Onnodig traag verlopende medisch-ethische toestemming voor multicentrische klinische trials

Opinie
J.L.H. Evers
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2008;152:2062-4
Abstract
Download PDF

Zie ook de artikelen op bl. 2053, 2057, 2065, 2077 en 2093.

Op 25 januari jongstleden, twee dagen na het bekend worden van de uitkomsten van het Utrechtse probioticaonderzoek, vroegen de Kamerleden Van der Veen en Gill’ard de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport: ‘Welke maatregelen (...) gaat u treffen om dergelijke onderzoeken, indien noodzakelijk, meer nauwlettend te kunnen controleren?’ (www.minvws.nl; zoeken op ‘Kamerstukken’ in 2008 en dan op de zoekterm ‘PG-K-U-2829403’). Een voor Kamerleden niet ongebruikelijke reactie. Er gaat – in hun perceptie – iets mis, dus moeten er maatregelen komen, meer nauwlettende controle, intensiever toezicht, frequentere inspecties, meer formulieren.

het beschermen van de proefpersoon

In Nederland ziet de Wet Medisch-wetenschappelijk Onderzoek met Mensen (WMO) (te vinden op www.ccmo-online.nl) toe op het onderzoek met mensen. Ieder onderzoeksvoorstel wordt in ons land getoetst aan de WMO door een van de 31 erkende medisch-ethische toetsingscommissies (METC’s) of, in speciale gevallen, door de Centrale Commissie Mensgebonden Onderzoek (CCMO). Deze laatste fungeert tevens als toezichthouder op de METC’s. De Inspectie voor de Gezondheidszorg houdt daarnaast toezicht op de uitvoering van het onderzoek op de werkvloer.

Het gezamenlijke doel van deze instanties is het beschermen van de proefpersoon. De eerste METC in Nederland werd in 1976 opgericht in Leiden. Zij stond onder voorzitterschap van de hoogleraar Noach. Deze METC kwam tot stand op initiatief van gerespecteerde onderzoekers, die er behoefte aan hadden dat anderen over hun schouders meekeken. En, eveneens niet ongebruikelijk, al snel groeide het aantal voorwaarden waaraan voldaan moest worden om toestemming voor onderzoek te krijgen, en dus de daarmee gepaard gaande papieren rompslomp. Volgens sommige onderzoekers is de procedure voor het verkrijgen van toestemming voor met name multicentrisch onderzoek momenteel veel te omslachtig en duurt deze onnodig lang. Elders in dit nummer beschrijven Van Santvoort et al. hun ervaringen bij het verkrijgen van toestemming voor het uitvoeren van een onderzoek in 19 verschillende Nederlandse ziekenhuizen, de ‘Pancreatitis: surgical necrosectomy versus step up approach’(PANTER)-trial.1 In totaal kostte het hele proces 2 jaar en werd er 42 kg papier verstuurd. De onderzoekers spreken van een moeizaam en tijdrovend proces en doen aanbevelingen om het efficiënter te laten verlopen.

hoe het niet hoort

Ging het mis bij het toetsen van de PANTER-trial? De primair toetsende METC, die van het Universitair Medisch Centrum Utrecht, had 192 dagen nodig om, in verschillende rondes correspondentie met de onderzoekers, het onderzoek goed te keuren. Vervolgens kostte het verkrijgen van toestemming in alle overige 18 centra 35-361 dagen. Pas 2 jaar na indiening kon het onderzoek ook op de laatste locatie van start gaan. De onderzoekers stellen terecht dat dit niet de bedoeling kan zijn van de ‘Richtlijn externe toetsing van de CCMO’ (www.ccmo-online.nl/hipe/uploads/downloads/RET.pdf). Deze richtlijn kwam, na overleg met alle betrokken partijen, tot stand in 2004 en ziet erop toe dat bij multicentrisch onderzoek één commissie in één centrum de medisch-ethische toetsing op zich neemt, terwijl alle andere centra slechts een uitspraak doen over de vraag of het onderzoek in het betreffende centrum uitvoerbaar is. De verantwoordelijkheid voor het beoordelen van de lokale uitvoerbaarheid werd nadrukkelijk gelegd bij de directie van de instelling en niet bij de lokale METC. Maar de praktijk leert dat de lokale directies hun verantwoordelijkheid lang niet altijd nemen en dat ze deze eenvoudige taak vaak doorschuiven naar hun METC. Deze METC op haar beurt slaat aan het toetsen, beoordeelt het protocol met alle bijlagen, suggereert veranderingen, niet alleen ten aanzien van de lokale uitvoerbaarheid, maar – wellicht uit de macht der gewoonte – ook inhoudelijk, zoals Van Santvoort et al. duidelijk laten zien: de patiënteninformatie moet anders, het toestemmingsformulier, het studieprotocol, zelfs het curriculum vitae van de lokale onderzoeker.1

De onderzoekers staan dan voor een dilemma: of zij wijzen hun directie op haar verantwoordelijkheid en passen alleen zaken aan die betrekking hebben op de lokale uitvoerbaarheid, of zij doen wat de lokale METC vraagt. Dit laatste is vaak de weg van de minste weerstand en dus de snelste manier om met het onderzoek van start te kunnen gaan. De lokale onderzoeker doet wat er van hem of haar verlangd wordt en levert zo snel mogelijk 23 nieuwe documenten in 15-voud in bij de eigen lokale METC.

hoe het wel hoort

Hoe zou het moeten gaan? De tijd die nodig is voor het schrijven van een onderzoeksprotocol valt niet nauwkeurig te schatten en varieert per onderzoek. Van de website van de CCMO (www.ccmo.nl) is echter een format voor een onderzoeksdossier te downloaden dat de onervaren onderzoeker hulp biedt bij het op schrift stellen van zijn of haar onderzoeksvoorstel en waarin geen belangrijke zaken onbesproken blijven. Vervolgens dient hij of zij het dossier in bij de lokale METC en legt tegelijkertijd het onderzoeksvoorstel ter beoordeling van de lokale uitvoerbaarheid voor aan de eigen directie en aan de directies van alle deelnemende centra. De klok gaat dan lopen. De METC heeft 60 dagen om tot een oordeel te komen, al kan de klok wel worden stilgezet als men meer informatie van de onderzoeker nodig acht. De klok gaat weer lopen zodra de gevraagde informatie ontvangen is. Bij het toetsen van de PANTER-trial stond de klok 51 van de 192 dagen stil.

Tegelijkertijd beoordelen de directies van de deelnemende centra of het onderzoek op hun locatie uitvoerbaar is. Zij berichten hierover aan de centraal oordelende METC. Deze beoordeelt alle binnenkomende lokale uitvoerbaarheidsverklaringen en controleert of de proefpersonen in elk van de deelnemende centra goed verzekerd zijn. Volgens de wet dient de opdrachtgever van het onderzoek erop toe te zien dat voor iedere deelnemer een proefpersonenverzekering is afgesloten. Dit kan in de vorm van een voor het hele onderzoek afgesloten overkoepelende verzekering óf in de vorm van een lokaal door ieder deelnemend centrum afzonderlijk afgesloten verzekering. Veel onderzoekers, onder wie Van Santvoort et al., zijn zich daar echter niet van bewust.1 Zij schrijven: ‘Er bestond bijvoorbeeld onenigheid tussen de centraal oordelende METC en de lokale METC’s over wie verantwoordelijk was voor het afsluiten van de proefpersonenverzekering en de kosten hiervoor’. Er staat voor de beoordeling van de lokale uitvoerbaarheid geen wettelijke termijn, maar het geven van een antwoord op de eenvoudige vraag of een instelling over voldoende faciliteiten beschikt en of de lokale onderzoekers bekwaam zijn, hoeft toch niet meer dan een maand te vergen? Alle antwoorden van alle participerende centra zouden dus binnen de termijn van 60 dagen die de toetsende METC heeft, binnen moeten zijn. De commissie geeft haar fiat, het onderzoek kan beginnen binnen 2 maanden na indiening.

traagheid bij onderzoekers

Echter, ook de onderzoekers zelf zijn vaak oorzaak van veel vertraging.1 Gebruikelijk is dat de centrale hoofdonderzoeker het overzicht houdt over de indieningsprocedures, zowel die van het onderzoeksprotocol bij de METC van het eigen centrum, als die voor het verkrijgen van een lokale uitvoerbaarheidsverklaring bij de directies in elk van de overige deelnemende centra. In de PANTER-trial werd de lokale indiening overgelaten aan iedere lokale onderzoeker afzonderlijk. Een dergelijke versnippering kan, zo blijkt, gemakkelijk leiden tot communicatiestoornissen, verwarring, het verlies van de regie door de hoofdonderzoeker en daardoor tot onnodige vertragingen. De lokale onderzoeker is niet verantwoordelijk voor de indiening bij de lokale METC en daarnaast is indiening bij de lokale METC zelf uit den boze waar het gaat om het verkrijgen van een lokale uitvoerbaarheidsverklaring. Juist om te voorkomen dat hier vertraging ontstaat, legt de genoemde CCMO-richtlijn de verantwoordelijkheid voor deze verklaring bij de directie van het deelnemende centrum. Lokale indiening van een onderzoeksprotocol bij de METC in plaats van bij de directie wekt op zijn minst de indruk dat een volledige medisch-ethische beoordeling uitgevoerd dient te worden. Bovendien is het dan begrijpelijk dat niet de directie met een uitvoerbaarheidsverklaring aan de centraal toetsende METC komt, zoals het hoort, maar dat de lokale METC haar advies toezendt aan de lokale onderzoeker, met alle verwarring en vertraging van dien.

‘kleilagen vol overbodige managers’

Toen het kabinet-Balkenende IV aantrad, nam het zich voor een einde te maken aan de uitwassen van regels en richtlijnen in de publieke sector: ‘Mensen die een vak uitoefenen – docenten, verplegers, hulpverleners, ondernemers en onderzoekers – zijn veel te veel tijd kwijt aan papieren rompslomp en vergaderingen. Hun liefde voor het vak, hun professionaliteit, deskundigheid en betrokkenheid komen weer in het volle licht te staan’ (www.minaz.nl/Actueel/Toespraken/2007/Maart/Regeringsverklaring_kabinet_…). De columnist Trappenburg wees kortgeleden op de hindernissen bij het tot uitvoer brengen van de bedoelde deregulatie: ‘De eerste hindernis is de zogenaamde aantrekkelijke vermomming. "Papieren rompslomp" heet in de beleidspraktijk nooit "papieren rompslomp". Papieren rompslomp vermomt zich als "kwaliteitsbewaking", "publieke verantwoording", "transparantie" en "gratis schoolboeken". Het is gemakkelijk om te strijden tegen bureaucratie en kleilagen vol overbodige managers; het is veel moeilijker om stelling te nemen tegen verantwoording, kwaliteitsbeleid, transparantie en gratis schoolboeken.’2

Toch zal hier de oplossing voor het door veel onderzoekers ervaren probleem vandaan moeten komen. De WMO en de richtlijn ‘Externe toetsing’ van de CCMO waarborgen de belangen van de proefpersoon én de onderzoeker. Ze dienen echter geen doel als ze op de werkvloer niet worden nageleefd.

Het is aan de METC’s en aan de directies van de instellingen om hun koers radicaal te wijzigen. Als klinisch onderzoekers hun rechten en plichten kennen en ernaar handelen, als lokale directies bij deelname van hun ziekenhuis aan een multicentrisch onderzoek het verzoek tot beoordeling van de lokale uitvoerbaarheid niet gedachteloos in het postvak van hun lokale METC schuiven, en als degene die de lokale uitvoerbaarheid beoordeelt, durft te varen op het wetenschappelijke en medisch-ethische oordeel van de primair toetsende commissie, kortom, als iedereen zich aan de wet houdt, dan hoeft er in ons land niet veel te veranderen om de afhandeling van de toestemmingsprocedure voor multicentrisch onderzoek aanmerkelijk te bespoedigen. Er hoeven zeker geen regels of richtlijnen bij te komen.

Belangenconflict: de auteur is voorzitter van de Centrale Commissie Mensgebonden Onderzoek (CCMO). Hij schreef deze bijdrage op persoonlijke titel. Financiële ondersteuning: geen gemeld.

Literatuur
  1. Santvoort HC van, Besselink MGH, Gooszen HG. Het verkrijgen van medisch-ethische goedkeuring voor een multicentrische gerandomiseerde trial: prospectieve evaluatie van een moeizaam proces. Ned Tijdschr Geneeskd. 2008;152:2077-83.

  2. Trappenburg M. Wat we vroeger deden. NRC Handelsblad maart 14 2008.

Auteursinformatie

Academisch Ziekenhuis Maastricht, afd. Gynaecologie en Verloskunde, Postbus 5800, 6202 AZ Maastricht.

Contact Hr.prof.dr.J.L.H.Evers, gynaecoloog (tsa@sgyn.azm.nl)

Gerelateerde artikelen

Reacties

R.C.
Jansen

In het artikel van Van Santvoort et al. (2008:2077-83) en in de reactie van Evers (2008:2062-4) op dat artikel komt een aantal problemen in de huidige gang van zaken bij het indienen van protocollen in ziekenhuizen aan de orde. Ook uit andere gegevens was bekend dat dit proces langdurig en moeilijk kan zijn. Uit de Nefarma Clinical Trial Database 2007 blijkt dat het afgeven van een uitvoerbaarheidverklaring gemiddeld 68 dagen (n = 147) duurt en daarmee ruimschoots de geadviseerde termijn overschrijdt. Slechts 17% wordt binnen de adviestermijn van 30 dagen afgerond. In 35% van de gevallen duurt het verkrijgen van de verklaring tot 60 dagen en in bijna de helft (48%) van de gevallen zelfs nog langer (er zijn uitschieters tot 216 dagen). In 2007 werd een conferentie gehouden waarbij partijen uit het veld bij elkaar gebracht werden om de positie van Nederland als aantrekkelijk land voor het uitvoeren van eigen onderzoek en door de industrie geïnitieerd onderzoek te versterken met inachtneming van de belangen van alle betrokken partijen. Als uitvloeisel van die conferentie werd de Dutch Clinical Trial Foundation (DCTF) opgericht. Alle relevante partijen zijn in deze stichting vertegenwoordigd. Een van de eerste activiteiten was om de problematiek rond de lokale toetsing beter in beeld te brengen en voorstellen tot verbetering te doen waarin zowel aan de eis van zorgvuldigheid als die van tijdigheid kan worden voldaan. Een voorstel hiertoe is recent ter advisering voorgelegd aan de betrokken partijen en wordt binnenkort gepubliceerd via onze website (www.clinical-trials.nl). Een van de belangrijkste adviezen is dat de taak van het afgeven van een lokale uitvoerbaarheidsverklaring niet meer door de raad van bestuur gedelegeerd wordt aan een lokale medisch ethische toetsingscommissie (METC), maar aan een kleine adviserende commissie lokale uitvoerbaarheid (ACLU). Den Haag, november 2008 Dutch Clinical Trial Foundation, Den Haag Dr. Frank H. Bosch, voorzitter commissie Werkgroep Toetsing Lokale Uitvoerbaarheid Prof.dr. Niek S. Klazinga, voorzitter Drs. Britta E. Schaffmeister, manager bureau