Allogene transplantaties met beenmerg van onverwante donors; minder complicaties, meer donors

Dames en Heren,

Transplantatie met beenmerg afkomstig van een donor (allogene BMT) heeft zich een plaats verworven bij de behandeling van ziekten van het hematologisch en immunologisch systeem. De behandeling wordt het frequentst toegepast bij patiënten met een hematologische maligniteit, bijvoorbeeld acute leukemie. De donor is meestal een broer of zus van de patiënt met dezelfde weefselantigenen. Behandelingen gebaseerd op weefselantigeen-identieke BMT's leiden tegenwoordig tot goede resultaten.1 De toepassing van allogene BMT met verwante donors wordt echter beperkt doordat de meeste patiënten niet over een familiedonor beschikken die wat betreft weefselantigeen (‘human leucocyte antigen’; HLA) volledig identiek is. Indien geen HLA-identieke familiedonor beschikbaar is, kan als alternatief gezocht worden naar een HLA-identieke onverwante donor in de internationaal beschikbare donorregisters. De kans om een HLA-identieke onverwante donor te vinden is thans gestegen tot meer dan 70 voor patiënten met een Kaukasische achtergrond.2 Toch wordt de allogene BMT met onverwante donors nog beperkt toegepast. De grotere kans op complicaties van de behandeling speelt hierbij de belangrijkste rol. De voornaamste complicaties zijn: transplantaat-tegen-gastheer-ziekte (‘graft-versus-host’ (GVH)-ziekte), directe afstoting van het transplantaat en opportunistische infecties.3 Zorgvuldige selectie van donors, scherpe indicatiestelling alsmede een betere preventie en behandeling van GVH-ziekte en opportunistische infecties hebben echter de laatste jaren gezorgd voor een verbetering van de overleving en een reductie van de morbiditeit.45 Aan de hand van de ziektegeschiedenis van een patiënt die in ons ziekenhuis een BMT met onverwant donorbeenmerg onderging, gaan wij in op de recente ontwikkelingen van deze behandeling bij volwassen patiënten.

Patiënt A, een 37-jarige vrouw, bezocht haar huisarts in verband met recidiverende luchtweginfecties en klachten van moeheid. Bij laboratoriumonderzoek bleek dat er sprake was van hyperleukocytose. Het leukocytenaantal bedroeg 142 x 10⁹l, met in de differentiatie 5 basofielen, 1 eosinofielen, 9 staafkernigen, 48 segmentkernigen, 4 lymfocyten, 4 monocyten, 14 metamyelocyten, 10 myelocyten, 3 promyelocyten, 1 myeloblasten en 1 erytroblasten. Cytologisch en pathologisch onderzoek van het beenmerg paste bij een chronische myeloïde leukemie (CML). Bij cytogenetisch onderzoek werd een translocatie t(9;22) waargenomen (Philadelphia-chromosoom), die typisch is voor CML. De initiële behandeling bestond uit hydroxycarbamide op geleide van het leukocytengetal. Onderwijl werd een allogene BMT voorbereid. Patiënte bleek niet over een HLA-identieke donor binnen de familie te beschikken. Er werd echter wel een HLA-identieke niet-verwante donor gevonden. Zeven maanden na het stellen van de diagnose kon een transplantatie verricht worden met beenmerg van deze vrijwillige donor. Na voorbereiding met hoge doses chemotherapie, totale lichaamsbestraling en thymocytenimmunoglobuline werd de BMT verricht. Tien dagen na de transplantatie werden de eerste tekenen van herstel van bloedaanmaak zichtbaar. Op dag 27 na de BMT was het leukocytengetal 1 x 10⁹l. Als complicatie deed zich een ernstige slijmvliesontsteking voor, die geleidelijk herstelde. Vijftien dagen na de transplantatie kreeg patiënte koorts op basis van een infectie aan de oorschelp met Nocardia brasiliensis, die goed reageerde op behandeling met het antibioticum cilastine-imipenem. Op de 37e dag na de BMT kon patiënte in goede conditie uit het ziekenhuis ontslagen worden. Patiënte werd na ontslag regelmatig gecontroleerd op de polikliniek. Herhaaldelijk werd bij cytogenetisch onderzoek van het beenmerg geen Philadelphia-chromosoom meer gevonden, wijzende op een persisterende complete remissie. Patiënte verkeert nu, 2,5 jaar na de transplantatie, in goede klinische toestand en heeft haar werkzaamheden als huisvrouw en moeder van twee kinderen volledig hervat.

Bij de gepresenteerde patiënte werd niet volstaan met chemotherapie alleen, maar werd tevens een allogene BMT verricht. Patiënten met chronische myeloïde leukemie kunnen niet genezen worden met chemotherapie, ofschoon behandeling met interferon alfa in een minderheid langdurige remissies kan induceren.6 Transplantatie met beenmerg van een HLA-identieke broer of zus betekent de enige kans op genezing voor patiënten met chronische leukemie. Tegenwoordig kan voor circa 60 van de patiënten met chronische myeloïde leukemie genezing zonder bijkomende risicofactoren (geaccelereerde vorm van de ziekte, slechte longfunctie, slechte hartfunctie, et cetera) verwacht worden na allogene transplantatie met beenmerg van een familiedonor.78 Doordat HLA-identieke familiedonors slechts bij ongeveer 1 op de 3 patiënten beschikbaar zijn en bij BMT een leeftijdsgrens voor de patiënt van ongeveer 55 jaar wordt gehanteerd, is allogene transplantatie met beenmerg van een verwante donor in de praktijk toepasbaar bij minder dan 20 van de patiënten. Zowel de beperkte toepasbaarheid als de steeds betere resultaten van allogene BMT hebben de ontwikkeling van transplantatie van beenmerg met alternatieve donors sterk gestimuleerd. Meer dan 20 jaar geleden kreeg de eerste (Nederlandse) patiënt een transplantatie met beenmerg van een HLA-identieke vrijwilliger.9 Aanvankelijk is het aantal slechts geleidelijk toegenomen en vanaf het eind van de jaren tachtig is er sprake van sterke toename. Een aantal factoren heeft de ontwikkeling van transplantatie met beenmerg van een onverwante donor mogelijk gemaakt.

Beenmergregisters

Een belangrijke voorwaarde voor de toepassing van BMT met onverwante donor is de oprichting geweest van meerdere registers of beenmergbanken. Deze registers bevatten gegevens betreffende de HLA-typering van een groot aantal vrijwilligers, die bereid zijn beenmerg af te staan voor transplantatie wanneer een centrum daartoe verzoekt. Het Nederlandse register met 22.000 HLA-getypeerde donors wordt beheerd door de stichting Europdonor in Leiden. Europdonor verzorgt tevens het Bone Marrow Donor Worldwide (BMDW)-register met de verzamelde gegevens van meer dan 4 miljoen (wereldwijd) HLA-getypeerde donors. Het merendeel van al deze donors heeft een Kaukasische achtergrond, waardoor patiënten met die genetische achtergrond een hogere kans hebben op het vinden van een geschikte donor dan niet-Kaukasische patiënten. Momenteel is de kans om voor een Nederlandse patiënt een donor te vinden die HLA-ABDR-identiek is, gestegen tot meer dan 70.2

Hla-typeringen

HLA-moleculen of transplantatieantigenen worden onderscheiden in klasse I met de A-, B- en C-antigenen en klasse II met de DR-, DQ- en DP-antigenen. Het enorme polymorfisme van het HLA-systeem komt tot uiting in de inmiddels meer dan 400 allelen die op klasse-I- en klasse-II-loci zijn gevonden. Eén verschillend allel bij donor en ontvanger kan al leiden tot het ontstaan van GVH-ziekte of afstoting van het transplantaat.10 Een zo groot mogelijke genetische gelijkenis tussen donor en ontvanger met betrekking tot de HLA-klasse-I- en -II-moleculen is derhalve van groot belang. Retrospectieve analysen hebben aangetoond dat transplantaties met een onverwante donor waarbij donor en ontvanger identiek zijn voor de A-, B- en DR-antigenen, gepaard gaan met minder complicaties en een betere overleving (zie verder).45 De tijd die nodig is om tot een keuze te komen bedraagt in Nederland gemiddeld 3-4 maanden. Deze tijd is nodig voor het benaderen van de donors, het opvragen van bloedmonsters, het inzetten van aanvullende typeringen en overleg tussen donorbank en transplantatiecentrum.

Overleving en complicaties

De sterfte na allogene BMT wordt enerzijds bepaald door recidief van de onderliggende ziekte en anderzijds door complicaties van de behandeling. Ofschoon voor bepaalde patiëntengroepen de overleving na BMT met onverwante donor die na allogene BMT met verwante donors benadert, ligt over het algemeen de overleving lager. Diverse onderzoeken hebben laten zien dat de kans op recidiefleukemie na BMT met een onverwante donor lager ligt dan na BMT met een verwante donor.1112 Als verklaring hiervoor wordt algemeen aangenomen dat de versterkte immuunreactie vanuit het transplantaat tegen de gastheer (GVH-ziekte) ook werkzaam is tegen de leukemie en zo zorgt voor de vermindering van leukemierecidief. De grotere sterfte na BMT met onverwante donor in vergelijking met allogene BMT met verwante donors is dan ook niet te wijten aan een verhoogde incidentie van recidiefleukemie, maar aan toegenomen ernst en frequentie van behandelingscomplicaties zoals beenmergfalen, GVH-ziekte en opportunistische infecties. Geleidelijk aan wordt op deze punten de laatste jaren winst geboekt.

Beenmergfalen

Een BMT met een onverwante donor leidt in de meeste gevallen tot herstel van het granulocytengetal tot boven 0,5 x 10⁹l binnen een periode van 2-3 weken. Indien het granulocytengetal niet herstelt en het beenmerg celarm blijft, is er sprake van een primair falen of afstoting van het transplantaat. Indien het granulocytengetal wel herstelt, maar later weer daalt, is er sprake van een secundaire rejectie. De frequentie van primair en secundair beenmergfalen na BMT met onverwante donor ligt op 5-15, terwijl de kans op afstoting bij BMT met HLA-identieke familiedonor minder is dan 5.13 Indien er sprake is van onvoldoende overeenkomst tussen het HLA-type van donor en ontvanger, stijgt de kans op afstoting afhankelijk van het aantal HLA-allelen die verschillen. Behalve van weefseltyperingsverschillen hangt het optreden van beenmergfalen ook af van de grootte van het transplantaat, de intensiteit van de conditionering en van de hoeveelheid T-cellen in het transplantaat. T-celdepletie (verwijdering van T-cellen uit het transplantaat voordat het toegediend wordt) verzwakt in het algemeen het vermogen van het transplantaat om aan te slaan en gaat gepaard met een grotere kans op beenmergfalen.14

Graft-versus-host (GVH)-ziekte

De omgekeerde afstotingsreactie ofwel GVH-ziekte is een belangrijke complicatie van beenmergtransplantatie. De in het transplantaat aanwezige T-cellen veroorzaken de initiatie van deze ontstekingsreactie, daar volledige verwijdering van T-cellen uit het transplantaat ook GVH-ziekte voorkomt.15 Het klinische beeld van de acute GVH-ziekte wordt gekenmerkt door diarree, icterus en erythemateuze huidafwijkingen, die het gevolg zijn van ontstekingsinfiltraat in respectievelijk darmepitheel, galwegen en huid. Indien donor en ontvanger verschillen voor HLA-antigenen, zoals vaker bij BMT met onverwante donor voorkomt, is het klinische beeld ernstiger en kunnen meer organen bij de reactie betrokken zijn. Het is daarom van groot belang dat donor en ontvanger identiek zijn voor de belangrijkste HLA-antigenen. De sterfte ten gevolge van lichte GVH-ziekte (graad I en II) ligt onder de 20, maar bij ernstige GVH-ziekte (graad III-IV) bedraagt deze meer dan 50. Preventie van GVH-ziekte bestaat enerzijds uit zorgvuldige donortypering en -selectie en anderzijds uit T-celdepletie en (of) het gebruik van ciclosporine en methotrexaat ter preventie van GVH na transplantatie. Behandeling gebeurt veelal met hoge doses corticosteroïden. Effectieve preventie of behandeling van acute GVH-ziekte voorkomt chronische GVH-ziekte en immuunsuppressieve medicatie kan dan 3-6 maanden na BMT volledig gestaakt worden. Nieuwgevormde T-cellen uit het transplantaat blijken dan tolerant voor (epitheliale) antigenen van de gastheer. De Nederlandse allogene transplantatiecentra (Rotterdam, Nijmegen, Leiden en Utrecht) passen alle een vorm van T-celdepletie toe. Verschillende onderzoeken hebben aangetoond dat T-celdepletie de incidentie en de ernst van GVH-ziekte effectief vermindert.14-16 Momenteel ligt de kans op acute GVH-ziekte (graad II-IV) na BMT met onverwante donor zonder T-celdepletie op 50-80.17 Na BMT met onverwante donor met T-celdepletie is die kans 5-30. Het gunstige effect van T-celdepletie op de frequentie van GVH-ziekte heeft ook een keerzijde. Als gevolg van de verwijdering van T-cellen van de donor uit het transplantaat gaat een deel van het anti-leukemische effect van donorlymfocyten, het zogenaamde ‘graft-versus-leukemia’-fenomeen, verloren.

Opportunistische infecties

Infecties zijn de belangrijkste oorzaak van sterfte na BMT met beenmerg van een onverwante donor. Ten opzichte van de allogene BMT met familiedonors is er vooral een toename van opportunistische virale infecties.1819 Deze infecties treden met name op na de 2e maand na transplantatie. Dan is het granulocytengetal al hersteld en wordt de patiënt poliklinisch gecontroleerd, maar is er nog sprake van een aanzienlijke immuundeficiëntie. Behalve varicellazoster-, herpes-simplex- en adenovirus is vooral het cytomegalovirus een belangrijke oorzaak van morbiditeit en sterfte. Profylaxe met ganciclovir heeft de sterfte doen afnemen. Daarnaast heeft ook de verbeterde diagnostiek van (vroege) virusreactivering gevolgd door vroegtijdige ganciclovirbehandeling bewezen de incidentie van CMV-pneumonie en de daarmee gepaard gaande sterfte terug te dringen. Behalve opportunistische schimmelinfecties (Aspergillus) zijn ook bacteriële infecties door gekapselde micro-organismen (pneumokok, Haemophilus influenzae) tot meer dan 1 jaar na BMT een belangrijke bron van morbiditeit en sterfte.19 De verhoging van de incidentie en de toename van de ernst van opportunistische infecties in vergelijking tot BMT met verwante donors worden vooral verklaard door een later herstel van de cellulaire immuniteit. Meer en langduriger immuunsuppressieve medicatie, het verhoogd voorkomen van acute en chronische GVH-ziekte, meer HLA-verschillen alsmede T-celdepletie dragen hier alle aan bij.

Dames en Heren, het ontbreken van een HLA-identieke familiedonor sluit de mogelijkheid van een allogene BMT geenszins uit. De grote kans op het vinden van een HLA-identieke onverwante donor betekent een verruiming van de therapeutische mogelijkheden bij patiënten met leukemie of myelodysplasie. In geselecteerde patiëntengroepen benaderen de resultaten van BMT met onverwante donor momenteel die van BMT met verwante donor als gevolg van verbeterde preventie en behandeling van opportunistische infecties en betere donorselectie met behulp van nauwkeurige HLA-typeringstechnieken.14 Over het algemeen ligt de overleving echter nog lager dan na BMT met verwante donor. GVH-ziekte en sterk vertraagd immunologisch herstel met opportunistische infecties zijn de belangrijkste problemen.17 Deze problematiek alsmede de hoge kosten nopen tot een strikte indicatiestelling. In de tabel zijn de indicaties voor BMT met onverwante donor weergegeven, zoals die momenteel in ons ziekenhuis worden gehanteerd. De bovenste leeftijdsgrens die wij aanhouden, is momenteel 45 jaar. Behalve leeftijd en remissietoestand worden ook precieze selectiecriteria toegepast met betrekking tot HLA-typering en de klinische conditie en comorbiditeit van de patiënt. Met de zich verder ontwikkelende ondersteunende zorg en de toename van het aantal potentiële donors kan verwacht worden dat de resultaten van BMT met onverwante donor de komende jaren verder zullen verbeteren en die van BMT met verwante donor verder zullen gaan benaderen.