Onzekerheden over het nut van behandeling van subklinische schildklierfunctiestoornissen

W.M. Wiersinga
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2006;150:71-4
Abstract
Download PDF

artikel

Zie ook het artikel op bl. 90.

Subklinische hypo- en hyperthyreoïdie blijft de gemoederen bezighouden. Dit is niet zo verwonderlijk, gezien de onzekerheid over het nut van de behandeling van deze aandoeningen, die zo vaak voorkomen dat vrijwel iedere arts hiermee te maken krijgt. De prevalentie van subklinische hypothyreoïdie (per definitie een verhoogde waarde voor thyreoïdstimulerend hormoon (TSH) bij een normale waarde voor vrij thyroxine (FT4)) in de volwassen bevolking is 5-8 en die van subklinische hyperthyreoïdie (per definitie een verlaagde TSH-waarde bij een normale waarde voor FT4 en T3) is 2-4.1 Voor beide aandoeningen geldt dat ze vaker voorkomen bij vrouwen dan bij mannen, en ook stijgt hun frequentie met de leeftijd. Subklinische schildklierfunctiestoornissen worden gediagnosticeerd op grond van biochemische criteria en geven doorgaans geen klachten; vandaar de ingeburgerde term ‘subklinisch’. Echter, sommige studies vermelden hypothyreotische klachten en verschijnselen bij 24 van de personen met subklinische hypothyreoïdie tegen 6 bij controlepersonen met een normale TSH-waarde.2 Ook een klinische score voor thyreotoxicosis is vaker positief bij patiënten met subklinische hyperthyreoïdie dan bij controlepersonen3 en boezemfibrilleren komt 5 maal zo frequent voor bij subklinische hyperthyreoïdie als bij euthyreoïdie (12,7 versus 2,3).4 Dit is te verklaren uit een verminderde dan wel verhoogde schildklierhormoonproductie bij subklinische hypo- respectievelijk hyperthyreoïdie, die evenwel onvoldoende groot is om te leiden tot FT4- en T3-waarden buiten het referentie-interval, maar al wel tot uiting komt in een afwijkende TSH-waarde door de extreme gevoeligheid van de hypofyse voor kleine veranderingen in schildklierhormoonconcentraties in het bloed.

is behandeling zinvol?

Als er geen klachten zijn, is het dan toch zinvol om te behandelen? Subklinische hypothyreoïdie, zeker als er thyreoïdperoxidase(TPO)-antistoffen aanwezig zijn, geeft een verhoogde kans op het ontstaan van een manifeste hypothyreoïdie: dit zal binnen 20 jaar optreden in 33-55 van de gevallen en is te voorkomen door direct levothyroxine voor te schrijven, maar men behandelt dan wel de helft van de mensen voor niets.1 5 Het risico voor het ontwikkelen van een manifeste thyreotoxicosis vanuit een subklinische hyperthyreoïdie is minder goed bekend, maar vrij laag: 1-10 in 10 jaar.6 7

Men heeft daarnaast gekeken in grootschalig epidemiologisch onderzoek of subklinische schildklierfunctiestoornissen andere gezondheidsrisico’s met zich mee brengen. Subklinische hyperthyreoïdie hangt samen met een verhoogde kans op het ontstaan van boezemfibrilleren binnen 10 jaar (bij een TSH-waarde ? 0,1 mU/l is het relatief risico 3,1; 95-BI: 1,7-5,5).7 Ook is er een verband met een verlaagde botdichtheid en mogelijk een hoger fractuurrisico8 en met het ontstaan van dementie en de ziekte van Alzheimer.9 Het verband met hartritmestoornissen en botdichtheid is plausibel, maar een biologische verklaring voor de samenhang met de ziekte van Alzheimer ontbreekt. Subklinische hypothyreoïdie hangt in sommige studies samen met het ontstaan van cardiovasculaire ziekten en lijkt hieraan in dezelfde mate bij te dragen als andere risicofactoren, zoals hypercholesterolemie, roken, hypertensie en diabetes.10-12 Een causale relatie via hyperlipidemie en endotheeldisfunctie is aannemelijk, maar in andere studies wordt het verband niet gevonden: zo was er in de 20-jarige follow-up van de Whickham-studie geen enkele aanwijzing voor een verhoogde incidentie van ischemische hartziekten.13

Tegen deze achtergrond is het goed te begrijpen dat een consensusverklaring over subklinische schildklierfunctiestoornissen sterk de aandacht heeft getrokken. Deze is in 2004 gepubliceerd, en werd opgesteld door een panel van experts aangezocht door de Amerikaanse Endocrine Society, de American Thyroid Association en de American Association of Clinical Endocrinologists.14 Het panel, zich baserend op methoden van evidence-based medicine, vindt dat het bewijs van de meeste in de literatuur genoemde samenhangen óf ontbreekt óf onvoldoende is, en alleen ‘redelijk’ voor het verband tussen een TSH-waarde > 10 mU/l en hypercholesterolemie en ‘redelijk tot goed’ voor het verband tussen een TSH-waarde  10 mU/l, hoewel voor het nut hiervan geen of onvoldoende bewijs bestaat. Het is interessant te zien hoe in 2005, in reactie op de consensusverklaring van de door henzelf ingestelde groep van experts, de drie verenigingen richtlijnen publiceerden die veel liberaler van aard zijn (‘geen bewijs voor effectiviteit is iets anders dan bewijs van geen effectiviteit’),15 en weer tegenreacties oproepen (‘totdat de effectiviteit is bewezen, zal een verstandige arts geen schade toebrengen’).16 Het is niet uitgesloten dat hier overwegingen anders dan van wetenschappelijke aard een rol spelen, maar niet ontkend kan worden dat kortdurende interventies wel steeds verbeteringen te zien geven in ‘surrogaat’-uitkomstmaten. Zo gaat herstel van een eerder onderdrukt TSH tot normale waarden gepaard met verbetering van de kwaliteit van leven, van een score voor thyreotoxische symptomen, en van hartfuncties.3 17 Ook normalisering van een verhoogde TSH-waarde geeft een daling van de serumcholesterolconcentratie, een toegenomen contractiekracht van het hart, betere endotheelfunctie et cetera.18 Het probleem is alleen dat er geen langetermijninterventies in een gerandomiseerde studieopzet met harde uitkomstmaten zijn gedaan om te zien of herstel van normale TSH-waarden inderdaad leidt tot een lagere incidentie van boezemfibrilleren, ischemische hartziekten, botfracturen et cetera. In dit opzicht zijn subklinische schildklierfunctiestoornissen een fraai voorbeeld van de invloed van een nieuwe techniek op het concept van een ziekte: de invoering van de gevoelige TSH-bepaling omstreeks 1990 heeft ontegenzeggelijk geleid tot vroegere diagnostiek van hyper- en hypothyreoïdie (met name in de huisartsenpraktijken), maar ons ook belast met het vraagstuk van de subklinische schildklierfunctiestoornissen, waarvoor nog geen eenduidige oplossing voorhanden is.

de ‘leiden 85-plus studie’

Nederland is goed in epidemiologisch onderzoek9 10 en dit wordt bevestigd door de publicatie in het Tijdschrift van een eerder in de JAMA verschenen artikel.19 Dit originele en gedegen artikel komt voort uit de ‘Leiden 85-plus Studie’, waarin 558 inwoners van de gemeente Leiden vanaf hun 85e jaar gedurende 4 jaar gevolgd zijn. De uitkomsten zijn verrassend. Niet zozeer vanwege de op deze leeftijd te verwachten hoge prevalentie van hypothyreoïdie (5 subklinisch, 7 manifest) en hyperthyreoïdie (3 subklinisch, 0,4 manifest), als wel vanwege het ontbreken van enige relatie tussen deze schildklierfunctiestoornissen en depressiviteit, cognitief functioneren of beperkingen in het dagelijks leven, noch ten tijde van de basismeting, noch gedurende de follow-up. Dit is opvallend, omdat klachten van stemmingsstoornissen en verminderde neurocognitie vaak voorkomen bij een afwijkende schildklierfunctie. Wij zijn niet geïnformeerd over de prevalentie van schildklierantistoffen of schildkliernoduli bij deze 85-jarigen. Op zeer hoge leeftijd neemt de prevalentie van TPO-antistoffen af,20 wat wel geduid is als teken van een goed functionerend immunologisch systeem, dat zou bijdragen aan de ‘survival of the fittest’. Wij weten dus niet of de geconstateerde van de norm afwijkende TSH-waarden berusten op een onderliggende schildklierziekte of dat ze een reflectie zijn van een als gevolg van veroudering veranderd setpoint van de hypothalamus-hypofyse-schildklieras.20 In het laatste geval zijn afwijkende schildklierfunctietestuitslagen en klachten van verminderde cognitie en depressiviteit te beschouwen als meerdere, los van elkaar staande gevolgen van het verouderingsproces op zich.

Nog opzienbarender is de waarneming dat een verlaagde TSH-waarde ( 4,8 mU/l) met een lagere mortaliteit. In overeenstemming hiermee neemt het sterfterisico toe met hogere FT4-waarden (te weten met 16 per iedere toename van het FT4 van 2,67 pmol/l). Treffend in dit verband is dat deze waarnemingen zijn gedaan zonder dat werd geïnterfereerd met het natuurlijk beloop (slechts 4 van de hele groep gebruikte al schildkliermedicijnen). Immers, de deelnemers kregen wel bericht als er bij hen een afwijkende TSH-waarde samen met een afwijkende FT4-waarde was geconstateerd, maar zij werden er vervolgens niet voor behandeld: kennelijk óf omdat zij hun huisarts niet consulteerden óf omdat hun huisarts behandeling niet nodig achtte vanwege het ontbreken van klinische symptomen. En waarschijnlijk hadden de Leidse huisartsen gelijk om de hypothyreoïdie niet te behandelen: de implicatie is immers dat dit de levensduur bekort zou hebben. Dierexperimentele studies ondersteunen inderdaad de hypothese dat verlaging van het metabolisme leidt tot een langere levensduur. Oudere clinici zullen zich nog herinneren hoe onbehandelbare angina pectoris bestreden kon worden door thyreoïdectomie.

Een hogere sterfte bij (sub)klinische hyperthyreoïdie is in de literatuur eerder vermeld. Uit Engels onderzoek bij mensen van 60 jaar en ouder (gemiddelde leeftijd 70 jaar) blijkt dat een verlaagde TSH-waarde (? 0,5 mU/l) gepaard gaat met een 2-voudige stijging van de mortaliteit in de volgende 5 jaar; een verhoogde TSH-waarde daarentegen gaf geen statistisch significante bescherming tegen overlijden.21 In een andere studie bij personen van gemiddeld 58 jaar blijkt daarentegen subklinische hypothyreoïdie (TSH > 5 mU/l) bij mannen wél, maar bij vrouwen niet te leiden tot een 2-voudige toename van sterfte na 3-6 jaar.11 In beide studies berustte de oversterfte voornamelijk op overlijden aan cardiovasculaire ziekten.

De studie van Gussekloo et al. heeft de kwestie van subklinische schildklierfunctiestoornissen nog gecompliceerder gemaakt dan ze al was, maar is van grote betekenis doordat de factor leeftijd hoogstwaarschijnlijk bij de biologische relevantie van een afwijkende TSH-waarde betrokken moet worden. Het is goed voorstelbaar dat een verhoogde TSH-waarde op middelbare leeftijd met een levensverwachting van nog vele jaren wel een gezondheidsrisico inhoudt, veel meer dan bij bejaarden.

de dagelijkse praktijk

Heeft de ‘Leiden 85-plus Studie’ consequenties voor de dagelijkse praktijk? Men zou terughoudender kunnen zijn bij het voorschrijven van levothyroxine aan de ‘oldest old’ met subklinische hypothyreoïdie, maar anderzijds agressiever bij een subklinische hyperthyreoïdie. Er is echter niet aangetoond dat normalisering van een verlaagde TSH-waarde de levensduur verlengt of boezemfibrilleren voorkomt. Daarvoor is gerandomiseerd onderzoek (131I-therapie versus observatie) met een langdurige follow-up noodzakelijk. Alleen in Nederland loopt een dergelijke ambitieuze trial (voor elektronische inclusie en randomisatie: substudie@randomisatie.com).22

Bij gebrek aan langetermijnuitkomsten van interventiestudies volgt hier een – noodgedwongen persoonlijk getint – advies hoe te handelen bij afwijkende TSH-, maar normale FT4-waarden.23 24 Allereerst is het verstandig de TSH- en FT4-waarde opnieuw te bepalen na enkele maanden: spontaan herstel treedt frequent op. Blijft de TSH-waarde afwijkend, dan is het raadzaam te evalueren of hier een schildklierziekte aan ten grondslag ligt: bij een verhoogde TSH-waarde volgt dan bepaling van TPO-antistoffen, bij een verlaagde TSH-waarde volgt bepaling van TSH-receptorantistoffen en beeldvorming (schildklierscintigrafie of echografie). Bij een TSH-waarde ? 0,1 mU/l ten gevolge van een multinodulair struma is 131I-therapie te overwegen (of randomisatie: zie boven); in geval van de ziekte van Graves is een afwachtender houding gerechtvaardigd. Bij een TSH-waarde > 10 mU/l lijkt doorgaans levothyroxine als medicatie aangewezen; bij een TSH-waarde tussen 5 en 10 mU/l zou men kunnen afwachten, tenzij er sprake is van TPO-antistoffen of van cardiovasculaire risicofactoren (roken, hypertensie, hoge cholesterolconcentratie, diabetes mellitus).

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.

Literatuur
  1. Vanderpump MPJ. The epidemiology of thyroid diseases. In: Braverman LE, Utiger RD, editors. The thyroid. A fundamental and clinical text. 9th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2005. p. 398-406.

  2. Zulewski H, Müller B, Exer P, Miserez AR, Staub JJ. Estimation of tissue hypothyroidism by a new clinical score: evaluation of patients with various grades of hypothyroidism and controls. J Clin Endocrinol Metab. 1997;82:771-6.

  3. Sgarbi JA, Villaça FG, Garbeline B, Villar HE, Romaldini JH. The effects of early antithyroid therapy for endogenous subclinical hyperthyroidism in clinical and heart abnormalities. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88:1672-7.

  4. Auer J, Scheibner P, Mische T, Langsteger W, Eber O, Eber B. Subclinical hyperthyroidism as a risk factor for atrial fibrillation. Am Heart J. 2001;142:838-42.

  5. Diez JJ, Iglesias P. Spontaneous subclinical hypothyroidism in patients older than 55 years: an analysis of natural course and risk factors for the development of overt thyroid failure. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:4890-7.

  6. Elte JW, Bussemaker JK, Haak A. The natural history of euthyroid multinodular goitre. Postgrad Med J. 1990;66:186-90.

  7. Sawin CT, Geller A, Wolf PA, Belanger AJ, Baker E, Bacharach P, et al. Low serum thyrotropin concentrations as a risk factor for atrial fibrillation in older persons. N Engl J Med. 1994;331:1249-52.

  8. Bauer DC, Ettinger B, Nevitt MC, Stone KL. Risk for fracture in women with low serum levels of thyroid-stimulating hormone. Study of Osteoporotic Fractures Research Group. Ann Intern Med. 2001;134:561-8.

  9. Kalmijn S, Mehta KM, Pols HAP, Hofman A, Drexhage HA, Breteler MM. Subclinical hyperthyroidism and the risk of dementia. The Rotterdam study. Clin Endocrinol (Oxf). 2000;53:733-7.

  10. Hak AE, Pols HAP, Visser TJ, Drexhage HA, Hofman A, Witteman JC. Subclinical hypothyroidism is an independent risk factor for atherosclerosis and myocardial infection in elderly women: the Rotterdam study. Ann Intern Med. 2000;132:270-8.

  11. Imaizumi M, Akahoshi M, Ichimaru S, Nakashima E, Hida A, Soda M, et al. Risk for ischemic heart disease and all-cause mortality in subclinical hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:3365-70.

  12. Kvetny J, Heldgaard PE, Bladbjerg EM, Gram J. Subclinical hypothyroidism is associated with a low-grade inflammation, increased triglyceride levels and predicts cardiovascular disease in males below 50 years. Clin Endocrinol (Oxf). 2004;61:232-8.

  13. Vanderpump MPJ, Tunbridge WMG, French JM, Appleton D, Bates D, Clark F, et al. The development of ischemic heart disease in relation to autoimmune thyroid disease in a 20-year follow-up study of an English community. Thyroid. 1996;6:155-60.

  14. Surks MI, Ortiz E, Daniels GH, Sawin CT, Col NF, Cobin RH, et al. Subclinical thyroid disease: scientific review and guidelines for diagnosis and management. JAMA. 2004;291:228-38.

  15. Gharib H, Tuttle RM, Baskin HJ, Fish LH, Singer PA, McDermott MT. Subclinical thyroid dysfunction: a joint statement on management from the American Association of Clinical Endocrinologists, the American Thyroid Association, and the Endocrine Society. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:581-5.

  16. Surks MI. Subclinical thyroid dysfunction. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:586-7.

  17. Biondi B, Palmieri EA, Fazio S, Cosco C, Nocera M, Sacca L, et al. Endogenous subclinical hyperthyroidism affects quality of life and cardiac morphology and function in young and middle-aged patients. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85:4701-5.

  18. Biondi B, Palmieri EA, Lombardi G, Fazio S. Effects of subclinical thyroid dysfunction on the heart. Ann Intern Med. 2002;137:904-14.

  19. Gussekloo J, Exel E van, Craen AJM de, Meinders AE, Fröhlich M, Westendorp RGJ. Schildklierfunctie, dagelijks functioneren en overleving van de oudste ouderen; de ‘Leiden 85-plus Studie’. Ned Tijdschr Geneeskd. 2006;150:90-6.

  20. Mariotti S, Franceschi C, Cossarizza A, Pinchera A. The aging thyroid. Endocr Rev. 1995;16:686-715.

  21. Parle JV, Maisonneuve P, Sheppard MC, Boyle P, Franklyn JA. Prediction of all-cause and cardiovascular mortality in elderly people from one low serum thyrotropin result: a 10-year cohort study. Lancet. 2001;358:861-5.

  22. Hoogendoorn EH, Wiersinga WM, Prummel MF, Heijer M den, Corstens FH, Hermus AR. Subklinische hyperthyreoïdie; start van klinische trial naar het nut van behandeling met radioactief jood. Ned Tijdschr Geneeskd. 2004;148:953-4.

  23. Toft AD. Clinical practice. Subclinical hyperthyroidism. N Engl J Med. 2001;345:512-6.

  24. Cooper DS. Subclinical hypothyroidism. N Engl J Med. 2001;345:260-5.

Auteursinformatie

Academisch Medisch Centrum/Universiteit van Amsterdam, afd. Endocrinologie & Metabolisme, Meibergdreef 9, 1105 AZ Amsterdam.

Hr.prof.dr.W.M.Wiersinga, internist.

Ook interessant

Reacties