Orale behandeling van onychomycose van de teennagels; vergelijking van kosteneffectiviteit van griseofulvine, itraconazol, ketoconazol en terbinafine

Onderzoek
W. Bergman
F.F.H. Rutten
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 1994;138:2346-50
Abstract
Download PDF

Samenvatting

Doel

Bepaling van de meest kosteneffectieve orale behandeling voor onychomycose van de teennagel in de Nederlandse situatie, met als geneesmiddelen griseofulvine, itraconazol, ketoconazol en terbinafine.

Opzet

Kostprijsberekening op grond van de resultaten van een gepubliceerde metanalyse.

Plaats

Nederland.

Methode

Gepubliceerde effectiviteit en bijwerkingen van behandeling met griseofulvine, itraconazol, ketoconazol of terbinafine werden in verband gebracht met Nederlandse kostprijzen.

Resultaten

Itraconazol en terbinafine boden een gelijke kans op succesvolle behandeling, zij het dat bij itraconazol vaker herhaalbehandeling nodig was. Gemiddeld waren de kosten van een behandelingstraject met itraconazol ruim 1,5 maal zo groot als van een traject met terbinafine. Griseofulvine was het goedkoopst, maar bij dit middel was voor een succesvol resultaat het langste traject nodig.

Conclusie

Wanneer onychomycose daadwerkelijk mycologisch is vastgesteld en nadat zo mogelijk maatregelen zijn genomen om een herinfectie te voorkomen, is een behandeling met terbinafine het meest kosteneffectief. Het blijft echter de vraag of deze medicamenteuze behandeling is aangewezen voor een hoofdzakelijk kosmetisch probleem.

Inleiding

Zie ook de artikelen op bl. 2340, 2343 en 2350.

Inleiding

Tot voor kort was het slechts in beperkte mate mogelijk met griseofulvine mycosen van de nagels te behandelen; daarbij was de duur van die behandeling langer dan 1 jaar. Met de komst van ketoconazol en itraconazol (niet geregistreerd in Nederland voor behandeling van nagelmycosen) en later terbinafine werd de behandeling voor een hoog percentage van de gevallen succesvol en tevens ook veel korter. Na berichten in de media waarin werd verklaard dat ‘de kalknagel’ tot het verleden behoorde, nam de vraag naar behandeling van soms reeds decennia bestaande onychomycosen sterk toe. Terwijl iedereen in het griseofulvinetijdperk van mening was dat onychomycose voornamelijk een kosmetisch probleem was, wordt de aandoening nu beschouwd als een afwijking, die behandeld dient te worden.

Schimmelinfecties van de nagels komen relatief veel voor: men veronderstelt dat 5 van de populatie schimmelnagels heeft, hetgeen neerkomt op circa 750.000 Nederlanders. Van de 10 onychomycosen betreffen er 9 de teennagels. Nieboer et al. konden aantonen dat bij 440 industriële arbeiders de totale prevalentie van dermatofyten 38,8 was, waarbij het in 18,8 van de gevallen om onychomycose ging; dat is 7,3 van de onderzoekspopulatie.1 Verreweg de meeste nagelinfecties worden tegenwoordig veroorzaakt door Trichophyton rubrum, terwijl deze 30 jaar geleden veelal werden veroorzaakt door T. mentagrophytes.2-4 Dermatofyten infecteren dood huidmateriaal (keratine), zoals de buitenste hoornlaag van de epidermis, haren en nagels. Het blijkt in de praktijk bijna altijd mogelijk om dermatomycosen te behandelen met lokale antimycotica; orale antimycotica zijn echter vereist bij nagelmycosen en bij de zeldzame animale schimmelinfecties van de haren.

Omdat mogelijk 750.000 Nederlanders behandeling van hun schimmelnagels wensen, is het interessant een kosteneffectiviteitsanalyse uit te voeren voor de 3 nieuwe orale antimycotica in relatie tot griseofulvine. In een recent onderzoek hebben Arikian et al. de kosteneffectiviteit van orale behandelingen voor onychomycosis geanalyseerd.5 Wij hebben de situatie voor Nederland onder de loep genomen.

Methode

De kosteneffectiviteitsanalyse betrof een vergelijking van orale toediening van griseofulvine, itraconazol, ketoconazol en terbinafine. De analyse werd beperkt tot de onychomycosen van de teennagels, omdat naar onze mening de metanalyse van Arikian et al. onvoldoende gegevens bood om de conclusies uit te breiden tot onychomycosen van de vingernagels. Wat betreft de kostenkant werd aandacht geschonken aan de kosten van medicatie, artsconsulten, diagnostiek en van de gevolgen van complicaties. Voor de effectiviteitsgegevens werd de genoemde metanalyse gebruikt, die was gebaseerd op de resultaten van 13 onderzoeken.5 De behandelingskosten die de verschillende medicatieregimes met zich zouden brengen werden berekend, inclusief de kosten samenhangend met de behandeling van eventuele bijwerkingen; ook werd de effectiviteit van de medicatieregimes globaal aangeduid, dit alles toegespitst op de Nederlandse situatie.

Kosten

Bij de berekening van de kosten van het behandelingstraject van onychomycosis van de teennagels werd uitgegaan van het schema in de figuur. In het onderzoek werd verondersteld dat een initiële behandeling met elk van de genoemde geneesmiddelen mogelijk was en dat terbinafine het geneesmiddel van eerste keuze was wanneer de initiële therapie met een van de andere 3 middelen geen succes had. Als begonnen werd met de toediening van terbinafine en de initiële behandeling geen succes had, werd in het model itraconazol gegeven als vervolgbehandeling. De kosten werden gebaseerd op het prijsniveau van 1993.

Effectiviteit

Vervolgens werden de resultaten van de metanalyse gebruikt om aan de gebeurtenissen binnen de rechthoeken in de figuur kansen te verbinden. Voor deze metanalyse hebben Arikian et al.5 de Velanovich-methode gebruikt,6 teneinde uit de 13 open onderzoeken naar de behandeling van onychomycosis van de teennagels informatie te verwerven over de kans op succesvolle behandeling. Bij de Velanovich-methode wordt niet alleen rekening gehouden met de variantie in uitkomsten tussen de verschillende onderzoeken, maar wordt ook informatie over de betrouwbaarheid van de resultaten van de afzonderlijke onderzoeken in de metanalyse betrokken. De methode kan tevens worden gebruikt om data samen te vatten van onderzoeken die geen controlegroep bevatten of van een enkel onderdeel binnen een onderzoek. Succesvolle behandeling werd gedefinieerd als complete mycologische genezing plus complete of bijna complete klinische genezing. In tabel 1 staan de 13 onderzoeken vermeld, alsmede het aantal patiënten en het succespercentage van de beschouwde behandeling.

Uit de metanalyse blijkt dat terbinafine de meest succesvolle en griseofulvine de minst succesvolle behandeling is. Voor de bepaling van neveneffecten en complicaties hebben Arikian et al. nog andere artikelen geraadpleegd, hetgeen leidde tot een lijst met neveneffecten van behandeling en gerelateerde kansen (tabel 2).20 Wat betreft de kans op herinfectie werden enkele lange-termijnonderzoeken naar griseofulvine,7 en ketoconazol beschouwd.11 Met behulp van deze gegevens werd vervolgens voor elk geneesmiddel een behandelingstraject zoals in de figuur vastgesteld, met de daarbij behorende kansen.

Kosten per zorgactiviteit en per bijwerking

De volgende stap in de kosteneffectiviteitsanalyse bestond uit het bepalen van de kosten van elke activiteit weergegeven in de figuur. Bij de bepaling van de kosten van medicatie werd rekening gehouden met de lengte van de therapie en de voorgeschreven dosis per dag. Daarbovenop kwamen de kosten van bezoeken aan de huisarts en de specialist. Wat betreft de diagnostiek werd, afhankelijk van het geneesmiddel, rekening gehouden met de kosten van enkele laboratoriumtests, zoals bepaling van bloedbeeld, lever- en nierfunctiewaarden en mycologisch onderzoek. Deze kosten zijn praktisch gelijk voor de 4 geneesmiddelen. Ten slotte werden behandelingsprotocollen gedefinieerd voor de in tabel 2 gepresenteerde bijwerkingen en werden vervolgens de kosten van deze protocollen bepaald. De totale kosten van één behandeling per geneesmiddelregime (inclusief de kosten van bijwerkingen vermenigvuldigd met de kans hierop) staan vermeld in tabel 3. Bij deze berekeningen werd afgezien van disconteren.

Resultaten

In tabel 4 worden de kansen gegeven op de trajecten van achtereenvolgende behandelingen, met hun kans op succes per geneesmiddelregime uit de genoemde metanalyse.5 De aanduidingen in de eerste kolom verwijzen naar gelijke aanduidingen in de figuur. De kansen weergegeven in de tabellen 2 en 4 konden in verband worden gebracht met de kostenbedragen in tabel 3. Dit leverde een kostenplaatje per behandelingstraject op, zoals eveneens weergegeven in tabel 4.

Een behandelingstraject met griseofulvine als eerste geneesmiddel was het het goedkoopst, gevolgd door een met terbinafine en een met ketoconazol, en een traject met itraconazol was het duurst (1,59 maal dat van terbinafine).

De kans op succes was het grootst bij het traject met terbinafine als geneesmiddel van eerste keus (zie tabel 4). Alleen het itraconazoltraject gaf een vergelijkbare kans op succes als het terbinafinetraject, maar was ruim anderhalf maal zo kostbaar als het totale behandelingstraject wordt beschouwd.

Beschouwing

Wanneer de kosten van het geneesmiddel, het succespercentage, de kans op en de kosten van bijwerkingen gecombineerd in beschouwing worden genomen, mag op grond van het voor de Nederlandse situatie bewerkte onderzoek van Arikian et al.5 geconcludeerd worden dat, als men dat wil, een teennagelmycose het best behandeld kan worden met terbinafine. De gecombineerde kosten van een volledig behandelingstraject met terbinafine liggen in dezelfde orde van grootte als die van het traject met het weinig succesvolle griseofulvine.

In deze analyse werd niet de zeer recentelijk beschreven pulstherapie voor itraconazol in beschouwing genomen, waarbij slechts de helft van de gebruikelijke totale dosering wordt toegepast.21 Tevens werd de berekening gebaseerd op het prijsniveau van 1993; de relatieve prijzen zijn in 1994 enigszins gewijzigd door een naar verhouding grotere prijsverlaging bij terbinafine.

Wij laten ons er niet over uit of het gewenst zou zijn dat de 750.000 Nederlanders met onychomycose deze behandeling ook echt krijgen – dit zou trouwens tot een zeer aanzienlijke kostenverhoging van onze gezondheidszorg leiden. Het is in vele gevallen goed mogelijk door de behandeling bij podotherapeut of pedicure de klachten van onycholysis, van hyperkeratose en van onychogryposis weg te nemen. In veel gevallen is de klacht van de patiënt uitsluitend van kosmetische aard: een doffe, ruwe nagel met geelgroene verkleuring. Kosmetische maatregelen met nagellak en kunstnagels zijn eveneens mogelijk.

Het onderzoek van Arikian en eigenlijk ook alle in de metanalyse opgenomen onderzoeken geven geen informatie over de herinfectiekans op een termijn langer dan 4 jaar. Het is zeer wel denkbaar dat een deel van de 750.000 Nederlanders meerdere keren gedurende hun leven een behandeling nodig zal hebben. De klinische ervaring dat dermatomycosen zeer frequent recidiveren, geeft reden om dit aan te nemen. Er lijkt een zekere genetische aanleg nodig te zijn voor het acquireren van een mycose.22 Bovendien worden gezonde nagels maar zelden geïnfecteerd door schimmels; er zijn bijna altijd predisponerende factoren aanwijsbaar, zoals arteriële of veneuze insufficiëntie, lymfoedeem of herhaaldelijke microtraumata bij sport en slecht passend schoeisel.23 Ook deze factoren maken het op termijn recidiveren van een onychomycose na therapie aannemelijk. Na behandeling van onychomycosen is het daarom zinvol maatregelen te nemen om herinfectie te voorkomen. Miconazol-strooipoeder na het wassen (en goed afdrogen) van de voeten is één mogelijkheid. Een andere mogelijkheid is aanpassing van het schoeisel en correctie van orthopedische afwijkingen van de tenen.

Een ander niet in het onderzoek betrokken kostenverhogend aspect is het behandelen van ‘een kalknagel’ zonder eerst mycologisch onderzoek te verrichten. Bij circa 60 van de patiënten met nagelafwijkingen aan de vingers en bijna 45 van de patiënten met nagelafwijkingen aan de tenen werd in een onderzoek op de polikliniek Huidziekten van het Academisch Ziekenhuis te Leiden een infectie met een dermatofyt of gist uitgesloten, ondanks dat op klinische gronden de mogelijkheid van een onychomycose werd overwogen.24 Bij vermoeden van onychomycose is mycologisch onderzoek onontbeerlijk.

Conclusie

Onychomycose van de teennagels kan het best behandeld worden met terbinafine, nadat de onychomycose daadwerkelijk mycologisch is vastgesteld en nadat zo mogelijk maatregelen zijn genomen om een herinfectie te voorkomen.

Literatuur
  1. Nieboer C, Wikler JR, Brijns H. The incidence of tineapedis in industrial workers using common shower rooms. Br J Dermatol1987;117:794-5.

  2. Evans EGV. Nail dermatophytosis: the nature and scale ofthe problem. J Derm Treat 1990;17:47-9.

  3. Staats CGC. Dermatofyten-onderzoek over de afgelopen 30jaar. Ned Tijdschr Geneeskd1993;137:1480.

  4. Tan CS, Wintermans RGF, Hoog GS de, Engel HWB, IJzermanEPF. Verschuivingen in het soortenspectrum van mycose in Nederland 1970-1990.Ned Tijdschr Geneeskd1992;136:631-7.

  5. Arikian SR, Einarson TR, Kobelt-Nguyen G, Schubert F. Amultinational pharmacoeconomic analysis of oral therapies for onychomycosis.Br J Dermatol 1994;130 Suppl 43:35-44.

  6. Velanovich V. Meta-analysis for combining Bayesianprobabilities. Med Hypotheses 1991;35:192-5.

  7. Davies RR, Everall JD, Hamilton E. Mycological andclinical evaluation of griseofulvin for chronic onychomycosis. BMJ1967;3:464-8.

  8. Goldfarb U, Sulzberger MB. Experiences in 137 patientstreated with oral griseofulvin. Arch Dermatol 1960;81:859-62.

  9. Hay RJ, Clayton YM, Griffiths WAD, Dowd PM. A comparativedouble blind study of ketoconazole and griseofulvin in dermatophytosis. Br JDermatol 1985;12:691-6.

  10. Kaminsky A. Comparative effects of griseofulvin ononychomycosis and on psoriasis unguium. Arch Dermatol1960;81:838-40.

  11. Svejgaard E. Oral ketoconazole as an alternative togriseofulvin in recalcitrant dermatophyte infections and onychomycosis. ActaDerm Venereol 1985;65:143-9.

  12. Willemsen M, Doncker P de, Willems J, Woestenborghs R,Velde V van de, Heykants J, et al. Posttreatment itraconazole levels in thenail. New implications for treatment of onychomycosis. J Am Acad Dermatol1992;26(5 Pt 1):731-5.

  13. Hay RJ, Clayton YM, Moore MK, Midgely G. An evaluation ofitraconazole in the management of onychomycosis. Br J Dermatol1988;119:359-66.

  14. Robertson MH, Hanifin JM, Parker F. Oral therapy withketoconazole for dermatophyte infections unresponsive to griseofuivin. RevInfect Dis 1980;2:578-81.

  15. Galimberti R, Negroni R, Iglesia de Elias Costa MRI,Casala AM. The activity of ketoconazole in the treatment of onychomycosis.Rev Infect Dis 1980;2:596-8.

  16. Baudraz-Rosselet F, Rakosi T, Wili PB, Kenzelmann R.Treatment of onychomycosis with terbinafine. Br J Dermatol 1992;126 Suppl39:40-6.

  17. Goodfield MJD, Andrew L, Evans EGV. Short term treatmentof dermatophyte onychomycosis with terbinafine. BMJ1992;304:1151-4.

  18. Rakosi T. Terbinafine and onychomycosis. Dermatologica1990; 181:74.

  19. Schroeff JG van der, Cirkel PK, Crijns MB, Dijk TJ van,Govaert FJ, Groeneweg DA, et al. A randomized treatment duration-findingstudy of terbinafine in onychomycosis. Br J Dermatol 1992;126 Suppl39:36-9.

  20. Arikian SR, Einarson TR, Schubert F. Pharmacoeconomicanalysis of oral therapies for onychomycosis of the fingernail and toenail.Secaucus: Health Economics Research, 1993.

  21. Roseeuw D, Doncker P de. New therapeutic concepts for thetreatment of onychomycosis. J Eur Acad Dermatol Venereol 1993;2 Suppl1:S34-S38.

  22. Zaias N. Onychomycosis. Dermatol Clin1985;3:445-60.

  23. Haneke E. Fungal infections of the nailreview. Semin Dermatol 1991;10:41-53.

  24. Staats CCG, Korstanje MJ. Fungi die onychomycosisveroorzaken in Nederland. NedTijdschr Geneeskd 1994;138:2340-3.

Auteursinformatie

Academisch Ziekenhuis, afd. Dermatologie, Leiden.

Mw.dr.W.Bergman, huidarts.

Erasmus Universiteit, instituut voor Medische Technology Assessment, Postbus 1738, 3000 DR Rotterdam.

Prof.dr.F.F.H.Rutten, econoom.

Contact prof.dr.F.F.H.Rutten

Verbeteringen

Gerelateerde artikelen

Reacties

A.E.M.
Jacobs

Tilburg, maart 1995,

Met interesse heb ik het artikel van de collegae Bergman en Rutten gelezen (1994;2346-50). Ik ben het met de auteurs eens dat het bevestigen van de diagnose en het nemen van ondersteunende maatregelen zinvol zijn bij een behandeling. De conclusie dat een succesvolle behandeling met itraconazol 1,6 maal zo duur zou zijn als die met terbinafine, verdient volgens mij nuancering. Kanttekeningen bij het onderzoek hebben vooral betrekking op tabel 1 (succespercentages van de behandeling) en tabel 2 (kans op bijwerkingen).

Het succespercentage dat voor itraconazol is weergegeven in tabel 1 is te laag. Dit heeft te maken met het volgende: in het ‘dose-finding’-onderzoek van Hay zijn verschillende doseringen itraconazol gebruikt.1 Bij 21 van de 26 patiënten (80 geïnfecteerde teennagels) is de suboptimale dagdosering van 100 mg itraconazol gebruikt. Veel effectiever is de geregistreerde dosering van 3 maanden 200 mg per dag.

Voorts vermelden de auteurs dat als maat voor een succesvolle behandeling complete mycologische genezing plus complete of bijna complete klinische genezing is genomen. Dit is inderdaad juist als het gaat om het onderzoek van Willemsen et al. (met itraconazol).2 Het percentage overgenomen uit het onderzoek van Goodfield et al. (met terbinafine) betreft echter uitsluitend de mycologische genezing.3 Het percentage klinische genezing lag daarin lager, namelijk 69. Had men uit het onderzoek van Willemsen ook uitsluitend de mycologische genezing genomen, dan was het succespercentage niet 58 maar 79 geweest.

Na behandeling met itraconazol nemen tijdens de follow-up-fase zowel de klinische als de mycologische genezing verder toe. Het tijdstip van evaluatie is dus belangrijk. In het gerefereerde onderzoek van Willemsen bedroeg de follow-up-duur 6 maanden. De patiëntengroep is ook na 9 maanden follow-up geëvalueerd (Roseeuw et al.4). Het percentage mycologische genezing bedroeg toen 86, dat is beduidend hoger dan in de tabel vermeld is.

Dat de effectiviteit van itraconazol en die van terbinafine niet significant verschillen, komt ook naar voren in een vergelijkend onderzoek dat onlangs door Arenas et al. is uitgevoerd.5 In dit onderzoek (n = 43) werden patiënten met een dermatofyteninfectie van de teennagel 3 maanden behandeld met itraconazol of terbinafine. Het percentage mycologische genezing 6 maanden na het einde van de therapie bedroeg 95,7 en 100 voor respectievelijk itraconazol en terbinafine.

Ik ben dan ook van mening dat voor de berekening van de kosteneffectiviteit uitgegaan is van een te laag succespercentage van itraconazol, hetgeen uiteraard consequenties heeft voor de kosteneffectiviteit van de behandeling.

Voor het bijwerkingenprofiel van itraconazol (tabel 2) wordt gerefereerd aan een onderzoek met 189 ernstig zieke patiënten (AIDS, maligniteit) die behandeld werden voor een systemische mycose. Van de patiënten kreeg 90% langdurig een dosis van 400 mg per dag of meer. Deze gegevens zijn zeker niet representatief voor de patiënten die behandeld worden voor een nagelmycose. Wellicht is het voor een evaluatie van de bijwerkingen van itraconazol en terbinafine beter gebruik te maken van het recente overzichtsartikel van Gupta et al.6

A.E.M. Jacobs
Literatuur
  1. Hay RJ, Clayton YM, Moore MK, Midgely G. An evaluation of itraconazole in the management of onychomycosis. Br J Dermatol 1988;119:359-66.

  2. Willemsen M, Doncker P de, Willems J, Woestenborghs R, Velde V van de, Heykants J, et al. Posttreatment itraconazole levels in the nail. New implications for treatment in onychomycosis. J Am Acad Dermatol 1992;26:731-5.

  3. Goodfield MJF, Andrew L, Evans EGB. Short term treatment of dermotophyte onychomycosis with terbinafine. BMJ 1993;304: 1151-4.

  4. Roseeuw D, Doncker P de. New therpeutic concepts for the treatment of onychomycosis. J Eur Acad Dermatol Venereol 1993;2 (Suppl 1):S34-8.

  5. Arenas R, Dominguez-Cherit J, Fernandez LM. Itraconazole vs. terbinafine: an open randomized study in 43 cases of onychomycosis. Int J Dermatol (in press).

  6. Gupta AK, Sauder DN, Shear NH. Antifungal agents: an overview. Part II [review]. J Am Acad Dermatol 1994;30:911-33.

H.A.M.
Neumann

Maastricht, april 1995,

Een kosteneffectiviteitsonderzoek is niet eenvoudig. Dit blijkt ook in het artikel van Bergman en Rutten over de orale behandeling van onychomycose van de teennagels (1994;2346-50). De auteurs maakten deel uit van de Onychomycosis Study Group, die het materiaal verzamelde voor het multinationale kosten-baten- of effectiviteitsonderzoek, onlangs door Arikian et al. gepubliceerd.1 Gelijkenis met dat artikel is dan ook niet vreemd. De eindconclusie is in beide artikelen gelijk: terbinafine is qua kosten het effectiefst. Hoe moeilijk een objectieve vergelijking echter is, blijkt na grondige lezing van dit artikel. Ik beperk mij tot drie aspecten en tot itraconazol en terbinafine, omdat griseofulvine en ketoconazol als verouderd beschouwd mogen worden.

Dermatofyten en gisten kunnen alleen, of als menginfectie, een schimmelnagel veroorzaken. In tegenstelling tot vroegere opvattingen kunnen gisten zeer zeker de oorzaak zijn. De literatuur geeft percentages van 9,9 tot 66.23 Bij de effectiviteitsbepaling van itraconazol hebben de auteurs terecht ook de cijfers van patiënten met gist- en dermatofyteninfecties gebruikt. Helaas zijn wat betreft de behandeling met terbinafine alleen patiënten met dermatofyten onderzocht. Dit geeft voor een kosteneffectiviteitsonderzoek een onacceptabel verschil. De meeste schimmelinfecties worden immers behandeld door huisartsen, die hierbij doorgaans geen kweek inzetten. Daar het werkingsspectrum van oraal terbinafine smaller is dan dat van itraconazol, met name bij gistinfecties, heeft dit belangrijke consequenties voor de kosten per succesvolle behandeling.

De in hun tabel 2 genoemde bijwerkingen zijn niet allemaal terug te vinden in de literatuur en vormen geen afspiegeling van de beschikbare gegevens.4 Zo is hypertriglyceridemie geen bijwerking van itraconazol, terwijl het niet genoemde smaakverlies bij terbinafine wel regelmatig optreedt.4 Ook hepatitis en neutropenie, beschreven tijdens terbinafinegebruik, zijn niet vermeld.56

In het aangehaalde onderzoek naar itraconazol van Willemsen et al. gebeurt evaluatie na 9 maanden, in de onderzoeken met terbinafine van Goodfield en Van der Schroeff na 48 weken. Bekend is dat de percentages mycologische en klinische genezing toenemen tot 12 maanden. De patiënten van Willemsen et al. zijn ook na 12 maanden onderzocht.7 Het percentage patiënten met klinische en mycologische genezing was toen 86. Dit is duidelijk hoger dan de berekening in dit artikel en heeft zo dus invloed op de kosten per geslaagde behandeling.

De conclusie is dat het onderzoek van Bergman en Rutten geen zuiver beeld oplevert van de werkelijke kosteneffectiviteit doordat de invloed van gistinfecties in de terbinafinegroep niet is berekend, de evaluatie van de effectiviteit van itraconazol en terbinafine niet gelijktijdig plaatsvond en het bijwerkingenprofiel onzorgvuldig is weergegeven. Nu ook de pulstherapie voor itraconazol effectief lijkt te zijn,7 zou het resultaat van een nieuwe metanalyse wel eens anders kunnen uitvallen.

H.A.M. Neumann
Literatuur
  1. Arikian SR, Einarson TR, Kobelt-Nguyen G, Schubert F. A multinational pharmacoeconomic analysis of oral therapies for onychomycosis. Br J Dermatol 1994;130(Suppl 43):35-44.

  2. Staats CCG, Korstanje MJ. Fungi die onychomycosis veroorzaken in Nederland. [LITREF JAARGANG="1994" PAGINA="2340-3"]Ned Tijdschr Geneeskd 1994;138:2340-3.[/LITREF]

  3. Achten G, Wanet-Rouard J. Onychomycosis in the laboratory. Mykosen 1978;23(Suppl 1):125-7.

  4. Vonk-Vermeulen HN, Bemt PMLA van den. Bijwerkingen van antimycotica. REB-Bulletin 1994;4:13-5.

  5. Wout JW van 't, Hermann WA, Vries RA de, Stricker BHCh. Terbinafine-associated hepatic injury. J Hepatol 1994;21:115-7.

  6. Kovacs MJ, Alshammari S, Guenther L, Bourcier M. Neutropenia and pancytopenia associated with oral terbinafine. J Am Acad Dermatol 1994;31:806.

  7. Roseeuw D, Doncker P de. New therapeutic conceptls for the treatment of onychomycosis. J Eur Acad Dermatol Venereol 1993;2 (Suppl 1):S34-8.

W.
Bergman

Rotterdam, april 1995,

Het doen van uitspraken op grond van metanalyse moet met voorzichtigheid geschieden omdat niet alle daarin opgenomen onderzoeken gelijk van opzet zijn geweest. Dit geldt ook voor ons kosteneffectiviteitsonderzoek. De vraag daarbij is altijd of de ongelijkheden een relevante invloed hebben op de interpretatie van de metanalyse.

Ten aanzien van de verwekker van de onychomycose merkt collega Neumann terecht op dat in de geanalyseerde onderzoeken met itraconazol wel gisten betrokken waren en in die met terbinafine niet. Hoewel gisten onychomycose kunnen veroorzaken, betreft dit voornamelijk infecties van de nagels aan de hand, die in ons onderzoek mede daarom buiten beschouwing zijn gelaten. Bij onychomycose van de teennagel komen gisten veel minder vaak voor, naar schatting in Nederland thans bij 10% van de patiënten.1-3 Hierbij is het percentage echt pathogene Candida-soorten nog kleiner.

Een ander punt is dat onlangs resistentie van Candida-soorten is beschreven tegen imidazolen.4 In het licht van de toename van ernstige systemische infecties met Candida-soorten bij immuungecompromitteerde patiënten,5 pleit dit voor een selectief gebruik van anti-Candida-middelen, analoog aan het beleid bij antibiotica.

Ten aanzien van bijwerkingen wijst Neumann erop dat inmiddels een aantal bijwerkingen is beschreven, waarmee in ons onderzoek geen rekening is gehouden. Terbinafine was op het moment van het onderzoek van Arikian et al. nog slechts vrij kort op de markt en de ervaring met gebruik van itraconazol gedurende 3 maanden was zo mogelijk nog beperkter. Neumann noemt in zijn reactie smaakverlies, hepatitis en neutropenie bij terbinafine. Dezelfde bron vermeldt echter ten aanzien van itraconazol nog urticaria, gynaecomastie en symptomatische leverafwijkingen en ook hypertriglyceridemie is beschreven.67 Voor beide produkten geldt overigens dat niet in alle gevallen een oorzakelijk verband niet gebruik van het middel vaststaat; het gaat soms slechts om enkele meldingen.

Met betrekking tot de evaluatie op termijnen van de effectiviteit wekt het commentaar de indruk dat de evaluatietermijnen in de onderzoeken uit de metanalyse verschillen ten nadele van itraconazol. De evaluatietermijn is één van de minst harde onderdelen van de metanalyse van Arikian, omdat het onderzoek van Hay et al. betreffende itraconazol zich hier niet duidelijk over uitlaat. In elk geval is meer dan de helft van de met terbinafine behandelde patiënten al na 6 maanden geëvalueerd.8 Voor de meeste met itraconazol behandelde patiënten was deze termijn langer. De verschillen in evaluatieduur leiden dus eerder tot onderschatting van het succespercentage van terbinafine dan van dat van itraconazol.

W. Bergman
F.F.H. Rutten
Literatuur
  1. Tan CS, Wintermans RGF, Hoog GS de, Engel HWB, IJzerman EPF. Verschuivingen in het soortenspectrum van mycosen in Nederland in het tijdvak 1970-1990. [LITREF JAARGANG="1992" PAGINA="631-7"]Ned Tijdschr Geneeskd 1992;136:631-7.[/LITREF]

  2. Staats CCG, Korstanje MJ. Fungi die onychomycose veroorzaken in Nederland. [LITREF JAARGANG="1994" PAGINA="2340-3"]Ned Tijdschr Geneeskd 1994;138:2340-3.[/LITREF]

  3. Sumberbell RC, Kane J, Krajden S. Onychomycosis, tinea pedis and tinea manuum caused by non-dermatophytic filamentous fungi. Mycoses 1989;32:609-19.

  4. Smith KJ, Warneck DW, Kennedy CTC. Azole resistance in Candida albicans. J Med Vet Mycol 1986;24:133-44.

  5. Wingard JR, Merz WG, Rinaldi MG, Johnson TR, Karp JE, Saral R. Increase in Candida krusei infection among patients with bone marrow transplantation and neutropenia treated profilactically with fluconazole. N Engl J Med 1991;325:1274-7.

  6. Vonk-Vermeulen HN, Bemt PMLA van den. Bijwerkingen van antimycotica. REB-Bulletin 1994;4:13-5.

  7. Tucker RM, Haq Y, Denning DW, Stevens DA. Adverse events associated with itraconazole in 189 patients on chronic therapy. J Antimicrob Ther 1990;26:561-6.

  8. Baudraz-Rosselet F, Rakosi T, Wili PB, Kenzelmann R. Treatment of onychomycosis with terbinafine. Br J Dermatol 1992;126(Suppl 39):40-6.