Ossale metastase of toch een insufficiëntiefractuur?

Dames en Heren,

Bij patiënten met een maligniteit wordt, als er sprake is van ossale pijnklachten of ossale afwijkingen op een diagnostische scan, in eerste instantie meestal de diagnose ‘ossale metastasen’ overwogen. Wanneer er echter in het voorgaande behandelingstraject radiotherapie is toegepast, moet de diagnose ‘insufficiëntiefractuur’ als oorzaak voor de pijn of radiologische afwijking zeker worden overwogen. De behandeling en prognose van beide ziektebeelden zijn namelijk wezenlijk verschillend en daarmee uiteraard ook de impact op de patiënt.

Patiënt A, een 71-jarige man, meldt zich op het oncologie-spreekuur met pijn in de linkerheup. 18 maanden daarvoor presenteerde de man zich met loze aandrang en bloed bij de ontlasting. Bij coloscopie werd toen een maligne ogend proces in het rectum gevonden. Een MRI-scan ter stadiëring toonde een T3/T4N2-rectumcarcinoom. Een CT-scan van thorax en abdomen liet geen afstandsmetastasen zien. Tijdens multidisciplinair overleg werd besloten tot neo-adjuvante behandeling bestaande uit chemoradiatie gedurende 5 weken met 50 Gy, gecombineerd met het cytostaticum capecitabine. Vervolgens werd een abdomino-perineale resectie verricht.

Pathologisch onderzoek toonde een ulcererend, matig gedifferentieerd adenocarcinoom van het rectum met een doorsnede van 3,5 cm met metastasering naar 3 van de 11 locoregionale lymfklieren (ypT3N1M0).

Nu, 14 maanden na radiotherapie, maken we naar aanleiding van de pijnklachten een röntgenfoto van het bekken, die geen afwijkingen laat zien (figuur 1). Het beeld op een MRI-scan is verdacht voor een botmetastase in het linker acetabulum. De botscan bevestigt deze diagnose en we overwegen radiotherapie. Omdat de pijn spontaan verdwijnt, zien wij hier uiteindelijk vanaf.

Kort daarna krijgt patiënt ook pijn aan de rechter heup. Een hernieuwde MRI-scan van het bekken toont beiderzijds curvilineair-vormige, hypo-intense lijnen supra- en para-acetabulair met aan de rechterzijde begeleidend beenmergoedeem (figuur 2). Nu wordt de diagnose ‘acetabulaire insufficiëntiefractuur’ gesteld.

De pijnklachten in de rechter heup nemen ook spontaan af en er wordt een expectatief beleid gevoerd. De pijnklachten in de benen zijn niet teruggekeerd. Een jaar later heeft patiënt vanwege een recidief rectumcarcinoom in het kleine bekken een debulking en intra-operatieve radiotherapie ondergaan, voorafgegaan door chemoradiatie met 30 Gy. 3 jaar na de initiële behandeling zijn er geen tekenen van een locaal recidief of metastasen op afstand. Patiënt ondervindt wel veel hinder van een neuralgie in de scrotale regio.

Patiënt B, een 61-jarige man, presenteert zich bij een policontrole met progressieve pijn in de onderrug met uitstraling naar beide billen. 9 maanden daarvoor had hij last van een wisselend ontlastingspatroon, loze aandrang en buikpijn. Bij coloscopie werd toen een tumor op 15 cm afstand van de anus gezien. De MRI-scan toonde een grote rectale tumor met een krappe circumferentiële resectiemarge; radiologisch geduid als een T3N2-rectumcarcinoom. Er werd een dubbelloops colostoma aangelegd vanwege frequent optredende waterdunne diarree. Daarna werd gestart met neo-adjuvante chemoradiatie bestaande uit 50 Gy radiotherapie en capecitabine. De patiënt onderging vervolgens een ‘low anterior’-resectie.

Pathologisch onderzoek toonde een slecht gedifferentieerd adenocarcinoom met een maximale diameter van 2 cm, groeiend tot in de spierlaag. 6 van de 13 lymfklieren waren positief (ypT3N2M0).

Nu, 8 maanden na radiotherapie, wordt vanwege de pijnklachten een röntgenfoto van het bekken gemaakt, die geen afwijkingen laat zien (figuur 3). Een MRI-scan van de lumbale wervelkolom toont eveneens geen verklarende afwijkingen. Een botscan laat echter een verhoogde opname van activiteit in de sacro-iliacale(SI)-gewrichten zien, links meer dan rechts. Dit wordt geduid als ‘sterk verdacht voor skeletmetastasen’. Patiënt krijgt pijnstilling en we verrichtten, ter bevestiging van de diagnose ‘metastasen’, een MRI-scan van de SI-gewrichten. Deze scan toont beiderzijds een verticaal georiënteerde, irregulaire, lijnvormige afwijking in het sacrum, die vrijwel parallel loopt aan de SI-gewrichten, met uitgebreid omgevend beenmergoedeem. De afwijkingen hebben een nagenoeg symmetrisch karakter (figuur 4). Het beeld wordt herkend en gediagnosticeerd als ‘insufficiëntiefracturen na de radiotherapie’. Er zijn geen aanwijzingen voor botmetastasen. De pijn nam uiteindelijk spontaan af en het beleid was expectatief.

Beschouwing

Insufficiëntiefracturen ontstaan door een fysiologische belasting van botten met een verminderde elastische resistentie.1 Ze kunnen optreden bij post-menopauzale vrouwen, na gebruik van hoge dosis glucocorticoïden (hoogste risico bij dosis > 7,5 mg prednison/dag), of als complicatie na radiotherapie.2,3 De grootste risicofactor voor het optreden van insufficiëntiefracturen is osteoporose.4 De meest voorkomende lokalisaties zijn de vertebrale wervels (bij osteoporose), het bekken of de onderste extremiteiten.3 Bij oncologiepatiënten worden deze fracturen vaak verward met ossale metastasen.

De cumulatieve incidentie van insufficiëntiefracturen bij vrouwen die vanwege gynaecologische maligniteiten werden bestraald op het gehele bekken is 13% in 5 jaar. Bij 76% van deze patiënten trad een insufficiëntiefractuur binnen 1 jaar na de radiotherapie op.1 In een retrospectieve studie met 510 patiënten die vanwege een cervixcarcinoom waren bestraald, werd een cumulatieve 1- en 5-jaarsprevalentie van een insufficiëntiefractuur van het bekken van respectievelijk 15 en 45% gevonden. De mediane periode tussen de bestraling en het aantonen van een bekkenfractuur bedroeg in deze studie 16,9 maanden.5 Bij patiënten die vanwege een cervixcarcinoom radiotherapie ondergingen met een gemiddelde stralingsdosis van 46 Gy, werd een prevalentie van insufficiëntiefracturen van 34% gevonden. Bij 11% van de patiënten werden fracturen vastgesteld terwijl deze asymptomatisch waren.6 Bij 18 vrouwen met een cervixcarcinoom die waren bestraald werd prospectief een incidentie van insufficiëntiefracturen van 89% gevonden. De meeste patiënten presenteerden zich binnen 3-12 maanden na staken van de radiotherapie.7

Na bestraling vanwege een rectumcarcinoom, was de 5-jaarsincidentie van insufficiëntiefracturen van het bekken bij 4267 vrouwen 11,2%.8 In een andere studie bedroeg de cumulatieve 3-jaarsincidentie van sacrale insufficiëntiefracturen na preoperatieve chemoradiotherapie voor een rectumcarcinoom 3,1% in een groep van 562 patiënten. Het risico bij vrouwen was significant hoger dan bij mannen (respectievelijk 5,8 versus 1,6%). De mediane bestralingsdosis was 45 Gy. In deze studie bedroeg de mediane periode tussen de bestraling en het aantonen van de fractuur 17 maanden.9

Bij de 2 hier beschreven patiënten trad een insufficiëntiefractuur respectievelijk 14 en 8 maanden na de radiotherapie op. Het optreden van de insufficiëntiefracturen bij deze patiënten viel daarmee binnen de termijn waarin late complicaties van radiotherapie worden gezien.

Pathofysiologie

Radiotherapie heeft een direct effect op het bot en een indirect effect dat geassocieerd is met vaatveranderingen. Door de bestraling vindt een acute of subacute ontstekingsreactie plaats in het beenmerg, met onder andere necrose van bloedvormende elementen. Ook zorgt deze zogenaamde radiatie-osteïtis voor een respons in botcellen, die kan leiden tot fracturen van trabeculair en corticaal bot.7,10

De hoogte van de bestralingsdosis blijkt een onafhankelijke risicofactor voor het ontstaan van insufficiëntiefracturen. Bij 83 patiënten met insufficiëntiefracturen na behandeling voor een cervixcarcinoom werd een significant verhoogd risico gevonden op het ontstaan van een fractuur als de bestralingsdosis ≥ 50,4 Gy was (p = 0,04).11 In een kleine studie van 12 vrouwen met een gynaecologische maligniteit nam het risico op het ontstaan van insufficiëntiefracturen toe bij een bestralingsdosis > 40 Gy.12 In de studie die zich specifiek richtte op insufficiëntiefracturen bij rectumcarcinomen werd er een trend geobserveerd dat bij een bestralingsdosis > 45 Gy meer insufficiëntiefracturen ontstaan; dit was echter niet significant.9

Schade aan de microvasculatuur is de belangrijkste factor voor het optreden van late effecten van bestraling op bot. Occlusie van microvasculatuur leidt tot een verhoogde gevoeligheid voor insufficiëntiefracturen. Bij veel patiënten ontstaan deze fracturen bilateraal en op meerdere plaatsen.7 Het sacrum is het meest aangedaan, waarschijnlijk door de hoge druk van het lichaamsgewicht op deze botstructuren.6 Niet zelden treedt er verwarring op met botmetastasen, zoals in bovengenoemde 2 casussen.

Diagnostiek

Insufficiëntiefracturen zijn op conventionele foto’s vaak moeilijk te diagnosticeren. Op een botscintigram is altijd verhoogde radionuclide-activiteit te zien.1,6 Het typische patroon is bilateraal en symmetrisch in beide SI-gewrichten, met een H-vorm of vlinderpatroon.6 Een CT-scan laat bij de meeste patiënten fractuurlijnen of endostale callusvorming zien. Reeds in 1985 werd beschreven dat het onderscheid tussen ossale metastasen en insufficiëntiefracturen te maken is met een CT-scan.3 Tegenwoordig echter blijkt de MRI-scan het geschiktste diagnosticum: deze heeft een hoge sensitiviteit voor het vaststellen van oedeem dat geassocieerd is met insufficiëntiefracturen. Karakteristiek daarvoor zijn een diffuus lage signaalintensiteit op de T1-gewogen beelden en een diffuus hoge signaalintensiteit op de T2-gewogen beelden, wat wordt veroorzaakt door oedeem. Een MRI-scan heeft een significant hogere sensitiviteit dan een CT-scan voor het detecteren van sacrumfracturen. Bij oudere patiënten, bij wie zo’n fractuur vermoed wordt, wordt geadviseerd om een MRI-scan te verrichten, zeker wanneer er negatieve resultaten zijn bij een multidetector-CT-scan.13 Ook voor femur- en acetabulumfracturen heeft de MRI-scan een betere sensitiviteit.14

Van de verschillende diagnostische modaliteiten, heeft de botscan de hoogste specificiteit. De sensitiviteit is echter laag in vergelijking met MRI- en CT-onderzoek. Redenen hiervoor zijn dat een atypisch opnamepatroon op een botscan moeilijk te interpreteren is en dat een afwijkend opnamepatroon tot enkele maanden na het optreden van een fractuur kan blijven bestaan.15De specificiteit van de MRI-scan bedraagt 86%.16 In een kleine studie werd gevonden dat een diffusie-gewogen MRI-scan bij alle patiënten het onderscheid kon maken tussen een insufficiëntiefractuur (n = 14) en een sacrale metastase (n = 8).17 Samenvattend is de MRI-scan het geschiktst voor het detecteren van een insufficiëntiefractuur (93-98%), gevolgd door de CT-scan (82-88%).15,17

In de tabel worden de verschillen in kenmerken tussen een insufficiëntiefractuur en een metastatisch geïnduceerde fractuur weergegeven. Wanneer er in de klinische praktijk twijfel bestaat over de aard van de gevonden afwijkingen, wordt soms overgegaan tot het nemen van een biopt. Risico’s daarvan zijn het ontstaan van osteonecrose en infectie, doordat er door de bestraling een verminderde bloedtoevoer in dat gebied is.7 Wanneer er sprake is van een karakteristiek patroon op de MRI-scan en er wordt voldaan aan de kenmerken zoals beschreven in de tabel, zonder aanwijzingen voor metastasen op afstand op andere plaatsen, dan kan biopsie van de aangedane afwijking achterwege worden gelaten.

Therapie

De behandeling van insufficiëntiefracturen is in de meeste gevallen conservatief, met analgetica en fysiotherapie. Belasting van het gewricht moet worden vermeden. De prognose is gunstig: binnen een maand verbeteren de klachten en over het algemeen verdwijnen deze na 6-12 maanden.18,19 De toegevoegde waarde van een MRI-scan ter controle na het vaststellen van een insufficiëntiefractuur is niet duidelijk. Bij enkele patiënten werd een afname gezien van de beenmergafwijkingen en genezing van de fractuurlijn. Vanwege het kleine aantal onderzochte patiënten kunnen hier echter geen conclusies aan worden verbonden.5

Dames en Heren, bij oncologische patiënten die radiotherapie hebben ondergaan, moet bij pijnklachten, of indien bij beeldvormend onderzoek ossale afwijkingen worden gevonden die verdacht zijn voor ossale metastasen, altijd aan insufficiëntiefracturen worden gedacht. Deze fracturen treden vaak binnen 12 maanden na de radiotherapie op, bilateraal in het bestralingsveld. Het sacrum is het vaakst aangedaan. Een MRI-scan van het aangedane gebied heeft de hoogste sensitiviteit voor het aantonen van een insufficiëntiefractuur. Het heeft dan de voorkeur om het gehele bestralingsgebied in beeld te brengen. De diagnose ‘insufficiëntiefractuur’ is belangrijk te onderkennen, omdat het verregaande behandelingsconsequenties heeft voor de patiënt. In het geval van een ossale metastase zal er palliatieve behandeling moeten worden toegepast. Lokale radiotherapie kan daarbij ook worden overwogen. Voor de patiënt is er bovendien vaak sprake van een enorme psychische belasting, aangezien het dan om een ongeneeslijke ziekte gaat. Bij een insufficiëntiefractuur is er geen sprake van metastasering en zal de behandeling conservatief zijn. Bovendien zijn alle klachten meestal binnen een jaar verdwenen.

Leerpunten

• Bij oncologische patiënten die radiotherapie hebben ondergaan en die zich daarna melden met botpijn, moet naast een botmetastase de diagnose ‘insufficiëntiefractuur’ worden overwogen.

• Insufficiëntiefracturen treden gemiddeld binnen 17 maanden na de radiotherapie op.

• Een MRI-scan is het onderzoek van eerste keus om een insufficiëntiefractuur aan te tonen.

• De behandeling is conservatief en bestaat uit pijnstilling en fysiotherapie.

• Binnen een jaar zijn meestal alle klachten verdwenen.