Prerandomisatie bij wetenschappelijk onderzoek: een taboe doorbroken

Zie ook de artikelen op bl. 2057, 2062, 2065, 2077 en 2093.

In oktober 2006 heeft de staatssecretaris van Volksgezondheid, Welzijn en Sport in een brief aan de Tweede Kamer meegedeeld dat prerandomisatie bij wetenschappelijk onderzoek toelaatbaar is.1 Bij prerandomisatie wordt de conventionele volgorde van informed consent en randomisatie omgedraaid. In de oorspronkelijke opzet, door Zelen in 1977 gepubliceerd,2 worden bij prerandomisatie potentiële deelnemers eerst gerandomiseerd over de onderzoeksgroepen en vraagt men daarna alleen aan de experimentele groep toestemming voor de behandeling en de effectmeting. Hierna zijn er varianten op deze opzet ontstaan waarbij de deelnemers aan een onderzoek na randomisatie alleen worden geïnformeerd over de behandeling in de onderzoeksgroep waaraan zij zijn toegewezen, en niet over de behandeling in de andere onderzoeksgroepen. De aard en de hoeveelheid van de informatie die bij de informed-consentprocedure wordt verstrekt, kan verschillen. Bij een van de varianten laat men het geven van informatie volledig achterwege, waardoor er ook geen informed consent kan worden verkregen. Dit kan bijvoorbeeld het geval zijn bij een studie naar de effectiviteit van voorlichtingscampagnes.

De staatssecretaris concludeert dat bij prerandomisatie voldoende aan de belangen van de deelnemers aan een onderzoek tegemoet kan worden gekomen, en dat de onderzoeksmethode niet strijdig is met de Wet Medisch-wetenschappelijk Onderzoek met Mensen (WMO). Het vooraf beoordelen van de onderzoeksopzet door een erkende medisch-ethische toetsingscommissie waarborgt de bescherming van de belangen van de proefpersonen. De staatssecretaris acht een wijziging van de WMO daarom niet noodzakelijk.

Door dit standpunt komt er een einde aan de discussie over de toelaatbaarheid van prerandomisatie, die eind jaren negentig van de vorige eeuw haar hoogtepunt bereikte gezien het aantal publicaties over dit onderwerp toentertijd. Prerandomisatie is geen taboe meer, en Nederland maakt de toepassing van deze controversiële, maar bruikbare wetenschappelijke onderzoeksmethode acceptabel.

controverse

De discussie over prerandomisatie werd onder andere gevoerd naar aanleiding van ons voorstel eind jaren negentig om in de opzet van een wetenschappelijk experiment waarbij heroïne werd verstrekt aan langdurig verslaafde en verloederde druggebruikers, prerandomisatie toe te passen.2 3 Dat voorstel werd niet overgenomen en het experiment is uiteindelijk uitgevoerd door middel van een conventionele onderzoeksopzet.

Onze overwegingen voor prerandomisatie waren de volgende: na de randomisatieprocedure zou alleen informatie worden gegeven aan de deelnemers in de experimentele groep die heroïne verstrekt zouden krijgen. De deelnemers in de controlegroep werden niet geïnformeerd. Wij vonden dit laatste noodzakelijk, omdat vanwege de aantrekkelijkheid van de experimentele behandeling (toediening van heroïne) verwacht kon worden dat informatie over deze behandeling in de controlegroep tot slechte medewerking (‘non-compliance’) en uitval zou leiden. Hierdoor zou de validiteit van de onderzoeksresultaten ernstig kunnen worden aangetast. Het niet informeren van de deelnemers in de controlegroep over de experimentele behandeling mocht echter niet tot gevolg hebben dat zij werden geschaad. Dit betekende dat de controlegroep de standaardbehandeling (methadon) zou krijgen.

Ethisch zagen wij geen bezwaren voor prerandomisatie, omdat de autonomie van de druggebruikers erdoor werd gewaarborgd en er geen lichamelijke, emotionele of sociale schade aan de deelnemers werd berokkend. Vele ethici en juristen en enkele methodologen deelden deze mening echter niet. De belangrijkste bezwaren waren dat in deze opzet de deelnemers in de controlegroep niet werden geïnformeerd over hun deelname aan het onderzoek, waardoor zij niet vrijwillig konden deelnemen en zij zich niet uit het onderzoek konden terugtrekken. Ook vonden de critici randomisatie zonder informed consent te allen tijde onacceptabel. Er ontstond een stammenstrijd waarbij standpunten verhardden4 5 en informed consent in alle gevallen als een absolute eis werd gezien.6 Daarnaast echter werd een begin gemaakt met het bundelen van genuanceerde meningen over de toepassing van prerandomisatie in algemene zin, waarvoor een breed gevoerde discussie over dit onderwerp in de Gezondheidsraad de basis vormde.7 Bovendien werden alternatieve oplossingen voorgesteld, bijvoorbeeld om deelnemers aan een onderzoek vóór de randomisatie mee te delen dat informatie over de behandelingen kan worden achtergehouden.8

prerandomisatie werkt niet altijd

Door de weerstand tegen prerandomisatie is deze onderzoeksmethode de afgelopen dertig jaar wereldwijd zelden toegepast. Een literatuuronderzoek leverde slechts 50 studies op.9 Door de jaren heen is er, vooral bij oncologische trials, een verschuiving opgetreden van medische interventies naar gedragsmatige interventies, zoals adviezen over een andere levenswijze. In een vijfde van het totale aantal studies waren verwachte problemen bij de randomisatie de reden om prerandomisatie toe te passen, bij een derde koos men voor prerandomisatie ter voorkoming van verstorend gedrag en van uitval, en in bijna de helft van het totale aantal studies gaf men geen reden voor het gebruik van de methode.

Wij gingen voor alle gepubliceerde studies na in hoeverre de proefpersonen zich niet hielden aan de afgesproken richtlijnen (non-compliance), en hoeveel procent van de deelnemers met deelname stopte, waardoor er geen metingen konden worden gedaan (uitval). Het bleek dat in de meeste studies de mate van non-compliance en de uitval groter waren in de experimentele groep dan in de controlegroep. Dit is opvallend, omdat prerandomisatie juist is bedoeld om vooral in de controlegroep non-compliance en uitval te voorkómen, waarbij men ervan uitgaat dat de proefpersonen in de experimentele groep graag blijven meewerken vanwege de aantrekkelijkheid van de interventie.

De conclusie lijkt gerechtvaardigd dat in de onderzoeken die plaatsvonden sinds de introductie van prerandomisatie door Zelen in 1977 deze onderzoeksmethode niet altijd de juiste keuze is geweest. Dit neemt echter niet weg dat prerandomisatie noodzakelijk kan zijn om gegevens te verkrijgen over de effectiviteit van veel medische en klinische interventies en van interventies in de openbare gezondheidszorg. Anders blijven potentieel effectieve interventies onbekend en kunnen mogelijk ineffectieve interventies blijven bestaan vanwege het ontbreken van bewijs van werkzaamheid. Doordat prerandomisatie in Nederland nu toelaatbaar blijkt op grond van de evaluatie van de WMO kan onderzoek waarbij deze onderzoeksmethode noodzakelijk is een essentiële bijdrage gaan leveren aan de ontwikkeling van het evidence-based handelen en behandelen. Het blijft echter van belang om bij onderzoek waarbij prerandomisatie wordt toegepast van de juiste voorwaarden en richtlijnen uit te gaan.

toepassen van prerandomisatie

Een belangrijke voorwaarde voor prerandomisatie is dat de onderzoeksvraag niet door middel van een conventionele onderzoeksopzet kan worden beantwoord (tabel). Men kan prerandomisatie overwegen indien informatie over de experimentele behandeling niet bekend mag zijn bij de deelnemers in de controlegroep, omdat hierdoor de validiteit van het onderzoek in gevaar komt.10 Zoals eerder aangegeven, kan dit probleem optreden indien het om een aantrekkelijke experimentele behandeling gaat. Tevens kan de validiteit van een onderzoek worden bedreigd indien de informed-consentprocedure als een deel van de interventie kan worden gezien, zoals bij een onderzoek naar het effect van een voorlichtingsprogramma: kennis over het voorlichtingsprogramma kan het gedrag van de deelnemers in de controlegroep beïnvloeden.

Er zijn nog twee andere situaties waarin prerandomisatie de voorkeur heeft boven een conventionele onderzoeksopzet. Indien de nieuwe interventie voor een cluster van patiënten geldt,11 bijvoorbeeld bij een onderzoek naar een trainingsprogramma van huisartsen om een bepaalde vaardigheid te verbeteren, zal op huisartsniveau worden gerandomiseerd en zullen alle patiënten van de betreffende huisartsen bij het onderzoek betrokken zijn. Een informed-consentprocedure bij de afzonderlijke patiënten vooraf zou een grote logistieke belasting voor het onderzoek zijn. Veronderstellend dat de training alleen positieve effecten heeft, is het verdedigbaar om zowel in de experimentele groep als in de controlegroep de informed-consentprocedure achterwege te laten.

Als laatste heeft prerandomisatie de voorkeur bij onderzoek naar interventies bij patiënten die tijdelijk wilsonbekwaam zijn. Bij een acute, noodzakelijke interventie bij bijvoorbeeld comateuze patiënten zal op een andere wijze toestemming moeten worden verkregen voor de aselecte toewijzing aan een van de behandelingsmogelijkheden. Nadat de patiënten hersteld zijn, moet de informed-consentprocedure zo spoedig mogelijk alsnog worden gestart. Gezien het gegeven dat de patiënten na de interventie worden geïnformeerd en alsnog kunnen toestemmen, kan dit als een vorm van prerandomisatie worden gezien. Elders beschrijven Kompanje et al. de specifieke problemen van uitgestelde toestemming bij beslissingsonbekwame patiënten in de spoedeisende geneeskunde.12

Daarnaast zijn bij de beslissing of prerandomisatie kan worden toegepast ethische en juridische overwegingen van belang. Enerzijds behoren proefpersonen dan wel patiënten de best mogelijke behandeling te krijgen, anderzijds dragen zij bij aan de vooruitgang van de medische zorg. Dit respectievelijk individuele en collectieve ethische belang moet in evenwicht zijn.

Bij de manier waarop de informed-consentprocedure wordt uitgevoerd en het moment waarop informed consent, al dan niet, wordt gevraagd, speelt tevens de juiste afweging een rol. In elke onderzoeksopzet moet worden gezocht naar de juiste balans tussen het maximale behoud van de autonomie van de proefpersoon en het minimaliseren van de vertekening van de resultaten veroorzaakt door contaminatie van de interventie- en de controlegroep. Het is ter beoordeling aan de medisch-ethische toetsingscommissie of in een onderzoeksprotocol deze balans wordt gevonden.

medisch-ethische toetsingscommissies blijven kritisch over prerandomisatie

Een onderzoek onder de leden van alle erkende medisch-ethische toetsingscommissies in Nederland en Groot-Brittannië waarbij de mate van acceptatie van prerandomisatie aan de hand van een fictieve trial werd onderzocht, toont aan dat de leden van deze commissies prerandomisatie niet per definitie afwijzen.13 In Groot-Brittannië vond 34 van de ondervraagden prerandomisatie acceptabel. In Nederland bedroeg dit percentage 41. Indien de fictieve trial op een andere manier werd gepresenteerd, waarbij de onderzoeksopzet dezelfde was, maar er een andere ethische en juridische invalshoek was, waren deze percentages respectievelijk 53 en 59. Uit dit onderzoek blijkt dan ook dat vooral ethische en juridische argumenten een rol spelen bij de beslissing of prerandomisatie toelaatbaar is.

Leden van medisch-ethische toetsingscommissies gaan kritische discussies over minder conventionele onderzoeksopzetten, zoals prerandomisatie, niet uit de weg. Het is daarom van belang dat deze commissies de gezondheidszorg en de volksgezondheid blijven beschermen door onderzoeksprotocollen waarin dit principe wordt toegepast te beoordelen. Om de leden te stimuleren deze taak uit te voeren, bevelen wij aan om hun de mogelijkheid te bieden tot scholing en informatieuitwisseling, zodat zij tot een evenwichtigere beoordeling kunnen komen. De Centrale Commissie Mensgebonden Onderzoek zou hierbij een coördinerende en organiserende rol kunnen spelen.

R.Schellings is auteur op persoonlijke titel.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.