Nieuwe inzichten betreffende de chronische lymfatische leukemie

Klinische praktijk
M.M.F. Fickers
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 1993;137:2302-6
Download PDF

Chronische lymfatische (lymfocytaire) leukemie (CLL) is de meest voorkomende leukemie bij volwassenen in de westerse wereld. CLL komt vooral voor op oudere leeftijd (90 van de patiënten is ouder dan 50 jaar bij diagnose), bij uitzondering bij jonge volwassenen en zeer zelden bij kinderen.1-3

Pathogenese

CLL met morfologisch rijpe, kleine lymfocyten is een B-celmaligniteit.4 Tot voor enkele jaren dacht men dat CLL door een differentiatiestilstand ontstond uit een onrijpe intermediaire B-cel.5 Heden denkt men dat er sprake is van een maligne, klonale expansie van een subpopulatie van B-cellen, de CD5-B-cellen.46 In meer dan 90 van de B-CLL-gevallen wordt CD5, een merkstof van rijpe T-cellen, tot uitdrukking gebracht. Deze CD5-B-cellen worden in kleine aantallen aangetroffen in het bloed van gezonde volwassenen, maar worden in grotere aantallen vastgesteld in het bloed van patiënten met reumatoïde artritis, van patiënten die allogene beenmergtransplantatie hebben ondergaan en van patiënten met auto-immune trombocytopenie.7-11 CD5-B-cellen spelen dus mogelijk ook een rol bij bepaalde auto-immune reacties.

Naast de maligne expansie van de CD5-B-cellen bestaat bij CLL een verstoring van het aantal T-helper (T4)- en T-suppressor (T8)-lymfocyten; met het voortschrijden van de CLL via de verschillende stadia vermindert het aantal T4-lymfocyten en neemt het aantal T8-lymfocyten toe, waardoor in het bloed een omkering van de T4T8-verhouding optreedt.12 Ook is bij CLL de capaciteit van de afwijkende B-cellen tot synthese van immunoglobulinen verminderd door een intrinsieke stoornis in hun functie. Beide mechanismen zouden een verklaring kunnen vormen voor de welbekende hypogammaglobulinemie bij de B-CLL.

Genetische veranderingen

In een retrospectief multicentrisch onderzoek geëntameerd door de Internationale Werkgroep CLL (IWCLL) bleek 40 van 433 patiënten een normaal karyotype van de lymfocyten te hebben, bij 10 was dit niet te evalueren en 50 had cytogenetische afwijkingen, vooral van chromosoom 12 (15), chromosoom 13 (12) en chromosoom 14 (9).13 Trisomie 12 – hetzij enkelvoudig, hetzij in combinatie met andere afwijkingen – was de meest gevonden klonale afwijking. Chromosoom 13 en 14 werden getroffen door structurele veranderingen, zoals deletie van band 13q14 (dat is de plaats van het retinoblastoma-anti-oncogen) en translocaties op band I4q32 (de plaats van het zware-ketengen). Deze genetische veranderingen spelen waarschijnlijk een rol in de pathogenese van CLL.1

Diagnose

In tegenstelling tot vroeger worden voor de diagnose CLL thans strenge criteria aangewend. Het lijkt ons het best in dezen de criteria van de IWCLL aan te houden:14

– Een aanhoudend ongewoon groot absoluut aantal kleine rijpe lymfocyten in het bloed (minstens 4 weken meer dan 10 lymfocytennl).

– In het beenmerg maken de lymfocyten meer dan 30 van alle gekernde cellen uit.

– De meeste lymfocyten dragen B-celmerkstoffen.

De diagnose CLL wordt gesteld wanneer voldaan is aan criterium 1 en 2, of criterium 1 en 3, òf criterium 2 en 3 indien de lymfocytose minder is dan 10nl. Helaas worden in dit verband ook nog iets andere richtlijnen gevolgd, waardoor voorlopig een wereldwijde uniformiteit ontbreekt.15

Bij laboratoriumonderzoek dienen de volgende bepalingen te gebeuren: bloedbezinkingssnelheid, hemoglobineconcentratie, reticulocyten- en leukocytenaantal, differentiatiebeeld en trombocytenaantal; verder dient een volledig urine-onderzoek te worden verricht. In het serum moeten de waarden worden bepaald van creatinine, calcium, urinezuur, bilirubine, alkalische fosfatase, ?-glutamyltranspeptidase, alanine-aminotransferase, lactaatdehydrogenase en haptoglobine, en in het bloed die van glucose. Een serum-elektroforese en -immuno-elektroforese moeten worden gedaan, en tevens een kwantitatieve bepaling van de immunoglobulinen. Het beenmerg moet cytologisch en histologisch worden onderzocht.

Er moet een thoraxröntgenfoto worden gemaakt; deze kan dienen als referentiebeeld bij luchtweginfecties, die later frequent optreden, en kan worden gebruikt ter uitsluiting van een oude longtuberculose. Beeldvormend onderzoek van abdominale klieren is overbodig omdat deze stations, evenals de mediastinale, zeer zelden bij het begin van de ziekte zijn aangedaan. Tegenwoordig lijkt het ons ook haast noodzakelijk de diagnose CLL ondubbelzinnig te bevestigen door een immunologisch profiel te bepalen van de bloedlymfocyten met behulp van monoklonale antilichamen.16 Deze typering is van belang voor de differentiële diagnostiek. Een dergelijke typering kost ongeveer ƒ 250,-.

Differentiële diagnose

De ziektebeelden die in de differentiële diagnose moeten worden betrokken zijn: leukemisch non-Hodgkin-lymfoom (centrocytaire leukemie, lymfoplasmacytoïde leukemie), prolymfocytenleukemie, haarcellenleukemie en de zeer zeldzame T-celleukemie.1617 Meestal wordt de morfologische diagnose door de immunologische typering bevestigd, soms echter lukt het zelfs met optimale diagnostiek niet de aandoening exact te klasseren, waarschijnlijk wegens de grote heterogeniteit van het lymfatische systeem. De lymfocyt van de klassieke CLL is klein (6-10 µm diameter). De kern is rond en toont een klonterig gecondenseerd chromatinepatroon. Een smalle cytoplasmazoom kan worden gezien. Het vóórkomen van kapotgestreken kernen (Gumprecht-Schollen) in een uitstrijkje is kenmerkend. In twijfelgevallen is een klierbiopsie noodzakelijk, evenals wanneer bij morfologisch en immunologisch onderzoek van het bloed een leukemisch non-Hodgkin-lymfoom wordt aangetoond. Het juiste type van een maligne lymfoom kan slechts door middel van histologisch onderzoek worden bepaald; bovendien kunnen de beelden in bloed, beenmerg en lymfeklier van elkaar verschillen. Het meestal diffuus groeiende centrocytaire non-Hodgkin-lymfoom is CD5 en heeft een duidelijk slechtere prognose dan de B-CLL.18

Prognose

De prognose bij CLL wordt, net als bij andere maligniteiten, bepaald door 3 groepen factoren: patiëntafhankelijke factoren (leeftijd, soms geslacht, algemene toestand, sociaal-economische status),19 tumorafhankelijke factoren (tumormassa, agressiviteit van de tumor, reactie op de behandeling) en therapie-afhankelijke factoren (effectiviteit, intensiteit, vroege en late complicaties).

Het stadium van de CLL geeft een indruk van de tumormassa. Verschillende stadiumindelingen voor de CLL zijn gepubliceerd; die van Rai et al. en van Binet et al. zijn eenvoudig en makkelijk te gebruiken in de kliniek en hebben een goede, maar nog niet bevredigende prognostische waarde.2021 De IWCLL heeft in 1981 voorgesteld de classificatie van Binet en Rai te integreren (tabel 1).22

Men onderscheidt 5 lokalisatiegebieden van lymfatische vergroting of infiltratie: milt, lever, lymfeklieren van de hals, oksels en liezen; daarbij maakt het voor de classificatie niet uit of de klieren uni- of bilateraal zijn aangedaan. In 1989 werd deze stadiumindeling voor klinisch gebruik aanbevolen, tevens gaf de IWCLL criteria voor respons op therapie.14

De prognose van patiënten in klinisch stadium C is slecht en zij dienen na diagnose meteen te worden behandeld. De meeste patiënten verkeren echter in klinisch stadium A of B. Bij hen is behoefte aan additionele prognostische indicatoren die een agressief beloop kunnen voorspellen en daardoor een behandeling rechtvaardigen. Het patroon van de beenmerginfiltratie bij histologisch onderzoek lijkt hiervoor nuttig te zijn.23 Wanneer het beenmerg diffuus vol is geïnfiltreerd, heeft de patiënt een slechte prognose; dit is een factor die bij het stellen van de indicatie voor behandeling dient te worden betrokken. De prognostische waarde van het aantal lymfocyten bij diagnose, een statisch gegeven, is controversieel.2324 Daarentegen heeft de verdubbelingstijd van de lymfocyten als dynamische graadmeter zeker prognostische betekenis.25 Een verdubbelingstijd van minder dan 12 maanden na diagnose wijst op een slechte prognose en wettigt mede het instellen van een behandeling.

De aanwezigheid van chromosomale afwijkingen van de lymfocyten is naast leeftijd van de patiënt, behoren tot het mannelijk geslacht en Binet-stadium een onafhankelijke prognostische variabele.13 Patiënten met een normaal karyotype hebben een globale mediane overlevingsduur van meer dan 15 jaar; die periode is 7,7 jaar bij patiënten met klonale afwijkingen. Hoe complexer de cytogenetische afwijkingen, en hoe meer metafasen deze afwijkingen laten zien, des te slechter de prognose.

Behandeling

Patiënten in klinisch stadium C komen altijd voor behandeling in aanmerking, degenen in klinisch stadium A of B bij 2 of meer factoren die wijzen op een slechte prognose (beenmerg diffuus vol, korte verdubbelingstijd van het aantal lymfocyten, chromosomale afwijkingen) en bij verschijnselen van actieve ziekte. Verschijnselen van actieve ziekte zijn:15

– vermagering met meer dan 10 in het voorafgaande halfjaar;

– extreme moeheid met een algemene gezondheidstoestand van graad II of slechter volgens de indeling van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO);

– 38°C koorts gedurende 2 weken of langer, zonder aanwijzing voor een infectie;

– 's nachts zweten zonder aanwijzing voor een infectie;

– splenomegalie waarbij de milt meer dan 6 cm onder de ribbenboog uitkomt; of

– lymfeklieren groter dan 10 cm (langste afmeting).

De huidige behandelingsvormen zijn: chemotherapie, radiotherapie, splenectomie en algemeen ondersteunende maatregelen.

Chloorambucil

Chloorambucil, in gebruik sedert 1952, is nog steeds het middel van eerste keuze als chemotherapie wordt gegeven. Het kan continu of intermitterend worden toegediend. Bij continue toediening (0,1-0,2 mgkgdag) is subjectieve toxiciteit afwezig of zeer gering. Bij intermitterende toediening (0,4-0,8 mgkg verdeeld over 2-4 dagen, om de 3-4 weken) worden misselijkheid en braken waargenomen; de hematologische toxiciteit is echter geringer wegens de kleinere totale dosis. De behandeling wordt voortgezet tot een maximale respons is bereikt en kan dan worden gestaakt.

Het verdient nu aanbeveling de responscriteria van de IWCLL aan te houden (tabel 2).14 Volgens de richtlijnen van het National Cancer Institute zouden beenmergpunctie en botbiopsie 2 maanen na het bereiken van een klinisch complete remissie met een normaal bloedbeeld moeten plaatsvinden om een eventuele histologische remissie te documenteren.15

Aan patiënten die met chloorambucil worden behandeld en bij wie progressie optreedt of bij wie geen partiële remissie na 1 jaar is bereikt, kan cyclofosfamide-doxorubicine-vincristine-prednison (CHOP) worden gegeven.26 Toevoeging van prednison aan chloorambucil vindt nog vaak plaats, maar lijkt het therapeutisch effect niet te verbeteren; bovendien bestaat er een relatieve contraindicatie voor prednison bij de grotendeels oudere patiënten. Pas recentelijk is in 2 prospectieve onderzoeken aangetoond dat toevoeging van prednison aan alkylerende middelen het therapeutisch resultaat niet verbetert.27 Een hoge dosering prednison (40-60 mgm²dag) is wel aangewezen gedurende 1-2 weken bij pancytopenie, auto-immune hemolytische anemie en auto-immune trombocytopenie. Nadien kan chloorambucil aan prednison worden toegevoegd en kan toediening van corticosteroïden eventueel worden gestaakt. De meestal snelle vermindering van de pancytopenie bij een hoge dosering prednison wijst op een immunologisch gebeuren, want de menselijke lymfocyten zijn op zich resistent tegen corticosteroïden, in tegenstelling tot die van proefdieren als rat, muis en konijn.28

Nieuwe geneesmiddelen actief bij CLL zoals fludarabine, pentostatine en chlorodeoxyadenosine zijn nog niet algemeen beschikbaar en worden nu in fase IIIonderzoeken bestudeerd.

Interferon ?

Interferon ? heeft een gunstig effect in stadium A, waarin meestal geen behandeling nodig is.29 In de stadia B en C lijkt het niet actief te zijn; bij sommige patiënten kan de ziekte zelfs worden verergerd.30 Verder onderzoek van interferon ? in combinatie met chemotherapie, vooral met fludarabine, wordt verricht en zal hopelijk ertoe bijdragen dat de juiste plaats van dit middel bij de behandeling van CLL wordt bepaald.

Bestraling

De bestralingsmethoden die nu nog worden aangewend zijn miltbestraling en bestraling van grote klierpakketten die klachten veroorzaken. De totale lichaamsbestraling heeft niet aan de verwachtingen voldaan en kan niet meer worden aanbevolen bij CLL. In het verleden werd miltbestraling toegepast als tweede behandeling bij een splenomegalie die klachten veroorzaakte en niet meer reageerde op cytostatica, verder ook bij patiënten bij wie chemotherapie niet meer hielp en bij oudere patiënten met voornamelijk beenmerginfiltratie.31

Inmiddels zijn ook resultaten bekend van de primaire miltbestraling. Deze gaf een iets betere overleving in de eerste CLL-trial van de Medical Research Council (MRC; 1978-1984, 660 patiënten) waarin deze therapie werd vergeleken met toediening van chloorambucil en de combinatie cyclofosfamide-vincristine-prednison (COP) bij CLL-patiënten in progressief stadium II, stadium III en IV volgens Rai (zie tabel 1).32 Bij de miltbestraling werd 1 Gy per week gegeven gedurende 10 weken; de totale dosis bedroeg 10 Gy. Chloorambucil werd toegediend in een dosis van 20 mgm²dag gedurende 3 dagen om de 4 weken tot een maximale respons was bereikt, en niet langer dan 1 jaar. COP was niet beter dan chloorambucil. De langere overlevingsduur na primaire miltbestraling in het CLL-1-onderzoek werd niet bevestigd in het CLL-2-onderzoek; de overlevingsduur in de bestraalde groep verschilde niet van die in de chloorambucil-groep.27 Miltbestraling is selectiever dan chemotherapie en heeft meestal geen of slechts geringe bijwerkingen. Het is nog onvoldoende onderzocht of na primaire miltbestraling een goed immunologisch herstel optreedt.3334

Splenectomie

Splenectomie vormt onzes inziens een reële mogelijkheid voor patiënten met cytopenie bij wie andere behandelingen niet meer helpen, vooral als de milt vergroot is; verder voor patiënten bij wie te veel prednison (meer dan 15 mgdag) nodig is om een autoimmune hemolytische anemie of auto-immune trombocytopenie te bestrijden.3536 Sommigen bevelen ook een splenectomie aan als de CLL resistent is tegen chloorambucil.3738 Na splenectomie verdwijnt soms de maligne kloon uit het bloed.37 Blijkbaar herbergt de milt bij CLL ook T-suppressorcellen die het beloop ongunstig beïnvloeden; na splenectomie werd een drastische vermindering van het percentage T-suppressorcellen in het bloed vastgesteld.39

Beenmergtransplantatie

Voor patiënten jonger dan 50 jaar biedt een allogene beenmergtransplantatie een kans op genezing als deze transplantatie bij een refractaire CLL relatief vroeg wordt toegepast. Van 20 patiënten van wie de gegevens door de Europese Beenmergtransplantatiegroep (EBMTG) werden verzameld, waren 10 in leven met complete remissie na een mediane follow-up-duur van 30 maanden (uitersten: 4-58).40

Ondersteunende maatregelen

Intraveneuze immunoglobulinen bij bacteriële infecties en hypogammaglobulinemie

Een aanwinst in de ondersteunende therapie was de ontwikkeling van nieuwe, intraveneus toe te dienen immunoglobulinen.41 Deze zijn aangewezen bij recidiverende ernstige bacteriële infecties en een IgG-concentratie 42 Therapeutische spiegels kunnen hiermee echter na verloop van tijd onvoldoende worden bereikt, zodat men de dosis moet vergroten of moet overgaan op intraveneuze toediening.

Aciclovir bij herpes-infectie

Herpes zoster kan gedissemineerd verlopen bij CLL-patiënten. Om dit te voorkomen en de ziekteduur te verkorten moet men zo snel mogelijk starten met aciclovir 800 mg 5 dd p.o. gedurende 7 dagen. Bij ernstige recidiverende mucocutane infecties met herpes simplex-virus is profylactische toediening van aciclovir 200 mg 2-4 dd effectief.

Met dank aan prof.dr.G.Blijham, P.Hupperets en dr.D.van Rhenen, internisten, en Th.Verschueren, radiotherapeut, voor hun suggesties bij de bespreking van een nieuw CLL-protocol voor de regio Integraal Kankercentrum Limburg.

Literatuur
  1. Dighiero G, Travade Ph, Chevret S, et al. B-cell chroniclymphocytic leukemia: present status and future directions. Blood 1991; 78:1901-14.

  2. Montserrat E, Gomis F, Vallespi T, et al. Presentingfeatures and prognosis of chronic lymphocytic leukemia in younger adults.Blood 1991; 78: 1545-51.

  3. Sonnier JA, Buchanan GR, Howard-Peebles PN, Rutledge J,Graham Smith R. Chromosomal translocation involving the immunoglobulinkappa-chain and heavy-chain loci in a child with chronic lymphocyticleukemia. N Engl J Med 1983; 309: 590-4.

  4. Foon KA, Rai KR, Gale RP. Chronic lymphocytic leukemia:new insights into biology and therapy. Ann Intern Med 1990; 113:525-39.

  5. Gale RP, Foon KA. Chronic lymphocytic leukemia. Recentadvances in biology and treatment. Ann Intern Med 1985; 103:101-20.

  6. Freedman AS. Immunobiology of chronic lymphocyticleukemia. Hematol Oncol Clin North Am 1990; 4: 405-29.

  7. Freedman AS, Boyd AW, Bieber FR, et al. Normal cellularcounterparts of B cell chronic lymphocytic leukemia. Blood 1987; 70:418-27.

  8. Plater-Zyberk C, Maini RN, Lam K, Kennedy TD, Janossy G. Arheumatoid arthritis B cell subset expresses a phenotype similar tothatinchroniclymphocyticleukemia. ArthritisRheum 1985; 28: 971-6.

  9. Antin JH, Ault KA, Rappeport JM, Smith BR. B lymphocytereconstitution after human bone marrow transplantation. Leu-1 antigen definesa distinct population of B lymphocytes. J Clin Invest 1987; 80:325-32.

  10. Mizutani H, Furubayashi T, Kashiwagi H, et al. B cellsexpressing CD5 antigen are markedly increased in peripheral blood and spleenlymphocytes from patients with immune thrombocytopenic purpura. Br J Haematol1991; 78: 474-9.

  11. Harst D van der, Jong D de, Limpens J, et al. ClonalB-cell populations in patients with idiopathic thrombocytopenic purpura.Blood 1990; 76: 2321-6.

  12. Hautekeete ML, Bock RF de, Bockstaele DR van, Colpin GC,Berneman ZN, Peetermans ME. Flow cytometric analysis of T-lymphocytesubpopulations in B-cell chronic lymphocytic leukemia: correlation withclinical stage. Blut 1987; 55: 447-52.

  13. Juliusson G, Oscier DG, Fitchett M, et al. Prognosticsubgroups in B-cell chronic lymphocytic leukemia defined by specificchromosomal abnormalities. N Engl J Med 1990; 323: 720-4.

  14. International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia.Recommendations for diagnosis, staging and response criteria. Ann Intern Med1989; 110: 236-8.

  15. Cheson BD, Bennett JM, Rai KR, et al. Guidelines forclinical protocols for chronic lymphocytic leukemia: recommendations of theNational Cancer Institute-sponsored working group. Am J Hematol 1988; 29:152-63.

  16. Bennett JM, Catovsky D, Daniel MT, et al. Proposals forthe classification of chronic (mature) B and T lymphoid leukaemias. TheFrench-American-British (FAB) Cooperative Group. J Clin Pathol 1989; 42:567-84.

  17. Ottolander GJ den. Chronic B-cell leukemia: diagnosis andclassification. Leiden, 1987. Proefschrift.

  18. Lennert K, Feller AC. Histopathologie der non-HodgkinLymphome (nach der aktualisierten Kiel-Klassifikation). 2. Auflage. Berlin:Springer, 1990: 91-9.

  19. Cella DF, Orav EJ, Kornblith AB, et al. Socioeconomicstatus and cancer survival. J Clin Oncol 1991; 9: 1500-9.

  20. Rai KR, Sawitsky A, Cronkite EP, Chanana AD, Levy RN,Pasternack BS. Clinical staging of chronic lymphocytic leukemia. Blood 1975;46: 219-34.

  21. Binet JL, Auquier A, Dighiero G, et al. A new prognosticclassification of chronic lymphocytic leukemia derived from a multivariatesurvival analysis. Cancer 1981; 48: 198-206.

  22. International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia.Proposals for a revised prognostic staging system. Br J Haematol 1981; 48:365-7.

  23. Geisler C, Ralfkiaer E, Mork Hansen M, Hou-Jensen K,Olesen-Larsen S. The bone marrow histological pattern has independent valuein early stage chronic lymphocytic leukemia. Br J Haematol 1986; 62:47-54.

  24. Rozman C, Montserrat E, Felíu E, et al. Prognosisof chronic lymphocytic leukemia: a multivariate survival analysis of 150cases. Blood 1982; 59: 1001-5.

  25. Montserrat E, Sanchez-Bisono J, Vinolas N, Rozman C.Lymphocyte doubling time in chronic lymphocytic leukaemia: analysis of itsprognostic significance. Br J Haematol 1986; 62: 567-75.

  26. Hanssen MM, Andersen E, Christensen BE, et al. CHOPversus prednisolone chlorambucil in chronic lymphocytic leukemia(CLL): preliminary results of a randomized multicenter study. Nouv Rev FrHematol 1988; 30: 433-6.

  27. Catovsky D, Richards S, Fooks J, Hamblin TJ. The MedicalResearch Council CLL trials 1, 2 and 3. LeukemiaLymphoma 1991 (Suppl):105-12.

  28. Meuleman J, Katz P. The immunologic effects, kinetics anduse of glucocorticosteroids. Med Clin North Am 1985; 69: 80516.

  29. Ziegler-Heitbrock HWL, Schlag R, Flieger D, Thiel E.Favorable response of early stage B CLL patients to treatment with IFN-alpha2. Blood 1989; 73: 1426-30.

  30. Foon KA, Bottino GC, Abrams PG, et al. Phase II trial ofrecombinant leukocyte A interferon in patients with advanced chroniclymphocytic leukemia. Am J Med 1985; 78: 216-20.

  31. Roncadin M, Arcicasa M, Trovo MG, et al. Splenicirradiation in chronic lymphocytic leukemia. A 10-year experience at a singleinstitution. Cancer 1987; 60: 2624-8.

  32. Catovsky D, Fooks J, Richards S. The UK Medical ResearchCouncil CLL trials 1 and 2. Nouv Rev Fr Hematol 1988; 30: 423-7.

  33. Terstappen LWMM, Grooth BG de, Berkel W van, Napel CHHten, Reijn M van. Greve J. The effects of splenic irradiation on lymphocytesubpopulations in chronic B-lymphocytic leukemia. Eur J Haematol 1988; 41:496-505.

  34. McCann SR, Whelan CA, Breslin B, Temperly IJ. Lymphocytesubpopulations following splenic irradiation in patients with chroniclymphocytic leukaemia. Br J Haematol 1982; 50: 225-9.

  35. Burghouts J, Prist E. Prognostische factoren bijchronische lymfatische leukemie. NedTijdschr Geneeskd 1979; 123: 2013-9.

  36. Delpero JR, Gastaut JA, Letreut YP, et al. The value ofsplenectomy in chronic lymphocytic leukemia. Cancer 1987; 59:340-5.

  37. Pegourie B, Sotto JJ, Hollard D, Michallet M, Sotto MF.Splenectomy during chronic lymphocytic leukemia. Cancer 1987; 59:1626-30.

  38. Schrek R. Essential in vitro test before treatment ofpatients with intractable chronic lymphocytic leukemia. Acta Haematol 1990;84: 104-5.

  39. Kay NE, Howe RB, Douglas SD. Effect of therapy on T-cellsubpopulations in patients with chronic lymphocytic leukemia. Leuk Res 1982;6: 345-8.

  40. Michallet M, Molina L, Corront B, et al. Allogeneic bonemarrow transplantation in chronic lymphocytic leukemia: 20 cases. Report fromthe EBMTG ISH 1991 (Abstract 289). Schweiz Med Wochenschr 1991; 121 (suppl43): 154.

  41. Cooperative Group for the Study of Immunoglobulin inChronic Lymphocytic Leukemia. Intravenous immunoglobulin for the preventionof infection in chronic lymphocytic leukemia. A randomized, controlledclinical trial. N Engl J Med 1988; 319: 902-7.

  42. Roord JJ, Meer JWM van der. Substitutietherapie bijagammaglobulinemie. Ned TijdschrGeneeskd 1983; 127: 1417-9.

Auteursinformatie

De Wever Ziekenhuis, afd. Inwendige Geneeskunde, Postbus 4446, 6401 CX Heerlen.

M.M.F.Fickers, internist-hematoloog.

Gerelateerde artikelen

Reacties