatus bepaald.20 Er bleek sprake van een distale femurfractuur links, een distale humerusfractuur links, callusvorming bij de proximale femora, de linker radius en de 7e rib rechts, en 2 wervelimpressiefracturen (ThIII en ThVIII) (figuur 4).

Bij het zien van de foto’s ging de SEH-arts een aantal zaken na: staan de fracturen in verhouding met de val? Zijn er niet-gerapporteerde oude fracturen zichtbaar? Kan er sprake zijn van kindermishandeling? De SEH-arts vroeg een precieze omschrijving van het trauma; de fracturen bleken niet in verhouding tot de val en bovendien waren er oude fracturen zichtbaar die niet gerapporteerd waren.

De arts wist dat osteogenesis imperfecta een belangrijke differentiaaldiagnostische overweging is bij een verdenking op kindermishandeling. Hij nam de familieanamnese af met extra aandacht voor korte lengte, gehoorsverlies, dentinogenesis imperfecta, hyperlaxiteit, osteoporose en fracturen. Dit kwam allemaal niet voor in de familie van het jongetje. Bij lichamelijk onderzoek was de arts gespitst op tekenen van kindermishandeling. De oogarts werd in consult gevraagd om te kijken of er retinabloedingen waren zoals die voorkomen bij kindermishandeling. Er werden geen oogheelkundige afwijkingen aangetoond en ook had het jongetje geen blauwe sclerae.

De klinisch geneticus werd in consult gevaagd. In overleg met de kinderradioloog werden de röntgenfoto’s opnieuw nauwkeurig bekeken. Er bleek sprake van ‘wormian bones’ (verbeningsstoornissen van de schedel die eruitzien als vele losse botstukjes langs de schedelnaden) (figuur 5). Wormian bones komen voor bij osteogenesis imperfecta en bij enkele andere zeldzame aandoeningen. De 2 wervelimpressiefracturen waren ook atypisch voor kindermishandeling. De arts nam bloed af voor DNA-diagnostiek naar het COL1A1- en het COL1A2-gen. De klinisch geneticus stelde dat er sprake was van osteogenesis imperfecta type IV, omdat er ook enige deformatie was van de lange pijpbeenderen. Deze diagnose werd niet bevestigd met DNA-diagnostiek.

Overerving en herhalingsrisico

Dominante vorm Osteogenesis imperfecta met een mutatie in het COL1A1- of het COL1A2-gen erft autosomaal dominant over. Wanneer een ouder de ziekte heeft, is er bij elke zwangerschap een kans van 50% op een kind met een zelfde type van de ziekte, waarbij er wel variabiliteit in de klinische verschijnselen kan bestaan tussen de familieleden. Die variabiliteit valt in principe binnen het klinische spectrum van het type osteogenesis imperfecta dat in de familie voorkomt.

Het opnieuw optreden van een ernstige vorm van osteogenesis imperfecta bij een kind van niet-aangedane ouders werd vóór 2006 toegeschreven aan kiemcelmozaïcisme waarbij de ouders een mutatie hebben in de voorlopercellen van de geslachtscellen. Het empirisch herhalingsrisico ten gevolge van het veronderstelde kiemcelmozaïcisme bedroeg 6% voor osteogenesis imperfecta type II.21 Sinds de ontdekking van het vóórkomen van een recessieve vorm van osteogenesis imperfecta, blijkt echter dat een belangrijk deel van osteogenesis imperfecta bij kinderen van gezonde ouders veroorzaakt wordt doordat de ouders drager zijn van recessieve vorm van osteogenesis imperfecta. De gemiddelde herhalingskans ten gevolge van kiemcelmozaïcisme zal daarom kleiner zijn dan 6%. Als echter bewezen is dat bij een individueel ouderpaar sprake is van kiemcelmozaïcisme – zij hebben bijvoorbeeld een kind met osteogenesis imperfecta en er wordt bij hen in cellen van een of meerdere weefsels een COL1A1- of een COL1A2-mutatie aangetoond – dan loopt de herhalingskans op tot maximaal 50%, afhankelijk van het percentage geslachtscellen dat de mutatie bevat.

Recessieve vorm Osteogenesis imperfecta met een mutatie van het BMP1-, CRTAP-, FKBP10-, LEPRE1-, PLOD2-, PPIB-, SERPINF1-, SERPINH-1 of SP7-gen als oorzaak erft autosomaal recessief over, waarbij de gezonde ouders drager zijn van 1 mutatie in 1 van deze genen. In dat geval is er bij elke zwangerschap een kans van 25% om de mutatie in tweevoud aan het kind door te geven waardoor het osteogenesis imperfecta zal krijgen. Het aantonen van de verantwoordelijke mutatie of mutaties is dus van groot belang om een uitspraak te kunnen doen over het herhalingsrisico op osteogenesis imperfecta in een volgende zwangerschap. Ook is zonder kennis van de oorzakelijke mutatie of mutaties geen vroege prenatale diagnostiek of pre-implantatie genetische diagnostiek mogelijk.14

Behandeling

Bij verminderde botmineralisatie, frequente fracturen of botdeformatie is de behandeling conservatief of chirurgisch. Chirurgisch ingrijpen bestaat vooral uit het plaatsen van pinnen in het mergkanaal van de lange pijpbeenderen. Ook wordt chirurgische correctie van ernstige scoliose bij de ernstige vormen van osteogenesis imperfecta verricht.22 Daarnaast wordt conservatieve therapie geadviseerd; deze bestaat uit houdingsadviezen, isotone spierversterking en aerobe inspanning.23 Bij dentinogenesis imperfecta is controle en behandeling door de tandarts belangrijk en bij geleidingsdoofheid door de kno-arts.14

De farmacologische behandeling bestaat uit bisfosfonaattherapie om de osteoclastactiviteit te remmen. Door bisfosfonaattherapie neemt de botdichtheid toe, maar er is nog onvoldoende informatie om te concluderen dat bisfosfonaattherapie ook daadwerkelijk het aantal fracturen vermindert.24 In de toekomst zou kennis van het onderliggende genetische defect van groot belang kunnen worden voor de behandeling, zeker als gentherapie in combinatie met stamceltherapie een reële optie wordt.25

Conclusie

Osteogenesis imperfecta is een erfelijke, klinisch en genetisch variabele bindweefselaandoening die zich kenmerkt door fracturen zonder of na gering trauma. Er blijken verschillende genetische oorzaken van osteogenesis imperfecta te bestaan die dominant (90%) of recessief overerven of nog onbekend zijn (10%). Osteogenesis imperfecta type I en in mindere mate type IV zijn belangrijke differentiaaldiagnostische overwegingen bij een verdenking op kindermishandeling. Vanwege de betrouwbaarheid en beschikbaarheid van DNA-analyse wordt bij een vermoeden van osteogenesis imperfecta DNA-analyse van de dominante COL1A1- en COL1A2-genen verricht en eventueel van de recessieve genen. Een huidbiopsie is meestal niet nodig. Voor het inschatten van het herhalingsrisico en de mogelijkheid van prenatale of pre-implantatie genetische diagnostiek is kennis van de verantwoordelijke mutatie of mutaties essentieel. Mogelijk zal deze kennis in de toekomst ook consequenties voor de behandeling van de ziekte hebben.

Leerpunten

• Osteogenesis imperfecta is een erfelijke, klinisch en genetisch heterogene bindweefselaandoening, waarbij fracturen ontstaan zonder of na gering trauma.

• Op basis van de klinische en radiologische bevindingen wordt osteogenesis imperfecta ingedeeld in 5 typen.

• Osteogenesis imperfecta wordt bij 90% van de patiënten veroorzaakt door dominante mutaties in het COL1A1- of COL1A2-gen; voor niet-aangedane ouders is de gemiddelde herhalingskans kleiner dan 6% om opnieuw een kind met osteogenesis imperfecta te krijgen.

• Er zijn recentelijk 8 verschillende genen beschreven, waarin mutaties autosomaal recessief overervende osteogenesis imperfecta veroorzaken; als beide ouders die drager zijn, is de kans 25% om een kind met osteogenesis imperfecta te krijgen.

• De diagnose ‘osteogenesis imperfecta’ wordt gesteld op basis van DNA-onderzoek; een huidbiopsie is bij de meeste patiënten niet nodig.