Nieuwe orale anticoagulantia in Nederland

Frank W.G. Leebeek
Pieter Willem Kamphuisen
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2009;153:A193
Download PDF

Samenvatting

Recent zijn er twee nieuwe orale antistollingsmiddelen geregistreerd voor de preventie van veneuze trombose bij electieve orthopedische operaties. Deze nieuwe middelen, dabigatran en rivaroxaban, remmen selectief respectievelijk stollingsfactor IIa (trombine) en Xa. Deze middelen hebben grote voordelen boven de bestaande antistollingsmiddelen zoals subcutaan toe te dienen laagmoleculaire heparine of orale vitamine K-antagonisten. Zo is monitoring van het antistollingseffect met laboratoriumtests niet nodig. De antistolling door de nieuwe middelen kan echter niet of nauwelijks gecoupeerd worden. In dit artikel bespreken wij de indicaties, de voordelen en de mogelijke beperkingen van de nieuwe middelen.

Vitamine K-antagonisten (VKA’s) zijn ruim vijftig jaar na de introductie ervan nog steeds de meest gebruikte middelen voor de preventie en behandeling van veneuze trombose en het voorkomen van trombo-embolische complicaties bij patiënten met atriumfibrilleren en een mechanische hartklepprothese.1

De afgelopen jaren zijn er verschillende nieuwe orale antistollingsmiddelen ontwikkeld die selectief aangrijpen op een van de stollingsfactoren, zoals geactiveerde factor X (factor Xa) en trombine (factor IIa). De nieuwe medicamenten hebben vele voordelen. Het belangrijkste voordeel is dat er minder interactie is met voeding en andere medicamenten dan bij VKA’s, waardoor de farmacokinetiek beter voorspelbaar is.2 Hierdoor is er geen controle nodig van het antistollingsniveau met laboratoriumtests.

Ximelagatran was de eerste orale trombineremmer die uitgebreid is onderzocht in een groot internationaal onderzoeksprogramma, en werd eerder besproken in dit tijdschrift.3 Het middel is echter door onverwachte bijwerkingen, waaronder leverfunctiestoornissen, van de markt gehaald. Recent zijn twee orale antistollingsmiddelen geregistreerd voor de preventie van veneuze trombose bij electieve orthopedische operaties, te weten dabigatran en rivaroxaban.

In dit artikel bespreken wij het werkingsmechanisme, de indicaties en de bijwerkingen van deze medicamenten, evenals de huidige plaats ervan in het behandelspectrum en de mogelijke tekortkomingen. Hierbij zijn de volgende zoektermen gebruikt in PubMed: ‘(oral) thrombin (IIa) inhibitor’; ‘(oral) Xa inhibitor’; ‘thromboprophylaxis and orthopedic surgery’; ‘dabigatran’; ‘rivaroxaban’.

Farmacokinetiek, werkingsmechanisme en indicaties

Dabigatranetexilaat is een oraal antistollingsmiddel dat na opname via de darm in de lever wordt omgezet in een actieve metaboliet, dabigatran. Dit geneesmiddel remt selectief en reversibel trombine (factor IIa) (figuur). Na inname wordt na 2 tot 3 h de topspiegel in het bloed bereikt. De halfwaardetijd bedraagt ongeveer 14-17 h (tabel).4,5

Figuur 1
Figuur 2

De werkzaamheid en de veiligheid van dabigatran is onderzocht in meerdere studies bij patiënten die een electieve operatie voor een totale knieprothese (TKP) of totale heupprothese (THP) ondergingen.6,7 Dabigatran werd toegediend in een dosering van 220 mg 1 dd; men startte met de toediening 4 h na de operatie, in een dosering van 110 mg. De behandeling werd gedurende 10 dagen (bij een TKP) of 28-35 dagen (bij een THP) gegeven. Deze bleek even effectief als de huidige standaardbehandeling met subcutaan toegediende laagmoleculaire heparine (LMWH) voor de preventie van veneuze trombose; dit werd vastgesteld met venografie. Bloedingen, de belangrijkste bijwerking van antistollingstherapie, traden even vaak op bij toediening van LMWH als bij toediening van dabigatran.

Rivaroxaban is een krachtige en selectieve remmer van factor Xa; deze factor is ook het belangrijkste aangrijpingspunt van LMWH en van pentasaccharides, zoals fondaparinux.5 Rivaroxaban bindt zowel aan factor Xa in oplossing als aan factor Xa gebonden in het protrombinasecomplex (zie de figuur). De piek in de plasmaconcentratie wordt bereikt na 3 h, en de halfwaardetijd bedraagt 7-11 h (zie de tabel).8

De werkzaamheid en de veiligheid van rivaroxaban ten opzichte van die van LMWH bij electieve orthopedische operaties is onderzocht in een groot onderzoekprogramma. Men begon 4 h na de operatie met de toediening van rivaroxaban, in een dosering van 10 mg 1 dd, gedurende 2 weken (bij een TKP) of 5 weken (bij een THP). Met venografie werd vastgesteld dat rivaroxaban even effectief was als LMWH, afgaande op de uitkomstmaat veneuze trombose.9-11

Recent zijn er vier grote studies geanalyseerd. Daaruit bleek dat de werking van rivaroxaban beter was dan die van LMWH (enoxaparine).12 Hierbij moet wel worden opgemerkt dat LMWH in sommige studies slechts 2 weken werd toegepast, in tegenstelling tot de 4 tot 6 weken die in Nederland worden geadviseerd (www.cbo.nl, Richtlijn ‘Diagnostiek, preventie en behandeling van veneuze trombo-embolie en secundaire preventie arteriële trombose’, 2008). Belangrijke bijwerkingen werden niet gezien, en bij minder dan 1% van de patiënten traden ernstige bloedingen op.

Op basis van deze studies zijn zowel dabigatran als rivaroxaban sinds kort in Nederland geregistreerd ter preventie van veneuze trombose bij patiënten die een electieve gewrichtsvervangende operatie van de knie of de heup ondergaan. De aanbevolen dosering en de duur van de profylactische toepassing van dabigatran en rivaroxaban zijn weergegeven in de tabel. De middelen zijn niet geregistreerd ter preventie van veneuze trombose bij operaties van een heupfractuur of andere chirurgische interventies.

Keuze van het middel

Gezien de grote voordelen van deze orale middelen, zoals de eenvoudige toediening, de vaste dosering, de geringe interactie met andere medicijnen en het ontbreken van de noodzaak van controle van het antistollingsniveau met laboratoriumtests, is de verwachting dat ze snel hun plaats in het behandelspectrum zullen verwerven. Ook zijn er nog andere antistollingsmiddelen in ontwikkeling met factor Xa als aangrijpingspunt, die naar verwachting binnenkort zullen worden geregistreerd.5 De introductie van deze nieuwe middelen in de klinische praktijk roept een aantal vragen op. Allereerst is het de vraag of er een keuze kan worden gemaakt voor een specifiek antistollingsmiddel, kortom: is het beter om trombine of factor Xa te remmen? Hierover bestaat controverse in de literatuur.13,14

Zowel selectieve remming van factor IIa als van Xa voldoen uitstekend om antistolling te bereiken ter preventie van veneuze trombose (VTE). In eerdere studies met andere selectieve Xa-remmers, zoals fondaparinux, vond men een goed effect bij zowel de preventie als de behandeling van VTE. Ook remming van trombine lijkt een goed aangrijpingspunt voor antistollingstherapie voor de preventie en behandeling van VTE, zoals is gebleken uit de succesvolle studies met ximelagatran, een selectieve trombineremmer.15 Door de directe remming van trombine worden echter ook andere functies van trombine onderdrukt, waaronder de remming van de fibrinolyse en de protease-activiteit.16 De gevolgen hiervan bij het gebruik van trombineremmers of Xa-remmers zijn nog onvoldoende bekend en moeten verder worden onderzocht.

Wat te doen bij bloedingen?

In de verschillende studies traden weinig bijwerkingen op. Echter, zoals bij gerandomiseerde onderzoeken met nieuwe antistollingsmiddelen meestal het geval is, zijn de onderzochte patiënten geselecteerd op een a priori laag bloedingsrisico zonder leverfunctiestoornissen of andere bijkomende aandoeningen.17 In de dagelijkse praktijk zal men deze antistollingsmiddelen ook voorschrijven aan patiënten die niet zouden mogen meedoen aan zo’n onderzoek. Het is daarom van groot belang om na de introductie van deze middelen de bijwerkingen goed te registreren.

De belangrijkste bijwerking van antistollingstherapie is het optreden van bloedingen. Bij het gebruik van VKA’s is er een geschikt antidotum beschikbaar bij overdosering, bij een doorgeschoten antistolling of bij het optreden van bloedingen, in de vorm van vitamine K-toediening of infusie van protrombinecomplex (vierfactorenconcentraat). Hiermee coupeert men zeer effectief en snel de orale antistolling. Bij de nieuwe middelen is er geen specifiek antidotum beschikbaar. Bij geplande ingrepen kan het orale antistollingsmiddel tijdelijk worden gestaakt. Door de korte halfwaardetijd zal de bloedstolling immers snel normaliseren. Bij een ernstige, levensbedreigende bloeding daarentegen is snel couperen wel gewenst, maar niet mogelijk.

Er zijn aanwijzingen dat prohemostatica zoals recombinantfactor VIIa of geactiveerd protrombinecomplex de werking van de nieuwe middelen kunnen opheffen, maar wetenschappelijk bewijs hiervoor ontbreekt. Ook de veiligheid van de nieuwe middelen is niet bekend.18 Het effect van dabigatran kan eventueel worden opgeheven met dialyse, maar dit is niet mogelijk bij rivaroxaban vanwege de hoge eiwitbinding. De ontwikkeling van een specifiek antidotum voor factor Xa-remmers en trombineremmers lijkt onontbeerlijk voor de klinische praktijk.19

Laboratoriumcontrole

Een belangrijk voordeel van de nieuwe antistollingsmiddelen is dat men het antistollingseffect niet hoeft te monitoren met laboratoriumtests, dit in tegenstelling tot bijvoorbeeld VKA’s, waarbij controle van het therapeutische effect met de ‘international normalized ratio’ (INR) noodzakelijk is. Er zijn echter omstandigheden waarbij het meten van het antistollingseffect van de nieuwe middelen belangrijk is, zoals bij patiënten met nierinsufficiëntie en bij patiënten met een recidief van de trombose tijdens antistollingsgebruik.

Het is momenteel niet goed mogelijk om met eenvoudige bloedtests het effect van de nieuwe antistollingsmiddelen te meten. Zo is er geen goede correlatie tussen routinematig uitgevoerde stollingstests, zoals de INR of de protrombinetijd, en de concentratie van het medicament in het bloed.20 Het is dus ook niet goed mogelijk om met laboratoriumtests de medicatietrouw (compliantie) te onderzoeken van patiënten die de nieuwe antistollingsmiddelen gebruiken. Er bestaat sterke behoefte aan een laboratoriumtest voor het meten van de intensiteit van deze antistollingstherapie.

Interacties en contra-indicaties

Een ander probleem is de interactie tussen de antistollingsmiddelen en andere medicijnen. In het algemeen hebben de twee nieuwe middelen weinig interacties met andere medicamenten. Toch zijn er enkele geneesmiddelen die de spiegels van de orale antistollingsmiddelen kunnen beïnvloeden, zoals middelen die worden gemetaboliseerd door het CYP3A4-enzym (onder andere antimycotica) of die interfereren met transporteiwitten zoals p-glycoproteïne (bijvoorbeeld verapamil). Omdat de absorptie van dabigatran afhankelijk is van een zuur milieu, is de opname ervan minder bij gelijktijdig gebruik van protonpompremmers. Dit lijkt echter niet klinisch relevant en een dosisaanpassing is niet nodig.21 Dabigatran is gecontraïndiceerd bij patiënten die kinidine gebruiken. De dosering moet worden aangepast tot 150 mg 1 dd bij gelijktijdig gebruik van amiodaron.21

Het laatste belangrijke aandachtspunt betreft de toepassing van de nieuwe middelen bij bepaalde categorieën van patiënten. Bij patiënten met ernstige lever- of nierinsufficiëntie (klaring <15-30 ml/min) zijn de nieuwe orale middelen gecontra-indiceerd (zie de tabel). De fabrikant van rivaroxaban adviseert voorzichtig te zijn bij een klaring tussen de 15-30 ml/min. Ons advies is om in afwachting van aanvullende studies de nieuwe medicamenten niet te gebruiken bij patiënten met een nierinsufficiëntie en een klaring onder de 30 ml/min.

Bij individuen met een lichaamsgewicht tussen de 50 en 110 kg werd geen invloed van het gewicht op de farmacokinetiek van dabigatran gevonden. Van patiënten met een gewicht onder de 50 kg of boven de 110 kg zijn geen farmacokinetische gegevens bekend, maar een dosisaanpassing wordt bij hen niet geadviseerd.21 Ook zijn er nog geen gegevens over het gebruik van de nieuwe antistollingsmiddelen tijdens de zwangerschap. Omdat beide medicijnen de placenta passeren, wordt geadviseerd ze niet toe te passen bij zwangeren. Borstvoeding tijdens het gebruik van de nieuwe antistollingsmiddelen wordt ontraden, aangezien zowel dabigatran als rivaroxaban in de moedermelk worden opgenomen. Er is evenmin ervaring met de nieuwe middelen bij kinderen. Het gebruik bij hen wordt vooralsnog ontraden (www.emea.europa.eu, zoek op ‘rivaroxaban kinderen’).2

Conclusie

De introductie van de nieuwe orale antistollingsmiddelen dabigatran en rivaroxavan is voor de klinische praktijk een belangrijke stap voorwaarts. Voor de preventie van veneuze trombose rondom electieve orthopedische operaties zijn nieuwe middelen ter beschikking gekomen die patiëntvriendelijk zijn en een vergelijkbare effectiviteit hebben of mogelijk zelfs beter zijn dan de huidige beschikbare medicijnen. Momenteel onderzoekt men de effectiviteit en de veiligheid van orale selectieve trombineremmers en factor Xa-remmers bij de behandeling van veneuze trombose of de preventie van trombotische complicaties bij atriumfibrilleren. De verwachting is dat bij goede uitkomsten in de komende 3 tot 5 jaar registratie voor deze indicaties zal volgen. Toch zijn er rond het gebruik van deze nieuwe middelen nog belangrijke onzekerheden en problemen die naar onze mening moeten worden opgelost, waaronder het ontbreken van een antidotum. Naar verwachting zullen de conventionele antistollingsmiddelen, zoals LMWH’s en VKA’s, zeker nog in gebruik blijven.22

Leerpunten

  • Patiënten die een orthopedische operatie ondergaan, krijgen postoperatief antistollingsmedicatie ter preventie van veneuze trombose.

  • Er zijn recent twee nieuwe orale antistollingsmiddelen geregistreerd in Nederland.

  • Bij deze nieuwe orale middelen is geen laboratoriumcontrole nodig.

  • De middelen zijn zeker zo effectief en veilig bij electieve orthopedische operaties als de huidige antistollingsmiddelen.

  • Er is geen antidotum beschikbaar en de middelen zijn niet bij iedereen toepasbaar.

Literatuur
  1. Leavitt T, Jr., Nicholson JH. Coumadin (warfarin) sodium; a new anticoagulant. N Engl J Med. 1956;255:491-501.

  2. Eriksson BI, Quinlan DJ, Weitz JI. Comparative pharmacodynamics and pharmacokinetics of oral direct thrombin and factor xa inhibitors in development. Clin Pharmacokinet. 2009;48:1-22.

  3. Levi M, Peters RJ, Piek JJ, Buller HR. Nieuwe anticoagulantia. Ned Tijdschr Geneeskd. 2003;147:909-15.

  4. Eriksson BI, Smith H, Yasothan U, Kirkpatrick P. Dabigatran etexilate. Nat Rev Drug Discov. 2008;7:557-8.

  5. Gross PL, Weitz JI. New anticoagulants for treatment of venous thromboembolism. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2008;28:380-6.

  6. Eriksson BI, Dahl OE, Rosencher N, Kurth AA, Van Dijk CN, Frostick SP et al. Oral dabigatran etexilate vs. subcutaneous enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total knee replacement: the RE-MODEL randomized trial. J Thromb Haemost. 2007;5:2178-85.

  7. Eriksson BI, Dahl OE, Rosencher N, Kurth AA, Van Dijk CN, Frostick SP et al. Dabigatran etexilate versus enoxaparin for prevention of venous thromboembolism after total hip replacement: a randomised, double-blind, non-inferiority trial. Lancet. 2007;370:949-56.

  8. Kakar P, Watson T, Lip GY. Drug evaluation: rivaroxaban, an oral, direct inhibitor of activated factor X. Curr Opin Investig Drugs. 2007;8:256-65.

  9. Kakkar AK, Brenner B, Dahl OE, Eriksson BI, Mouret P, Muntz J et al. Extended duration rivaroxaban versus short-term enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total hip arthroplasty: a double-blind, randomised controlled trial. Lancet. 2008;372:31-9.

  10. Eriksson BI, Borris LC, Friedman RJ, Haas S, Huisman MV, Kakkar AK et al. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip arthroplasty. N Engl J Med. 2008;358:2765-75.

  11. Lassen MR, Ageno W, Borris LC, Lieberman JR, Rosencher N, Bandel TJ et al. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty. N Engl J Med. 2008;358:2776-86.

  12. Turpie AG, Lassen MR, Kakkar AK, Eriksson B, Misselwitz F, Bandel JT et al. A pooled analysis of four pivotal studies of rivaroxaban for the prevention of venous thromboembolism after orthopedic surgery: Effect on symptomatic venous thromboembolism, death, and bleeding. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2008;112:36.

  13. Schulman S. Why is factor Xa not a better target than factor IIa for therapeutic inhibition of coagulation? Semin Thromb Hemost. 2003;29 Suppl. 1:33-6.

  14. Buller HR. Factor Xa is a superior target to factor IIa for antithrombotic therapies. Semin Thromb Hemost. 2003;29 Suppl. 1:37.

  15. Fiessinger JN, Huisman MV, Davidson BL, Bounameaux H, Francis CW, Eriksson H et al. Ximelagatran vs low-molecular-weight heparin and warfarin for the treatment of deep vein thrombosis: a randomized trial. JAMA. 2005;293:681-9.

  16. Crawley JT, Zanardelli S, Chion CK, Lane DA. The central role of thrombin in hemostasis. J Thromb Haemost. 2007;5 Suppl. 1:95-101.

  17. Levi M, Hovingh GK, Cannegieter SC, Vermeulen M, Buller HR, Rosendaal FR. Bleeding in patients receiving vitamin K antagonists who would have been excluded from trials on which the indication for anticoagulation was based. Blood. 2008;111:4471-6.

  18. Gruber A, Marzec UM, Buetehorn U, Hanson SR, Perzborn E. Potential of activated prothrombin complex concentrate and activated factor VIIa to reverse the anticoagulant effects of rivaroxaban in primates. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2008;112:3825.

  19. Lu G, DeGuzman FR, Lakhotia S, Hollenbach SJ, Philips DR, Sinha U. Recombinant antidote for reversal of anticoagulation by factor Xa inhibitors. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2008;112:938.

  20. Stangier J, Rathgen K, Stahle H, Gansser D, Roth W. The pharmacokinetics, pharmacodynamics and tolerability of dabigatran etexilate, a new oral direct thrombin inhibitor, in healthy male subjects. Br J Clin Pharmacol. 2007;64:292-303.

  21. Stangier J. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of the oral direct thrombin inhibitor dabigatran etexilate. Clin Pharmacokinet. 2008;47:285-95.

  22. Ten Cate H, Hamulyak K. Rivaroxaban for thromboprophylaxis. N Engl J Med. 2008;359:2174-6.

Auteursinformatie

Erasmus MC-Centrum, Rotterdam, afd. Hematologie, Rotterdam.

Dr. F.W.G. Leebeek, internist-hematoloog en vasculair geneeskundige.

Academisch Medisch Centrum/Universiteit van Amsterdam, afd. Vasculaire Geneeskunde, Amsterdam.

Dr. P. Kamphuisen, internist en vasculair geneeskundige.

Contact dr. F.W.G. Leebeek (f.leebeek@erasmusmc.nl)

Verantwoording

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.
Aanvaard op 26 februari 2009

Gerelateerde artikelen

Reacties