Oncogenen, tumorsuppressiegenen en de medische genetica van kanker

Amsterdam, mei 1992,

Met belangstelling lazen wij het caput selectum van collegae Bootsma, Cornelisse en De Klein over de medische genetica van kanker met het oog op de mogelijke toepassing hiervan bij de preventie, diagnostiek en therapie (1992;1009-13). De oncogenese als meerstapsproces illustreren zij aan de hand van een schema ontleend aan het werk van Vogelstein et al.1 Vooral hierop willen wij reageren. Onzes inziens geeft het artikel in dit opzicht een al te eenvoudige voorstelling.

In de eerste plaats enkele inhoudelijke opmerkingen. Als eerste stap in de carcinogenese na normaal epitheel noemen de auteurs de hyperplastische poliep, waar Vogelstein spreekt over hyperproliferatief epitheel, refererend aan de uitbreiding van het prolifererende compartiment in de coloncrypten naar boven toe als eerste uiting van adenomateuze verandering van het epitheel. Als volgende stappen noemen de auteurs ‘adenoom met geringe’, respectievelijk ‘matige’ en ‘sterke atypie’. Vogelstein gebruikt echter een volstrekt andere indeling van de adenomen. De adenomen van klasse I (vroege adenomen) waren kleine, tubulaire adenomen met ‘low-grade dysplasia’. Let wel, al deze adenomen waren afkomstig van enkele patiënten met familiaire polyposis coli (FPC), terwijl de adenomen van klasse II en III afkomstig waren van patiënten zonder FPC. Klasse II (intermediaire adenomen) bevatte afwijkingen die ‘nog niet waren ontaard in carcinoom’, terwijl klasse III (late adenomen) bestond uit ‘verder gevorderde tumoren met daarin reeds gebieden met invasief adenocarcinoom’, hetgeen bepaald niet overeenkomt met ‘adenoom met sterke atypie’ van Bootsma et al. Deze volgens ons tamelijk verwarrende indeling van Vogelstein et al. leidt blijkbaar gemakkelijk tot verkeerde interpretaties. Bovendien kan men vraagtekens plaatsen bij het vermengen van FPC-gevallen met sporadische adenomen en carcinomen in een onderzoek naar de pathogenese van het coloncarcinoom op moleculair-biologisch niveau.

In de tweede plaats enige conceptuele opmerkingen bij de mogelijkheden die de resultaten van moleculair-biologisch onderzoek bij colorectale carcinogenese bieden. In het aangehaalde model zou iedere tussenstap dan wel iedere fenotypische verandering gepaard gaan met of het gevolg zijn van een extra verandering in het genoom. Theoretisch zou dus in 100% van de adenomen van klasse I een FAP/MCC-mutatie aanwezig moeten zijn en zouden er uiteindelijk in 100% van de carcinomen mutaties dan wel deleties moeten zijn van FAP/MCC, ras, DCC en p53. In de resultaten tot nu toe variëren de prevalenties van deze afwijkingen echter van circa 0 tot 60%. Toepassing van dit model en deze technieken in de praktijk, bijvoorbeeld voor diagnostische doeleinden, lijkt dientengevolge vooralsnog niet haalbaar.

Bovendien bestaan er duidelijke aanwijzingen dat lang niet alle coloncarcinomen ontstaan via het door Bootsma et al. aangehaalde model van de ‘adenoma-carcinoma sequence’.2 In feite is het ontstaan van het coloncarcinoom nog geenszins opgehelderd. Er is sprake van een zeer heterogeen beeld, zowel wat betreft genetische predisposities (FPC, HNPCC, sporadisch coloncarcinoom) als wat betreft fenotypische aspecten (adenomateuze poliepen versus vlakke adenomen, villeuze adenomen, adenoma-carcinoma sequence versus ‘de novo’-carcinogenese, verschillen tussen linkszijdig en rechtszijdig coloncarcinoom). Daarom is het zelfs de vraag of men wel kan spreken van de carcinogenese van het coloncarcinoom. Het is niet uitgesloten, gezien deze heterogeniteit, dat verschillende genetische predisposities via moleculair-biologisch en fenotypisch verschillende routes leiden tot een carcinoom van de dikke darm. Duidelijkheid hieromtrent is een conditio sine qua non voor het ontwikkelen van voldoende gevoelige en aspecifieke moleculair-biologische screeningstechnieken.