Op weg naar ‘de beste DOAC’?

Commentaar
01-04-2019
Sander van Doorn, Frans H. Rutten en Geert-Jan Geersing

Sinds de publicatie van de ‘landmark’-RCT’s waarin diverse directe orale anticoagulantia (DOAC’s) vergeleken werden met een vitamine-K-antagonist (VKA), verschijnen er in hoog tempo publicaties waarin gepoogd wordt DOAC’s onderling met elkaar te vergelijken door observationele gegevens en netwerk-meta-analyses (het indirect met elkaar vergelijken van medicijnen aan de hand van verschillende RCT’s).

Het registreren van observationele gegevens van ‘real life’-patiënten vormt een goede aanvulling op een RCT om het effect te evalueren bij de ‘patiënt in uw spreekkamer’. Over het algemeen geldt namelijk dat deze patiënt ouder is, meer comorbiditeit heeft, minder therapietrouw is, en minder nauwgezet gemonitord wordt dan de deelnemer aan de RCT. Deze registratie is echter niet geschikt om DOAC’s onderling of DOAC’s met een VKA te vergelijken omdat het geen toeval is dat patiënten het ene of andere middel voorgeschreven krijgen (‘confounding by indication’). Dit is een bekend gegeven, onder andere in de cardiologische literatuur, waarvoor maar gedeeltelijk gecorrigeerd kan worden.1

Netwerk-meta-analyses van RCT’s kunnen bovendien vertekende resultaten geven als de inclusie- en exclusiecriteria tussen de verschillende landmark-RCT’s verschillen en dat is het geval bij de studies waarbij een van de DOAC’s vergeleken wordt met een VKA. Wil men zonder bias DOAC’s onderling vergelijken, dan is een nieuwe RCT nodig.

We kunnen daarom op dit moment niet stellen dat een van de DOAC’s superieur is aan een andere. Wel geven we in dit artikel handvatten om in specifieke situaties een afgewogen keuze te maken. Ook laten we zien dat VKA’s nog altijd bijzonder geschikte geneesmiddelen zijn.

Verschillende circuits, verschillende rondetijden

De indirecte vergelijking door netwerk-meta-analyses laat zien dat voor de preventie van ischemische beroertes DOAC’s niet evident beter of slechter zijn dan VKA’s.2-4 Het risico op intracraniële bloedingen is wel duidelijk lager bij DOAC-gebruik dan bij VKA-gebruik. Uit meta-analyses blijkt dat dit geldt voor alle DOAC’s, maar minder voor rivaroxaban dan voor dabigatran, edoxaban of apixaban.

Dezelfde netwerk-meta-analyses rapporteren dat bloedingen in het maag-darmkanaal vaker optreden bij DOAC-gebruik dan bij VKA-gebruik. Het risico op deze bloedingen is het grootst bij gebruik van dabigatran (met name bij de dosering van 150 mg 2 dd) en bij gebruik van edoxaban. Observationele onderzoeken laten ook voor gebruik van rivaroxaban een dergelijke tendens zien bij de oudste patiënten.5,6 Een reductie op het totale aantal majeure bloedingen ten opzichte van VKA-gebruik is alleen gevonden bij gebruik van dabigatran (met name bij de dosering van 110 mg 2 dd), edoxaban en apixaban.

Deze indirecte vergelijkingen zijn als het vergelijken van rondetijden van races op verschillende circuits, onder verschillende omstandigheden, en geven slechts een suggestie van mogelijke verschillen. De ‘omstandigheden’ in de landmark-RCT’s zijn duidelijk anders. In de rivaroxaban-RCT naar beroertepreventie bij atriumfibrilleren is het gemiddelde risico op beroerte (bepaald door de CHADS2-score) duidelijk hoger dan in de apixaban-RCT. Ook het aantal patiënten bij wie dosisverlaging noodzakelijk was, verschilt tussen de RCT’s: in de edoxaban-RCT en de rivaroxaban-RCT betrof dit ongeveer 1 op de 4 patiënten, tegenover ‘slechts’ 1 op de 20 patiënten in de apixaban-RCT. Netwerk-meta-analyses kunnen nooit helemaal voor deze verschillen corrigeren.

Wat is nog niet bekend?

DOAC’s zijn nog niet vergeleken met VKA’s bij kwetsbare ouderen. Kwetsbare ouderen hebben een veel gevoeligere farmacokinetiek en -dynamiek waardoor geneesmiddelen bij hen anders kunnen werken. Uit een post-hocanalyse van een van de landmark-RCT’s blijkt dat in de subgroep van patiënten met polyfarmacie er een minder duidelijk relatief verschil is tussen DOAC- en VKA-gebruik.7 Bij deze post-hocanalyse is echter het probleem dat er voor de subgroep niet voldoende statistisch onderscheidingsvermogen (‘power’) is. Bovendien is kwetsbaarheid maar gedeeltelijk hetzelfde als polyfarmacie. Er circuleren verschillende definities van kwetsbaarheid, maar centraal staat de optelsom van (a) polyfarmacie, (b) multimorbiditeit, (c) beperkte cognitieve belastbaarheid en (d) afhankelijkheid van anderen bij dagelijkse bezigheden. Recentelijk is daarom het Nederlandse FRAIL-AF-onderzoek opgezet; een RCT waarin het wijzigen van behandeling met VKA naar behandeling met DOAC wordt vergeleken met het continueren van behandeling met VKA, specifiek bij kwetsbare ouderen met atriumfibrilleren ( www.trialregister.nl: NTR6721).

Advies voor de dagelijkse praktijk

In de tabel geven wij informatie over VKA en de verschillende DOAC’s. Hierna volgen enkele handvatten voor de keuze voor VKA of een DOAC in de dagelijkse praktijk, gebaseerd op consensus onder deskundigen.

Tabel

Wat zijn de verschillen tussen VKA en diverse DOAC’s?

VKA Behandeling met VKA is voor veel patiënten nog altijd een prima keuze, mits goede INR-controle mogelijk is.

Maagdarmbloeding Bij maagdarmbloedingen bij behandeling met een DOAC anders dan apixaban, kan overwogen worden om de behandeling om te zetten naar een VKA of apixaban. Observationele onderzoeken laten bij gebruik van apixaban vooralsnog geen verhoogd risico op maagdarmbloedingen zien ten opzichte van gebruik van VKA.

Longembolie of trombosebeen Bij patiënten met een longembolie of trombosebeen gaat – vooral om praktische redenen – onze voorkeur uit naar behandeling met rivaroxaban of apixaban. In tegenstelling tot behandeling met VKA of een van de overige 2 DOAC’s, is bij behandeling met rivaroxaban of apixaban geen initiële (‘lead-in’)-behandeling met laag-moleculairgewicht-heparine (LMWH) nodig. Deze behandelingen zijn voor patiënten daardoor minder belastend. Rivaroxaban is ook onderzocht voor de behandeling bij tromboflebitis en bleek hierbij een geschikt alternatief voor fondaparinux.8

Kanker Bij patiënten met kankergerelateerde trombose kan op basis van trialbewijs een lichte voorkeur voor edoxaban uitgesproken worden. Deze DOAC is momenteel als enige in een voldoende grote RCT vergeleken met de standaard LMWH-behandeling bij kankergerelateerde trombose.9 Uit deze RCT blijkt ook dat gebruik van edoxaban meer maagbloedingen geeft bij gastro-intestinale maligniteiten dan gebruik van LMWH. Voor deze groep patiënten dient LMWH dus wel de voorkeur te houden.

Ouderen Voor kwetsbare ouderen met uitgebreide comorbiditeit is momenteel onduidelijk welke vorm van antistolling het beste is; een VKA of een DOAC. Er is enig observationeel bewijs dat bij ouderen met multimorbiditeit een DOAC met een tweemaal daagse dosering (apixaban of dabigatran) beter lijkt dan een DOAC met een eenmaal daagse dosering.10 Op basis hiervan kan echter geen strikte aanbeveling worden gegeven. Onderzoek, waaronder het lopende FRAIL-AF onderzoek, zal moeten uitwijzen wat de beste behandeling is voor deze groeiende groep patiënten.

Tot slot

DOAC’s zijn niet meer weg te denken bij de preventie en behandeling van trombose. Uiteindelijk neemt hierdoor de keuzevrijheid voor patiënten toe. De handvatten die wij in dit artikel hebben gegeven zijn gebaseerd op consensus onder deskundigen; trombosezorg blijft individueel maatwerk waarbij men bovendien het beleid moet blijven aanpassen aan wijzigende omstandigheden.

Literatuur

  1. Rush CJ, Campbell RT, Jhund PS, Petrie MC, McMurray JJV. Association is not causation: treatment effects cannot be estimated from observational data in heart failure. Eur Heart J. 2018;39:3417-38. doi:10.1093/eurheartj/ehy407. Medline

  2. Lin L, Lim WS, Zhou HJ, et al. Clinical and safety outcomes of oral antithrombotics for stroke prevention in atrial fibrillation: a systematic review and network meta-analysis. J Am Med Dir Assoc. 2015;16:1103.e1-1103.e19. doi:10.1016/j.jamda.2015.09.008. Medline

  3. López-López JA, Sterne JAC, Thom HHZ, et al. Oral anticoagulants for prevention of stroke in atrial fibrillation: systematic review, network meta-analysis, and cost effectiveness analysis. BMJ. 2017;359:j5058. doi:10.1136/bmj.j5058. Medline

  4. Wolfe Z, Khan SU, Nasir F, Raghu Subramanian C, Lash B. A systematic review and Bayesian network meta-analysis of risk of intracranial hemorrhage with direct oral anticoagulants. J Thromb Haemost. 2018;16:1296-306. doi:10.1111/jth.14131. Medline

  5. Abraham NS, Singh S, Alexander GC, et al. Comparative risk of gastrointestinal bleeding with dabigatran, rivaroxaban, and warfarin: population based cohort study. BMJ. 2015;350:h1857. doi:10.1136/bmj.h1857. Medline

  6. Chang H-Y, Zhou M, Tang W, Alexander GC, Singh S. Risk of gastrointestinal bleeding associated with oral anticoagulants: population based retrospective cohort study. BMJ. 2015;350:h1585. doi:10.1136/bmj.h1585. Medline

  7. Jaspers Focks J, Brouwer MA, Wojdyla DM, et al. Polypharmacy and effects of apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation: post hoc analysis of the ARISTOTLE trial. BMJ. 2016;353:i2868. doi:10.1136/bmj.i2868. Medline

  8. Beyer-Westendorf J, Schellong SM, Gerlach H, et al; SURPRISE investigators. Prevention of thromboembolic complications in patients with superficial-vein thrombosis given rivaroxaban or fondaparinux: the open-label, randomised, non-inferiority SURPRISE phase 3b trial. Lancet Haematol. 2017;4:e105-13. doi:10.1016/S2352-3026(17)30014-5. Medline

  9. Raskob GE, van Es N, Verhamme P, et al. Edoxaban for the treatment of cancer-associated venous thromboembolism. N Engl J Med. 2018;378:615-24. doi:10.1056/NEJMoa1711948. Medline

  10. Mentias A, Shantha G, Chaudhury P, Vaughan Sarrazin MS. Assessment of outcomes of treatment with oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation and multiple chronic conditions. JAMA Netw Open. 2018;1:e182870. doi:10.1001/jamanetworkopen.2018.2870.