artikel
Desmopressine is sinds kort in een nieuw jasje verkrijgbaar: Nocdurna. Desmopressine werd tot nog toe vooral gebruikt voor de behandeling van bedplassen bij kinderen en adolescenten. Inmiddels is de indicatie van desmopressine verruimd naar ‘nycturie als gevolg van idiopathische nachtelijke polyurie bij volwassenen’, een kwaal die bij veel ouderen voorkomt.1 Wij twijfelen sterk aan de meerwaarde van dit middel voor deze indicatie en lichten in dit artikel toe waarom.
Wat is de kwaal?
Met het ouder worden neemt het aantal keren dat mannen en vrouwen hun bed uit moeten om te plassen toe. Dit berust grotendeels op fysiologische veranderingen, maar nycturie kan ook een signaal zijn van bijvoorbeeld hartfalen. Bij een deel van de patiënten met nycturie verlaagt deze klacht het welbevinden. In de literatuur wordt aangehouden dat 2 of meer nachtelijke micties gepaard gaan met een verminderd welbevinden.2 De variatie hierbij is groot: waar de ene oudere een forse hinder ervaart, geeft dat bij anderen met dezelfde kwaal minder verlaging van het welbevinden. Desmopressine vermindert het aantal micties per nacht sterker dan placebo; het verschil in effect is 0,7 micties per nacht.3
En wat is het huidige beleid?
In de NHG-standaard ‘Mictieklachten bij mannen’ wordt desmopressine niet aanbevolen omdat het klinische effect beperkt is en is vastgesteld in studies met methodologische problemen.4 Daarbij wordt gewezen op potentiële bijwerkingen, in het bijzonder hyponatriëmie. Het risico daarop is logisch en inherent aan het werkingsmechanisme van desmopressine.3 Hoe ouder de patiënt, des te hoger dit risico.
Ondanks de methodologische problemen in klinische trials wordt desmopressine in onder andere de richtlijn van de Europese Vereniging voor Urologen (EAU) wel aangeraden voor mannen met nycturie en nachtelijke polyurie. Dit na uitsluiten van onderliggend lijden, een grondige beoordeling van de medicatie die de patiënt gebruikt en het geven van niet-medicamenteuze adviezen.5
De algemeen gebruikte definitie van nachtelijke polyurie voor volwassenen is een nachtelijke urineproductie die groter is dan 33% van de 24-uursurineproductie. Deze definitie, waarin het volume van de ochtendurine wordt meegeteld, leidt ertoe dat de diagnose ‘nachtelijke polyurie’ bij vrijwel alle patiënten met nycturie gesteld kan worden.6 De indicatie ‘nycturie als gevolg van idiopathische nachtelijke polyurie bij volwassenen’ betreft daardoor vrijwel iedereen met nycturie. Nachtelijke polyurie komt echter ook voor bij de meerderheid van de mannen en vrouwen die geen nycturie hebben.7,8
Het bescheiden effect van desmopressine op het verlagen van de nachtelijke mictiefrequentie (gemiddeld 0,72 keer per nacht minder plassen dan bij placebo) wordt in de EAU-richtlijn een klinisch significant effect genoemd.5 Wij vinden deze uitkomst niet klinisch relevant. Deze beperkte winst moet worden afgewogen tegenover het optreden van hyponatriëmie bij zo’n 8% van de oudere patiënten die bij aanvang van behandeling een niet-afwijkende natriumconcentratie hadden.5
Wat is voor de patiënt een relevante uitkomstmaat
De nachtelijke plasfrequentie op zich is geen relevante uitkomstmaat voor patiënten. Welbevinden en algehele conditie zijn dat wel. De mogelijke impact van nycturie op het welbevinden wordt verklaard door de herhaalde, soms vroege verstoring van de nachtrust, het moeizaam hervatten van de slaap bij sommige patiënten en de daaropvolgende moeheid overdag. De fabrikant van Nocdurna vat dit treffend samen onder de titel ‘Plas Moe’. Daarmee is welbevinden voor de patiënt inderdaad een relevanter eindpunt dan nachtelijke mictiefrequentie. Doordat zowel nycturie als welbevinden samenhangen met bijvoorbeeld leeftijd, geslacht en comorbiditeit, zijn de effecten echter lastig te ontrafelen.
Studies naar het effect van desmopressine op het welbevinden van patiënten met nycturie ontbreken, in welke dosering dan ook. Er is alleen een verband aangetoond tussen nycturie en verminderd welbevinden,2 en het is aannemelijk dat het gebruik van desmopressine de tijd tot de eerste nachtelijke mictie relevant verlengt.3 Over het effect van desmopressine op de lange termijn kunnen we geen uitspraken doen,3 aangezien studies met een looptijd van een jaar of langer niet beschikbaar zijn.
In de praktijk betreft nycturie een kwaal die met name ouderen boven de 75 jaar treft, een leeftijd waarbij juist voor bijwerkingen gewaarschuwd wordt.
Wat is er nieuw aan Nocdurna?
Het antwoord daarop kan kort zijn: bijna niets. De werkzame stof – desmopressine – is immers niet nieuw. De farmaceutische vorm (lyofilisaat) was al lang verkrijgbaar als ‘melt’-tablet, onder een andere naam. De dosering is wel veranderd, namelijk 25 μg voor vrouwen en 50 μg voor mannen. Voorheen was de laagste dosering van het lyofilisaat 60 μg.
De prijs is wel nieuw: Nocdurna kost voor een patiënt € 30 per maand, versus € 6 euro voor generiek desmopressine. Dit lijkt te passen in een trend waarbij middelen die uit patent zijn en voor een lage prijs verkrijgbaar zijn, opnieuw door een farmaceut op de markt gebracht worden. Patiëntenvoorlichting door de fabrikant aan de hand van een vragenlijst die de patiënt op een website kan invullen is daarbij inmiddels eerder gebruik dan uitzondering.
Tot slot
Desmopressine – dus ook Nocdurna – heeft geen bewezen klinisch relevant effect op het welbevinden. Het verlaagt de nachtelijke mictiefrequentie met gemiddeld 0,72 keer ten opzichte van placebo; de klinische relevantie daarvan is twijfelachtig. De bijwerkingen van desmopressine dienen vooral bij ouderen serieus genomen te worden. De prijs van Nocdurna ligt een factor 5 hoger dan andere farmaceutische vormen van desmopressine. Wij zien geen reden tot voorschrijven van deze nieuwe vorm.
Literatuur
Marshall SD, Raskolnikov D, Blanker MH, et al; International consultations on urological diseases. Nocturia: current levels of evidence and recommendations from the international consultation on male lower urinary tract symptoms. Urology. 2015;85:1291-9. Medlinedoi:10.1016/j.urology.2015.02.043
Tikkinen KA, Johnson TM II, Tammela TL, et al. Nocturia frequency, bother, and quality of life: how often is too often? A population-based study in Finland. Eur Urol. 2010;57:488-96. Medlinedoi:10.1016/j.eururo.2009.03.080
Ebell MH, Radke T, Gardner J. A systematic review of the efficacy and safety of desmopressin for nocturia in adults. J Urol. 2014;192:829-35. Medlinedoi:10.1016/j.juro.2014.03.095
Blanker MH, Breed SA, van der Heide WK, et al. NHG-Standaard Mictieklachten bij mannen. Huisarts Wet. 2013;:114-22.
Gratzke C, Bachmann A, Descazeaud A, et al. EAU Guidelines on the assessment of non-neurogenic male lower urinary tract symptoms including benign prostatic obstruction. Eur Urol. 2015;67:1099-109. Medlinedoi:10.1016/j.eururo.2014.12.038
Weiss JP, van Kerrebroeck PE, Klein BM, Nørgaard JP. Excessive nocturnal urine production is a major contributing factor to the etiology of nocturia. J Urol. 2011;186:1358-63. Medlinedoi:10.1016/j.juro.2011.05.083
Swithinbank LV, Vestey S, Abrams P. Nocturnal polyuria in community-dwelling women. BJU Int. 2004;93:523-7. Medlinedoi:10.1111/j.1464-410X.2003.04683.x
Van Doorn B, Blanker MH, Kok ET, Westers P, Bosch JL. Prevalence, incidence, and resolution of nocturnal polyuria in a longitudinal community-based study in older men: the Krimpen study. Eur Urol. 2013;63:542-7. Medlinedoi:10.1016/j.eururo.2012.10.004
Artikelinformatie
Citeer dit artikel als
Wel waarde van desmopressine bij behandeling van nycturie
Als uroloog zie ik wel degelijk de waarde van desmopressine bij de behandeling van nycturie, aangezien de conservatieve aanpak (levensstijladviezen, medicatie) vaak onvoldoende effect geeft . Desmopressine is een anti-diureticum dat de nachtelijke urineproductie verlaagt. Bij de studiepopulatie was de afname in mictiefrequentie inderdaad bescheiden (alhoewel statistisch significant!). Dit kan verklaard worden door het feit dat ongeveer 40% van de patiënten niet reageert op de monotherapie met desmopressine. Echter, na een week behandelen wordt voor de individuele patiënt duidelijk of het middel de nachtelijke mictiefrequentie effectief verlaagt en of de tijd tot de eerste nachtelijke mictie wordt verlengd. Bij onvoldoende effect kan de behandeling dan gestaakt worden. Bij ca. 60% van de met desmopressine behandelde patiënten werd een significante vermindering van de mictiefrequentie gemeten tijdens de onderzoeksperiode van 3 maanden. Bovendien werd een significante verbetering van slaapkwaliteit en kwaliteit van leven vastgesteld.
Een potentieel risico van desmopressine is het optreden van hyponatriaemie. De lyofilisaatvorm (Nocdurna) bevat echter lagere doses van het actieve product waardoor het veiligheidsprofiel verbeterd is. Aangezien vrouwen gevoeliger zijn voor desmopressine dan mannen, is een lagere dosisvorm (25 mcg) beschikbaar. Controle van het serumnatrium vooraf en na aanvang van de behandeling blijft noodzakelijk voor patiënten vanaf 65 jaar. Bij het strikt handhaven van deze controles stellen wij in onze praktijk geen hyponatriaemie vast .
Het wegzetten van desmopressine als een middel dat geen bewezen klinisch relevant effect heeft en waarvoor in de praktijk geen plaats is, doet geen recht aan de waarde die dat middel heeft en doet bovenal tekort aan patiënten met symptomatische nycturie die effectief geholpen kunnen worden. Desmopressine, in de onlangs beschikbaar gekomen lagere doseringen, zien wij dan ook, mits correct toegepast en na een zorgvuldige diagnose, als een waardevolle aanvulling op ons therapeutisch arsenaal bij patiënten met nycturie ten gevolge van nachtelijke polyurie.
Referenties
Sand PK, et al. Efficacy and safety of low dose desmopressin orally disintegrating tablet in women with nocturia: results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo controlled, parallel group study. J Urol. 2013 Sep;190(3):958-64.
Weiss JP, et al. Efficacy and safety of low dose desmopressin orally disintegrating tablet in men with nocturia: results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo controlled, parallel group study. J Urol. 2013 Sep;190(3):965-72.
Philip Kerrebroeck, hoogleraar urologie, Maastricht Universitair Medisch Centrum
Mogelijke belangenverstrengeling: Philip Kerrebroeck is adviseur van Astellas, Astra Zeneca, Axonics, Blue Wind, Ferring en Medtronic
Reactie auteurs op bijdrage van Kerrebroeck
Wij danken collega Kerrebroeck voor zijn reactie op ons artikel. Hij onderschrijft het door ons genoemde bescheiden (fysiologisch) effect van desmopressine: gemiddeld 0,72 keer minder plassen per nacht. Hij verklaart dit doordat 40% van de gebruikers geen effect heeft van behandeling. Hij vermeldt hierbij niet dat in de meerderheid van de studies – die zijn samengevat in de systematische review – de patiënten zonder behandeleffect na de run-in periode geëxcludeerd werden, samen met de gebruikers die teveel bijwerkingen hadden.
De vraag naar algemene kwaliteit van leven scoort niet beter, ook niet in de door collega Kerrebroeck geciteerde en door Ferring gesponsorde artikelen. Dat het totaal en sommige afzonderlijke items op de voor de gelegenheid ontworpen Nocturia Quality of Life vragenlijst verschillen, maakt het er methodologisch niet beter op. Beide artikelen werden overigens opgenomen in de systematische review die wij citeren.
Los daarvan denken wij dat elke (huis)arts zich achter de oren zou moeten krabben wanneer het placebo effect van medicatie op een fysiologische uitkomstmaat blijvend is en dit effect aanzienlijk groter is dan het verschil tussen medicatie en placebo. Gezien dit aanzienlijke en blijvende placebo effect zijn wij het ronduit oneens met de suggestie om een proefbehandeling voor een week in te zetten.
Ten slotte nodigen wij collega Kerrebroeck uit om de klinische relevantie van de definitie van nachtelijke polyurie, zoals hij die voorstaat, nog eens kritisch tegen het licht te houden. Vrijwel elke patiënt die twee keer of vaker nycturie heeft, heeft volgens zijn definitie nachtelijke polyurie. Dit ontstaat door het meetellen van de eerste ochtendurine. Mensen die het bed niet uitgaan om te plassen vallen dus soms wel onder de diagnose nachtelijke polyurie. De doelgroep voor desmopressine, zoals door Kerrebroeck geformuleerd, is daarom een vertekende.
Marco Blanker en Frits Bareman.