Oorzaken van pijn uitgaande van het perifere zenuwstelsel

Zie ook het artikel op bl. 63.

Pijn uitgaande van het perifere zenuwstelsel komt veel voor en kan verschillende oorzaken hebben. Eén van de meest bekende is de in de volksmond geheten ischias, die meestal het gevolg is van een radiculopathie ter hoogte van L.5 of S.1 door een prolaberende discus nuclei pulposi. Ook een tumor of een metastase in het wervelkanaal kan compressie van een zenuwwortel geven en is vaak een reden voor radiculaire pijn.1

Zenuwpijn kan zowel van nociceptieve als van niet-nociceptieve aard zijn. Bij de in dit artikel genoemde voorbeelden van radiculaire pijn zal er vooral sprake zijn van nociceptieve pijn die mede gevoeld wordt ter plaatse van het proximale deel van de zenuw (zenuwstam). Niet-nociceptieve pijn door een aandoening van het perifere zenuwstelsel kan men onderscheiden in: neuropathische pijn, pijn die samengaat met perifere neuropathie (oppervlakkige dysesthetische pijn) en pijn bij sympathische reflexdystrofie (tabel).2-4

Omdat het type zenuwpijn in belangrijke mate de behandeling bepaalt, zullen in dit artikel de pathofysiologie, het klinische beeld en de oorzaken van de verschillende typen pijn aan de orde komen. In een ander artikel in dit tijdschriftnummer zal de medicamenteuze behandeling besproken worden.5

Nociceptieve pijn

Bij de oorzaken van pijn is het begrip nocicepsis of nociceptieve pijn van belang.67 Hieronder verstaan we iedere vorm van pijn die veroorzaakt wordt door prikkeling van vrije gemyeliniseerde of ongemyeliniseerde zenuwuiteinden in bijvoorbeeld de huid, het periost, de pleura of de viscera.89 Deze vrije zenuwuiteinden worden ook wel nociceptoren of perifere nociceptoren genoemd. Na een plotselinge aanraking door een scherp voorwerp of na andere weefselschade worden er actiepotentialen in de vrije zenuwuiteinden gegenereerd. Deze worden via de snel geleidende dunne gemyeliniseerde A-?-vezels of via de tragere ongemyeliniseerde C-vezels voortgeleid.89 De A-?-vezels zorgen na transmissie in het centrale zenuwstelsel tot de gewaarwording van een snel gevoelde en nauwkeurig gelokaliseerde pijn. De C-vezels leiden tot de gewaarwording van een branderige na-pijn die slechter kan worden gelokaliseerd.8 Er zijn goede aanwijzingen dat de pijn bij een radiculopathie of een plexopathie vaak van nociceptieve aard is.12 Deze pijn ontstaat door prikkeling van vrije zenuwuiteinden die zich bevinden in het bindweefsel dat het proximale deel van een zenuw omgeeft, namelijk in het epi- en perineurium.10 Deze vrije zenuwuiteinden ontvangen hun vezels uit de bijbehorende zenuw en worden ook wel de nervi nervorum genoemd, naar analogie van de vasa nervorum, de voedende bloedvaten in het bindweefsel rondom de zenuw.1210 Compressie van een zenuwwortel zou dus kunnen leiden tot nociceptieve pijn door prikkeling van de vrije zenuwuiteinden in het omgevende bindweefsel van de zenuwwortel of de plexus, en vervolgens, na transmissie naar het centrale zenuwstelsel, tot pijnperceptie. Verscheidene auteurs menen dat dit mechanisme van nociceptieve pijn de pijn verklaart die voorkomt bij een radiculopathie of een plexopathie.121112 Dit type pijn wordt ook wel aangeduid als ‘nerve trunk pain’ of ‘nociceptive nerve pain’.121112 Wij zullen in het vervolg hier de term nociceptieve zenuwpijn gebruiken, omdat hiermee enerzijds het pijnmechanisme wordt geduid en anderzijds een onderscheid wordt gemaakt met het begrip neuropathische pijn.

Nociceptieve zenuwpijn wordt gevoeld ter plaatse van het proximale deel van de zenuw (zenuwstam). De pijn kenmerkt zich door een zeurende, vaak stekende pijn die de patiënt doet denken aan kiespijn of messteken. De pijn is diep gelokaliseerd, vooral proximaal in de bovenarm of het bovenbeen, en is meestal constant aanwezig, maar kan in aanvallen toenemen. De pijn is afhankelijk van houding en mate van activiteit. Ook rekken of palperen van de zenuw is gevoelig. Vaak doet zich behalve in de zenuwstam tegelijkertijd pijn voor in het innervatiegebied van de zenuwwortel of de plexus. Hierdoor kunnen er, bijvoorbeeld bij een letsel van de zenuwwortel S.1, pijn, paresthesieën en andere sensibele verschijnselen voorkomen aan de zijkant en de achterkant van het onderbeen, en aan de voetzool, de hiel en de laterale voetrand.

Het is bekend dat bij prikkeling of beschadiging van de huid er o.a. kalium en bradykinine en andere peptides vrijkomen die rechtstreeks tot prikkeling van de vrije zenuwuiteinden leiden.613-15 Als reactie op de uitwendige prikkel worden er tevens prostaglandine E₂ en I₂ (prostacycline) gevormd, die een verhoogde gevoeligheid veroorzaken van de perifere nociceptor voor bradykinine.15-17 De hierdoor opgewekte actiepotentialen in de perifere nociceptor worden niet alleen naar het ruggemerg voortgeleid, maar ook antidroom naar de uiteinden van andere perifere nociceptoren.18 Hierdoor komt er aan de vrije zenuwuiteinden substance P vrij, een peptide dat op zijn beurt vrijkomen van bradykinine, histamine en serotonine uit bloedvaten, mestcellen of bloedplaatjes veroorzaakt, waardoor de vrije zenuwuiteinden opnieuw geprikkeld raken.619

Onlangs is vastgesteld dat bradykinine, dat van belang is bij de prikkeling van perifere nociceptoren, bij directe applicatie ook prikkeling veroorzaakt van primaire afferente sensibele neuronen in het spinale ganglion en vervolgens tot een pijnsensatie leidt.20 Voorts bleek dat dit ganglion bradykininereceptoren bevat die geblokkeerd kunnen worden door antagonisten die de prikkelvorming en de pijn remmen.20

Neuropathische pijn

Bij neuropathische pijn of desafferentiepijn bestaat er een chronische beschadiging van de zenuw.4 Voorbeelden van dit type pijn zijn de pijn als gevolg van avulsie van de plexus brachialis, de pijn na lymfklierdissectie, de fantoompijn na amputatie en de pijn na andere iatrogene zenuwletsels, met name rizotomie en trigeminusblokkade.42122

Het kenmerk van neuropathische pijn is, dat deze gevoeld wordt in het innervatiegebied van de doorsneden zenuw.4 Een bekend voorbeeld is de aandoening anaesthesia dolorosa, die zich kan voordoen na thermocoagulatie van het ganglion Gasseri als behandeling van de essentiële trigeminusneuralgie. De pijn is continu aanwezig en kan mild of ernstig zijn, is vaak branderig van aard, neemt soms in aanvallen toe en is meestal gelokaliseerd in het anesthetische gebied behorend bij de doorsneden zenuwbundels of extremiteit.42122

Chronische beschadiging of littekenvorming aan een zenuw leidt tot een aantal mechanismen die pijn kunnen veroorzaken, zonder dat de nociceptoren daarin betrokken zijn. Een ervan is de vorming van een neuroma, die kan leiden tot verhoogde pijngevoeligheid en spontane pijnsensaties.23 Onderzoek van het experimentele neuroma heeft uitgewezen dat regenererende axonen, waaronder ongemyeliniseerde vezels, spontane prikkelactiviteit tonen en toegenomen gevoeligheid voor mechanische stimuli en catecholamines door de ontwikkeling van noradrenerge receptoren op de zenuwmembraan,23-25 die mogelijk samenhangt met gelijktijdig beschadigde sympathische efferente vezels.2326 Vermoedelijk is deze verhoogde expressie van noradrenerge receptoren mede de oorzaak van ephaptisch opgewekte actiepotentialen. Hiermee bedoelen we de eigenschap dat een actiepotentiaal in een axon ook leidt tot een impuls in het naastgelegen axon (‘fibres who cross-talk’).2728 Mogelijk verklaren deze mechanismen de waarneming dat na een chronische zenuwbeschadiging een prikkel die normaal alleen tot een korte activiteit leidt, een langdurige trein van actiepotentialen veroorzaakt.24

Een ander belangrijk mechanisme is de invloed van de veranderde prikkelactiviteit van de doorgesneden zenuw op het centrale zenuwstelsel, vooral op het ruggemerg. Als een zenuwvezel is doorgesneden, valt ook de activiteit weg uit vezels die mechanische en andere prikkels naar centraal geleiden. Deze prikkels hebben normaliter via de interneuronen in de achterhoorn een inhiberende werking op de secundaire sensibele neuronen in de achterhoorn.29 Indien deze inhibitie door een zenuwletsel wegvalt, leidt dit tot een toegenomen en veranderde prikkelbaarheid van de secundaire sensibele neuronen.29 Mede op dit principe is de pijnpoort-theorie gebaseerd.30 De observatie dat letsels van proximale delen van zenuwen vaker leiden tot pijn dan perifeer gelegen delen, wordt mogelijk verklaard door deze theorie, omdat bij een letsel van een proximaal deel doorgaans een groter aantal inhiberende vezels is doorgesneden.31

Waarschijnlijk zijn er twee elementen die helpen bij het onderscheid tussen nociceptieve zenuwpijn en neuropathische pijn: de aard van het letsel en het tijdsverloop. Bij nociceptieve zenuwpijn is er sprake van pas ontstane weefselbeschadiging, bijvoorbeeld door compressie van een tumor, die leidt tot een ontstekingsreactie, met prikkeling en prikkeldrempelverlaging van de nociceptoren in het bindweefsel rondom de zenuw.12 De pijn ontstaat direct, dat wil zeggen vanaf het tijdstip waarop de zenuw beschadigd wordt. Bij neuropathische pijn bestaat er een chronisch zenuwletsel, waarbij de nociceptoren niet (meer) geprikkeld zijn. Er is meestal een latente periode tussen het tijdstip van de beschadiging van de zenuw en het begin van de pijn, die verklaard kan worden door de tijd die nodig is om het mechanisme dat de pijn veroorzaakt te laten ontstaan.427

Het is moeilijk om op grond van de kenmerken van de pijn nociceptieve zenuwpijn en neuropathische pijn te onderscheiden. Bij beide kunnen zich paresthesieën en andere sensibele verschijnselen voordoen in het distributiegebied van de aangedane zenuwwortel, plexus of zenuw. Bij nociceptieve zenuwpijn is er tevens pijn in het gebied van de zenuwstam; bij neuropathische pijn beperkt de pijn zich tot het huidgebied dat geïnnerveerd wordt door de zenuwwortel, de plexus of de perifere zenuw. De aard van de pijn (zeurend of stekend, continu of paroxismaal) lijkt niet te helpen bij het onderscheiden van deze twee typen pijn.

Vermoedelijk komt het vaak voor dat beide typen zenuwpijn tegelijk aanwezig zijn. Bij een acute herpetische neuralgie bestaat er hevige pijn die spontaan na 1 tot 2 maanden verdwijnt.32 Bij een minderheid van de patiënten blijft er echter een neuropathische pijn bestaan, de beruchte postherpetische neuralgie die zeer moeilijk behandelbaar is.32 Een van de raadsels van neuropathische pijn is dat niet duidelijk is waarom deze zenuwpijn slechts bij een minderheid van de patiënten met een chronisch zenuwletsel voorkomt.

Oppervlakkige dysesthetische pijn

Oppervlakkige dysesthetische pijn is de pijn bij een polyneuropathie die meestal vooral in de voeten en de onderbenen gelokaliseerd is. De patiënt klaagt over een brandende, trekkende of schrijnende pijn, vaak gepaard gaande met tintelingen.1-3 De pijn, die aan de huid wordt gevoeld, is constant aanwezig, maar kan in perioden of in aanvallen toenemen met scheuten of steken en verergert vaak bij activiteit. Er zijn geen houdingen die verlichting geven, wel die een toename van de pijn veroorzaken.

Dit type pijn kan in principe voorkomen bij iedere polyneuropathie, bijvoorbeeld bij diabetes mellitus, bij een vitamine B₁-deficiëntie, of na behandeling met het chemotherapeuticum cisplatine.3 Evenals neuropathische pijn komt dysesthetische pijn slechts bij een minderheid van de patiënten met een polyneuropathie voor.33 Bij een polyneuropathie zijn in principe alle vezels van een perifere zenuw aangedaan, inclusief de A-?-vezels en C-vezels. Vooral het verlies van de dunne A-?- en C-vezels blijkt te kunnen leiden tot pijnlijke polyneuropathieën.33 De beschadiging van C-vezels leidt tot een aantal mechanismen waaronder spruiting van kleine zenuwvezels. De toegenomen rustactiviteit van deze vezels, te zamen met de veranderde prikkeldrempel, kan spontane pijn veroorzaken met onaangename pijnlijke sensaties bij normale aanraking (allodynie).3 De beschadiging van dunne vezels kan samengaan met distaal verminderde gevoeligheid van de huid (hypoalgesie), toegenomen gevoeligheid voor scherpe pijnprikkels (hyperpathie) of brandende en vreemde onaangename sensaties – een ‘elektrisch gevoel’ – bij aanraking (dysesthesie), te zamen met autonome dysfunctie.

Bij vezeltellingen van een perifere zenuw bij een polyneuropathie blijkt het aantal C-vezels tot 10 van het normale te zijn gereduceerd. Hierbij is de dysesthesie vooral gerelateerd aan het uitspruiten van C-vezels en de cutane pijnzinstoornis heeft vooral verband met het verlies van C-vezels.

Oppervlakkige dysesthetische pijn komt dus in zijn algemeenheid voor bij perifere neuropathie en wordt veroorzaakt door spontane activiteit en verhoogde gevoeligheid van de ongemyeliniseerde C-vezels. Strikt genomen kan deze pijn onder neuropathische pijn gerangschikt worden. Wij hebben echter de in de literatuur bestaande indeling gevolgd. Het belangrijkste verschil met neuropathische pijn is waarschijnlijk gelegen in het feit dat het bij oppervlakkige dysesthetische pijn om een polyneuropathie gaat en niet om een beschadiging van een afzonderlijke zenuw of zenuwbundel.

Sympathische reflexdystrofie

Sympathische reflexdystrofie is een betrekkelijk zeldzaam syndroom, dat voorkomt als reactie op een ander letsel, meestal in een extremiteit.34 De pijn is gelokaliseerd in een arm of een been of alleen in een gedeelte hiervan, bijvoorbeeld de hand. De pijn is vaak hevig, brandend van aard en voortdurend aanwezig. Soms is er allodynie met dysesthesieën bij aanraking.3536 Ook is het gevoel over de huid vaak veranderd, maar er bestaat geen objectieve sensibiliteitsuitval. In het acute stadium is er vaak een gelijktijdige diffuse ontstekingsreactie met zwelling en drukpijnlijkheid van de betrokken extremiteit. De huid is dun en glanzend en voelt vaak koud en klam aan. In een later stadium ontstaan er osteoporose en atrofie van de huid, het bindweefsel en dikwijls ook van de spieren, maar de pijn blijft aanwezig, hoewel vaak minder hevig dan voorheen. Sympathische reflexdystrofie kan ontstaan na een fractuur, een artritis of een ander weke-delenletsel, maar ook in aansluiting op een metastase. Bij deze aandoening is het sympathische zenuwstelsel van belang. Het is niet bekend waarom een excessieve sympathische reactie voorkomt bij een – overigens niet-abnormaal – trauma dat van diverse aard kan zijn.36-38 Soms doet deze reactie zich voor na beschadiging van een zenuw (wortel, plexus of perifere zenuw); in dat geval wordt er wel gesproken van een causalgie.3637

Bij sympathische reflexdystrofie zou een perifeer letsel leiden tot activatie van somatisch sensibele neuronen die op hun beurt sympathische neuronen activeren.3537-40

Andere typen pijn

De genoemde typen pijn zijn het gevolg van een aandoening van het perifere zenuwstelsel. Ter wille van de volledigheid volgt een kort overzicht van de overige typen pijn (zie de tabel).

‘Referred pain’ (pijn op afstand) is in feite een nociceptieve pijn ten gevolge van een aandoening in de thorax of het abdomen. Hierdoor ontstaat prikkeling van sympathische afferente vezels, die convergeren in het ruggemerg op neuronen van huidgebieden van bijvoorbeeld het gelaat, de bovenarm of de schouder.4142 Door prikkeling van deze somatisch-sensibele neuronen ervaart de patiënt de pijn als afkomstig uit deze huidgebieden. Bijvoorbeeld een eenzijdige longtumor in het mediastinum kan leiden tot ipsilaterale pijn in het gelaat.43 Bij een letsel in de thorax of het abdomen kan er ook sprake zijn van viscerale pijn. Hierbij wordt een doffe, vaak diepe en slecht gelokaliseerde pijn gevoeld die ontstaat door prikkeling van vrije zenuwuiteinden behorend bij C-vezels die via sympathische afferenten verlopen.

Centrale pijn

Bij uitzondering kunnen processen in het centrale zenuwstelsel leiden tot pijn in de contralaterale lichaamshelft. Voorbeelden hiervan zijn aandoeningen in de thalamus en het ruggemerg.44 Ook na een chordotomie kan contralaterale pijn voorkomen, die vele kenmerken heeft van neuropathische pijn.4

Idiopathische pijn

Hieronder verstaan we pijn waarvoor geen goede organische verklaring te vinden is.12 Bij chronische-pijnsyndromen neemt men aan dat aan de pijn meestal een sterk psychogeen bepaalde oorzaak ten grondslag ligt. Patiënten met idiopathische pijn ziet men weinig in oncologische afdelingen van ziekenhuizen, maar des te meer in niet-oncologische pijncentra.

Wij danken prof.dr.A.Staal voor zijn waardevolle commentaar.