Ontwikkelingen in de behandeling van patiënten met chronische myeloïde leukemie

J.J. Cornelissen
B. Löwenberg
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 1997;141:1904-9
Abstract
Download PDF

Samenvatting

– Bij de behandeling van chronische myeloïde leukemie (CML) is allogene beenmergtransplantatie (BMT) met beenmerg van een geschikte familiedonor bij patiënten jonger dan 55 jaar de eerste behandelkeuze; de 5-jaarsoverleving bedraagt circa 60.

– Infusie van donorlymfocyten zonder chemotherapie is een zeer effectieve immunotherapie voor patiënten met een recidief van de CML na BMT.

– Allogene BMT met niet-verwante donors wordt steeds meer toegepast, maar de resultaten zijn nog minder goed dan die bij familietransplantaties als gevolg van ernstiger en frequentere complicaties.

– Behandeling met interferon-alfa heeft een gunstig effect op de overlevingsduur, dat echter beperkt lijkt tot een kleine groep van patiënten (circa 15) die een zeer goede cytogenetische respons krijgen.

– Combinatietherapie van interferon-alfa en lage doses cytarabine leidt tot een betere cytogenetische respons en betere overleving dan behandeling met interferon-alfa alleen.

– De onderzoeksinspanningen zijn gericht op een verdere verbetering van de overleving en van de cytogenetische respons met intensievere chemotherapie, onder andere met hoge doses cytarabine, gevolgd door onderhoudsbehandeling met interferon-alfa.

Chronische myeloïde leukemie (CML) is een maligniteit uitgaande van hematopoëtische stamcellen, waarbij alle bloedcellijnen kunnen zijn aangetast. Kenmerkend is het reeds in de jaren zestig beschreven afwijkende chromosoom 22 (zogenaamde Philadelphia-chromosoom). Het Philadelphia-chromosoom is het gevolg van een translocatie tussen chromosoom 9 en 22 (figuur 1). Hierbij ontstaat een fusiegen (BCR-ABL), dat bestaat uit het zogenaamde c-ABL-gen (afkomstig van chromosoom 9) en het BCR-gen, op chromosoom 22. Indien het fusiegen experimenteel bij proefdieren wordt ingebracht in het genoom van normale hematopoëtische stamcellen, ontstaat een op CML gelijkend ziektebeeld.1 Een oorzakelijk verband tussen het eiwitproduct van het BCR-ABL-oncogen en de leukemie is daarmee aannemelijk gemaakt.

CML kent een karakteristiek bifasisch beloop. De patiënten dienen zich meestal aan in de chronische fase. Deze is gekenmerkt door splenomegalie en leukocytose met sterke linksverschuiving en onrijpe celvormen in het bloed. Het beenmerg is daarbij zeer celrijk (figuur 2), vaak met enige fibrose. Na een variabel beloop van enkele tot meerdere jaren (gemiddeld 3 à 4 jaar) gaat de ziekte over in een fase van acute leukemie of blastaire crisis. De overgang naar de blastaire fase gaat vaak gepaard met additionele cytogenetische afwijkingen.2 Deze blastaire crisis kent een agressief beloop en is nauwelijks te beïnvloeden met therapie. Om die reden ligt het zwaartepunt van de behandeling op de chronische fase, waarbij men zich richt op het voorkómen van de blastaire crisis. Hier bespreken wij de jongste inzichten met betrekking tot de behandeling van patiënten met CML in de chronische fase.

Beenmergtransplantatie

Allogene beenmergtransplantatie (BMT) met een geschikte donor is, tot op heden, de enige curatieve behandeling voor patiënten met CML. De transplantatie volgt altijd op een kuur met hooggedoseerde chemotherapie en (of) totale lichaamsbestraling. Bij voorkeur is de donor een broer of zus van de patiënt met dezelfde weefsel- of transplantatieantigenen. De toepassing van allogene BMT met verwante donors is beperkt, doordat de meeste patiënten geen familiedonor hebben die volledig identieke weefselantigenen heeft; het gaat hierbij om het systeem van de humane leukocytenantigenen (HLA). Een tweede beperkende factor is de leeftijdsgrens van 50-55 jaar, die bij allogene BMT wordt gehanteerd. Door deze restricties komt slechts 15-20 van de patiënten met CML in aanmerking voor een allogene BMT met een verwante donor.

Er bestaat al vele jaren ervaring met deze behandeling. De resultaten worden al sinds het begin van de jaren tachtig verzameld, geanalyseerd en gerapporteerd door de International Bone Marrow Transplant Registry (IBMTR) in de VS en de European Group for Blood and Marrow Transplantation. De resultaten geven vooral de laatste jaren een duidelijke verbetering te zien. De IBMTR heeft een 5-jaarsoverleving van gemiddeld 51 (SD: 4) gerapporteerd voor patiënten die een transplantatie ondergingen tussen 1982 en 1986, en een 5-jaarsoverleving van 60 (SD: 4) voor patiënten die tussen 1987 en 1992 een BMT ondergingen.3 De verbeterde overleving is vooral toe te schrijven aan een betere preventie en aan behandeling van complicaties, zoals opportunistische infecties, afstoting en omgekeerde afstoting (‘graft-versus-host’-ziekte).

De kans op een recidief van de CML na transplantatie is gedurende de jaren betrekkelijk constant gebleven. Wel is duidelijk geworden dat het vooraf verwijderen van T-cellen uit het transplantaat, om omgekeerde afstoting te voorkomen, het optreden van een recidief nadelig beïnvloedt. De kans op een leukemierecidief was circa 15 na een BMT zonder T-celdepletie in de IBMTR-analyse. Een aanmerkelijk hoger recidiefpercentage (30-50) werd gevonden bij patiënten die een beenmergtransplantaat kregen waaruit vrijwel alle T-cellen waren verwijderd.34 Dergelijke analysen hebben nadrukkelijk gewezen op het antileukemische effect van allogene T-cellen bij CML. Van dit zogenaamde transplantaat-tegen-leukemie (‘graft-versus-leukemia’)-effect wordt thans ook geprofiteerd bij de behandeling van een eenmaal opgetreden recidief na BMT. Onlangs is gebleken dat infusie van donorlymfocyten zonder voorafgaande cytostatische behandeling bij 70-80 van de CML-patiënten met een recidief na BMT alsnog tot een remissie leidt.5 Er moet echter ook een prijs betaald worden voor dit opmerkelijk hoge remissiepercentage. Het graft-versus-leukemia-effect gaat namelijk vrijwel altijd gepaard met verschijnselen van omgekeerde afstoting. Dit uit zich in een steriele ontsteking van vooral huid, darmen en lever, waarvoor immuunsuppressiva nodig zijn. De Nijmeegse groep heeft onlangs nog in dit tijdschrift gerapporteerd over het antileukemische effect van infusie met donorlymfocyten.6

Niet-verwante donors

De laatste jaren is ook vooruitgang geboekt met BMT's bij jonge CML-patiënten met HLA-identiek beenmerg van vrijwillige, niet-verwante donors. Het aantal potentiële donors is fors gestegen, wat een ruimere toepassing mogelijk maakt. Bovendien zijn de overlevingsresultaten na BMT met een niet-verwante donor verbeterd.7 De ruimere toepassing van deze vorm van BMT is vooral het gevolg van de oprichting en uitbreiding van internationaal opererende registers of beenmergbanken, die gegevens bevatten van een groot aantal vrijwilligers die bereid zijn beenmerg af te staan voor transplantatie wanneer een centrum daartoe verzoekt. Wereldwijd zijn inmiddels meer dan 4 miljoen donors geregistreerd. Als gevolg daarvan is de kans voor een Nederlandse patiënt (met blanke achtergrond) om een geschikte donor te vinden tegenwoordig hoger dan 60. De resultaten van de ‘niet-verwante’ transplantaties verbeteren geleidelijk, maar liggen nog steeds onder die van familietransplantaties; de 3-jaarsoverleving ligt momenteel op 50. De grootste problemen worden gevormd door vaak ernstige opportunistische infecties in het 1e jaar na BMT, door meer omgekeerde afstoting in vergelijking tot BMT met ‘verwant’ donorbeenmerg en ook door een grotere kans op afstoting, waardoor herstel van bloedaanmaak kan uitblijven na de chemo- en (of) radiotherapie.8

Interferon-alfa

Patiënten die niet voor een allogene BMT als eerste behandelingsoptie in aanmerking komen, worden momenteel behandeld met hydroxycarbamide en (of) interferon-alfa. Hydroxycarbamide verdient als oncolyticum de voorkeur boven het in het verleden veelgebruikte busulfan.9 In een gerandomiseerd onderzoek, waarin hydroxycarbamide vergeleken werd met busulfan, werd een betere overleving gevonden voor de met hydroxycarbamide behandelde patiënten.9 Daarnaast is hydroxycarbamide gemakkelijker te doseren en ontstaan er minder langdurige cytopenieën. Busulfangebruik kan gecompliceerd worden door longtoxiciteit; bovendien is busulfan leukemogeen. Vooral de behandeling met interferon-alfa heeft een gunstig effect op de overleving. Inmiddels zijn de resultaten van 3 grote gerandomiseerde onderzoeken geanalyseerd, die alle een gunstig effect van interferon-alfa tonen.

In een Italiaans onderzoek werden patiënten gerandomiseerd voor behandeling met interferon-alfa en conventionele chemotherapie bestaande uit hydroxycarbamide of busulfan.10 Het mediane tijdsinterval vanaf randomisatie tot blastaire transformatie was significant langer in de interferongroep (> 72 versus 45 maanden; p tabel zijn deze responscriteria weergegeven).

Meer recentelijk zijn de resultaten van het Britse MRC-onderzoek bekend gemaakt.11 Ook in dit onderzoek werd interferon-alfa vergeleken met conventionele chemotherapeutica (busulfanhydroxycarbamide). In grote lijnen bevestigt het Engelse onderzoek de eerdere Italiaanse resultaten: de mediane overleving was significant beter in de groep met interferon-alfa (61 versus 41 maanden; p = 0,005). Ook hier kon een kleine groep patiënten (14) geïdentificeerd worden met een goede cytogenetische respons en een zeer goede overleving (tenminste 90 5-jaarsoverleving). Zowel uit het Italiaanse als het Britse onderzoek bleek dat een goede cytogenetische respons langzaam ontstaat: pas na ongeveer 2 jaar werd de maximale respons bereikt. In het Britse onderzoek werd ook een overlevingsvoordeel gezien bij die patiënten die behandeld werden met interferon-alfa, maar bij wie geen cytogenetische respons ontstond.

Dit overlevingsvoordeel kwam niet naar voren in een derde prospectief gerandomiseerd onderzoek, dat in Duitsland is uitgevoerd.12 Een verklaring voor het ontbreken daarvan is mogelijk gelegen in een scherpere controle van het leukocytengetal met behulp van hydroxycarbamide in de controlegroep van het Duitse onderzoek. Een strenge reductie en controle van het leukocytengetal zou op zich een verlenging van de chronische fase met zich kunnen brengen.

Al met al komt uit deze 3 onderzoeken en bovendien uit de voorafgaande, niet-gerandomiseerde onderzoeken van Talpaz et al.1314 het beeld naar voren, dat patiënten met een goede cytogenetische respons op interferon-alfa een significant overlevingsvoordeel verwerven. De patiënten bij wie geen goede cytogenetische respons ontstaat, hebben mogelijk evenveel baat bij behandeling met hydroxycarbamide en strikte controle van het leukocytengetal. De afgelopen jaren is in het kader van het Nederlandse ‘Hemato-oncologie voor volwassenen’(HOVON)-onderzoek onderzocht of een lage dosis interferon een even effectieve cytogenetische respons induceert als de standaarddosis interferon-alfa. De resultaten van dit onderzoek zijn nog niet bekend.

Verdere ontwikkelingen

In figuur 3 is het relatieve aandeel van transplantatie als eerste behandelingsoptie en van interferon-alfa als tweede optie bij de behandeling van patiënten met CML weergegeven. Uiteindelijk reageert de ziekte bij meer dan de helft van de patiënten onvoldoende op interferon-alfa of komt niet in aanmerking voor een allogene BMT. Welke nieuwe ontwikkelingen zijn te voorzien? Door interferon te combineren met chemotherapie is het waarschijnlijk mogelijk om bij een groter deel van de patiënten een goede cytogenetische respons te verkrijgen.

In het eerste gerandomiseerde onderzoek, dat onlangs is gepubliceerd, werd onderzocht of toevoeging van een lage dosis van het oncolyticum cytarabine aan interferon-alfa verbetering geeft ten opzichte van een behandeling met interferon-alfa alleen.15 De aan interferon-alfa toegevoegde dosering cytarabine was 10 mgm² (subcutaan) gedurende 10 dagen elke maand in het 1e jaar van de behandeling. Het aantal patiënten met een goede cytogenetische respons was significant groter bij de combinatietherapie (39 van de patiënten) dan in de interferonarm van het onderzoek (22), 12 maanden na randomisatie. De 3-jaarsoverleving was 88 voor de combinatietherapie en 76 voor de behandeling met interferon alleen (p = 0,006). Deze resultaten tonen een duidelijk gunstig effect van het combineren van interferon-alfa met een lage dosis cytarabine.

Cytarabine is een van de meest werkzame cytostatica bij myeloïde leukemieën. Het effect is bij acute myeloïde leukemie dosisafhankelijk: een hoge dosis (3 gm²12 h gedurende 4 dagen) leidt tot een betere overleving dan doseringen van bijvoorbeeld 100 mgm². Een hoge dosering cytarabine in combinatie met therapie met interferon-alfa is nog niet onderzocht bij CML. In een eenarmig onderzoek werd weliswaar behandeling met een relatief hoge dosis cytarabine voorafgaande aan therapie met interferon-alfa geëvalueerd, maar de cytarabinedosering was nog betrekkelijk laag (80 mgm²24 h gedurende 10 dagen).16 Niettemin gaven de resultaten van dit onderzoek aanwijzingen voor een betere cytogenetische respons. Het nieuwe vergelijkende en gerandomiseerde HOVON-onderzoek, dat dit jaar in Nederland van start zal gaan, beoogt de waarde van hooggedoseerde, intraveneuze toediening van cytarabine voorafgaande aan therapie met interferon-alfa te onderzoeken. Patiënten in de controlearm ontvangen vanaf het begin interferon-alfa in combinatie met een lage dosering cytarabine subcutaan en worden daarna doorbehandeld met interferon-alfa. In het onderzoek zullen nieuwe CML-patiënten in de leeftijd van 16-65 jaar worden opgenomen.

De laatste jaren is ook onderzoek gedaan naar de waarde van een autologe stamceltransplantatie. De bedoeling is om met hooggedoseerde mergablatieve chemotherapie een maximale cytogenetische respons te verkrijgen. Hierbij wordt echter ook de normale bloedaanmaak onherstelbaar beschadigd. Dit effect wordt opgevangen door na de chemotherapie een autoloog stamceltransplantaat, dat in een eerder stadium is afgenomen en bewaard, te reïnfunderen. De HOVON-onderzoeksgroep onderzocht deze benadering in een pilotonderzoek bij 15 patiënten. Zij werden eerst behandeld met 2 intensieve chemotherapiekuren als antileukemische therapie en tevens om aansluitend een autoloog stamceltransplantaat te kunnen oogsten dat zoveel mogelijk vrij van leukemie was. Na de transplantatie volgde behandeling met interferon-alfa. De intensieve chemotherapie verliep in het algemeen zonder ernstige toxiciteit en werd redelijk goed verdragen. Een goed transplantaat kon echter slechts bij een minderheid van de patiënten worden geoogst, waardoor de transplantatie uiteindelijk bij slechts een klein aantal patiënten kon worden uitgevoerd. Het belang van zo min mogelijk maligne cellen in het transplantaat is ook uit verschillende buitenlandse onderzoeken gebleken: Talpaz et al. lieten zien dat een cytogenetische remissie na autologe stamceltransplantatie direct afhankelijk is van het aantal normale cellen in het transplantaat.17 Onder andere vanwege de beperkte toepasbaarheid van de autologe transplantatie, zal in het nieuwe HOVON-onderzoek de nadruk komen te liggen op chemotherapie en interferon-alfa zonder stamceltransplantatie.

Conclusie

In de komende jaren zullen de onderzoeksinspanningen gericht zijn op verbetering van de cytogenetische respons met behulp van intensieve chemotherapie, gevolgd door onderhoudsbehandeling met interferon-alfa. Ook kan verbetering verwacht worden bij de allogene BMT's, onder andere door het verder terugdringen van behandelingstoxiciteit, het optimaliseren van het antileukemische effect van donorlymfocyten, een betere donortypering en een toename van de beschikbaarheid van niet-verwante donors voor BMT.

Literatuur
  1. Daley GQ, Etten RA van, Baltimore D. Induction of chronicmyelogenous leukemia in mice by the P21obcrabl gene of the Philadelphiachromosome. Science 1990;247:824-30.

  2. Imamura J, Miyoshi I, Koeffler HP. p53 in hematologicmalignancies. Blood 1994;84:2412-21.

  3. Marmont AM, Horowitz MM, Gale RP, Sobocinski K, Ash RC,Bekkum DW van, et al. T-cell depletion of HLA-identical transplants inleukemia. Blood 1991;78:2120-30.

  4. Goldman JM, Gale RP, Horowitz MM, Biggs JC, Champlin RE,Gluckman E, et al. Bone marrow transplantation for chronic myelogenousleukemia in chronic phase. Increased risk for relapse associated with T-celldepletion. Ann Intern Med 1988;108:806-14.

  5. Kolb HJ, Mittermuller J, Clemm CH, Holler E, Ledderose G,Brehm G, et al. Donor leukocyte transfusions for treatment of recurrentchronic myelogenous leukemia in marrow transplant patients. Blood1990;76:2462-5.

  6. Schattenberg AVMB, Wiel-van Kemenade E van de, BärBMAM, Geurts van Kessel AHM, Maazen RWM van der, Witte TJM de. Succes vaninfusie met lymfocyten als behandeling van leukemierecidief na allogenebeenmergtransplantatie is afhankelijk van een laag percentage eigenlymfocyten. Ned Tijdschr Geneeskd1996;140:2087-91.

  7. Hansen JA, Gooley T, Clift R, Petersdorf EW, Martin PJ,Anasetti C. Unrelated donor marrow transplants for patients with chronicmyeloid leukemia abstractnr 479. Blood 1995;86:122a.

  8. Marks DI, Cullis JO, Ward KN, Lacey S, Syzdlo R, HughesTP, et al. Allogeneic bone marrow transplantation for chronic myeloidleukemia using sibling and volunteer unrelated donors. A comparison ofcomplications in the first 2 years. Ann Intern Med 1993;119:207-14.

  9. Hehlmann R, Heimpel H, Hasford J, Kolb HJ, Pralle H,Hossfeld DK, et al. Randomized comparison of busulfan and hydroxyurea inchronic myelogenous leukemia: prolongation of survival by hydroxyurea. TheGerman CML Study Group. Blood 1993;82:398-407.

  10. The Italian Cooperative Study Group on Chronic MyeloidLeukemia. Interferon alfa-2a as compared with conventional chemotherapy forthe treatment of chronic myeloid leukemia. N Engl J Med1994;330:820-5.

  11. Allan NC, Richards SM, Shepherd PC. UK Medical ResearchCouncil randomised, multicentre trial of interferon-alpha n1 for chronicmyeloid leukaemia: improved survival irrespective of cytogenetic response.The UK Medical Research Council's Working Parties for Therapeutic Trialsin Adult Leukaemia. Lancet 1995;345:1392-7.

  12. Hehlmann R. Chronic myelogenous leukemia: does interferonalpha prolong life? Leukemia 1996;10:193-6.

  13. Talpaz M, McCredie KB, Mavligit GM, Gutterman JU.Leukocyte interferon-induced myeloid cytoreduction in chronic myelogenousleukemia. Blood 1983;62:689-92.

  14. Talpaz M, Kantarjian H, Kurzrock R, Trujillo JM,Gutterman JU. Interferon-alpha produces sustained cytogenetic responses inchronic myelogenous leukemia. Philadelphia chromosome-positive patients. AnnIntern Med 1991;114:532-8.

  15. Guilhot F, Chastang C, Michallet, Guerci A, HarousseauJ-L, Maloisel F, et al. Interferon alpha-2b combined with cytarabine versusinterferon alone in chronic myeloid leukemia. N Engl J Med1997;337:223-9.

  16. Kantarjian HM, Talpaz M, Keating MJ, Estey EH,O'Brien S, Beran M, et al. Intensive chemotherapy induction followed byinterferon-alpha maintenance in patients with Philadelphiachromosome-positive chronic myelogenous leukemia. Cancer1991;68:1201-7.

  17. Talpaz M, Kantarjian H, Liang J, Calvert L, Hamer J,Tibbits P, et al. Percentage of Philadelphia chromosome (Ph)-negative andPh-positive cells found after autologous transplantation for chronicmyelogenous leukemia depends on percentage of diploid cells induced byconventional-dose chemotherapy before collection of autologous cells. Blood1995;85:3257-63.

Auteursinformatie

Academisch Ziekenhuis Rotterdam-Daniel den Hoed Kliniek, afd.

Hematologie, Groene Hilledijk 301, 3075 EA Rotterdam.

Dr.J.J.Cornelissen en prof.dr.B.Löwenberg, hematologen.

Contact dr.J.J.Cornelissen

Gerelateerde artikelen

Reacties