Chronische lymfocyten- en prolymfocytenleukemie

Klinische praktijk
C.J.H. Gerrits
J.J. Michiels
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 1995;139:826-30
Download PDF

Chronische lymfocytenleukemie (CLL) treedt meestal op na het 50e levensjaar en 2 maal zo vaak bij mannen als bij vrouwen. De diagnose CLL wordt reeds gesteld bij een absolute lymfocytose van monoklonale lymfocyten in het perifere bloed (> 5 x 109l) en monoklonale lymfocytaire infiltratie van het beenmerg > 30.12 De CLL-cellen hebben een kern met dicht klonterig chromatine (grumulée) zonder nucleolus en een smalle rand basofiel cytoplasma zonder granulae. De aanwezigheid van kapotgestreken lymfocyten (‘Gumprecht-Schollen’) in het bloeduitstrijkpreparaat is typisch voor CLL.

Prolymfocytenleukemie (PLL) is een afzonderlijke en meestal agressief verlopende ziekte met uitgesproken prolymfocytose in het perifere bloed en beenmerg en massieve splenomegalie zonder lymfadenopathie. Prolymfocyten zijn grote lymfocytaire cellen met ronde kern en prominerende vesiculaire nucleolus.

Overgangsvormen van CLLPLL hebben naast de typische CLL-cellen in het perifere bloed op prolymfocyten lijkende of typische PLL-cellen. Prolymfocytaire transformatie van CLL en CLLPLL is gekenmerkt door progressieve toename van prolymfocyten in het perifere bloed, beenmerg en splenomegalie.34 Recente immunocytologische onderzoekingen hebben in belangrijke mate bijgedragen tot een sterk verbeterde diagnostiek,5 waardoor het klinische beloop, het biologische gedrag en het effect van gerichte cytostatische behandeling van CLL en PLL redelijk goed beoordeeld kunnen worden.

Immunocytologische kenmerken

In de meeste gevallen van zowel CLL als PLL betreft het een monoklonale proliferatie van intermediaire B-lymfocyten en minder vaak een ontaarding van T-lymfocyten.

De kracht van het immunocytologisch onderzoek is dat men met behulp van specifieke monoklonale antilichamen onderscheid kan maken tussen de verschillende chronische B-cellymfoproliferatieve aandoeningen (CLL, CLLPLL, PLL, harige-celleukemie (HCL) en plasmacelproliferaties (tabel 1) zonder naar de morfologische aspecten te kijken.56

Een typische CLL kenmerkt zich door een monoklonale B-celpopulatie met expressie van de specifieke B-celmarkers CD19, CD20 en CD24, in combinatie met expressie van het oppervlakteantigeen CD5, en een zwakke expressie van monoklonaal immunoglobuline op de celmembraan (SmIg). Kenmerken van een later stadium in de rijping van B-lymfocyten of van geactiveerde B-cellen (FMC7, CD25, CD38) ontbreken. PLL daarentegen kenmerkt zich door een monoklonale proliferatie van (meestal) B-lymfocyten met een sterke expressie SmIg en FMC7, naast de typische B-celmarkers (zie tabel 1). Bij PLL ontbreekt de expressie van het voor CLL typische CD5-oppervlakteantigeen.56 Bij CLL PLL is er toename van morfologisch en immunocytologisch typische prolymfocyten van 10 tot 55 van de totale celpopulatie.4

Prognostische factoren

Klinische stadiëring

Rai et al. beschreven voor het eerst het stadiëringssysteem voor CLL en deelden de CLL-patiënten in op basis van lymfocytose, lymfadenopathie, splenomegalie, anemie en trombocytopenie (tabel 2).7 Patiënten met alleen lymfocytose (stadium 0) en patiënten met een lymfadenopathie zonder splenomegalie (stadium I) hebben een goede prognose met een mediane levensduur van meer dan 9 jaar. De prognose voor de intermediaire groep van CLL-patiënten met lymfocytose, lymfadenopathie en (of) splenomegalie (stadium II) is wisselend. Hierbij dient rekening te worden gehouden met de aanwezigheid van PLL-kenmerken.

De levensverwachting van patiënten met splenomegalie, anemie (stadium III) of trombocytopenie (stadium IV) is veel ongunstiger (mediaan

De Rai- en de Binet I-stadiëring voor CLL (zie tabel 2) hebben beide de beperking dat ze geen rekening houden met de mate van orgaaninfiltratie in lymfeklieren, milt en beenmerg en voorts dat ze de bijdrage van splenomegalie tot anemie en trombocytopenie veronachtzamen.78 Hierbij moeten wij vermelden dat een episode van auto-immune hemolytische anemie of trombocytopenie geen negatieve invloed heeft op de prognose. De stadiëring van CLL volgens Binet II (tabel 3) is gebaseerd op de mate van beenmerginfiltratie, lymfadenopathie en splenomegalie.9 Wetenschappelijke onderzoekers in Amerika en Europa volgen respectievelijk de Rai- en de Binet II-classificatie in hun klinische onderzoeken van CLL. De Internationale CLL-werkgroep heeft in 1988 (Barcelona) voorgesteld de Rai- en de Binet II-classificatie te integreren: A: 0, I, II; B: I, II en C: III, IV. Het patroon en de mate van lymfocytaire infiltratie in een goed te beoordelen beenmergbiopt (lengte 2-3 cm) van patiënten met CLL zijn prognostisch van aanvullende betekenis, omdat het meestal een goede weergave betreft van de graad van accumulatie van lymfocyten tijdens het verloop van de ziekte,1011 en omdat ze bovendien indicatief zijn voor het stadium van de CLL. Interstitiële en (of) nodulaire infiltratie correspondeert met een kleine tumormassa (stadium A: stadium 0, I, II volgens Rai, stadium II volgens Binet), terwijl diffuse infiltratie met verdringing van hematopoëse en vetcellen wijst op een grote tumormassa (stadium C: stadium III, IV volgens de Rai- en de Binet II-classificatie).10-12

Lymfocytenverdubbelingstijd

De lymfocytenverdubbelingstijd is de tijdsduur van verdubbeling van het absolute aantal lymfocyten in het perifere bloed. Deze is meestal veel langer dan 1 jaar, maar kan tijdens het beloop van de CLL veranderen. CLL-patiënten met een korte lymfocytenverdubbelingstijd van kleiner dan 1 jaar hebben een slechtere prognose. Montserrat et al. vonden een mediane overlevingsduur van 62 maanden bij een korte lymfocytenverdubbelingstijd,13 terwijl Molica et al. op 36 maanden uitkwamen.14 Beide groepen onderzoekers vonden een mediane overlevingsduur van meer dan 150 maanden bij een verdubbelingstijd groter dan 1 jaar. Lymfocytenverdubbelingstijd is een prognostische factor onafhankelijk van het stadium van CLL.13-15

Overgangsvormen CLLPLL

Patiënten met CLL PLL kunnen op grond van het absolute aantal prolymfocyten worden onderverdeeld in twee groepen met verschillende overleving. Bij een absoluut prolymfocytenaantal 9l is de prognose vergelijkbaar met die van CLL-patiënten, boven dit aantal is de prognose overeenkomend met PLL-patiënten.16 Aan de hand van het absolute aantal prolymfocyten, grootte van de milt, mate van expressie van SmIg en het percentage CD5-positieve cellen bij immunocytologisch onderzoek, kan een score worden opgesteld, die met name bij patiënten met CLLPLL inzicht geeft in de prognose van de ziekte.16 Naarmate CLLPLL meer PLL-kenmerken heeft, wordt de overleving ongunstiger.316-18 Verlies van het CD5-celoppervlakteantigeen zou correleren met progressie van de ziekte en prolymfocytaire transformatie van CLL. CLL in prolymfocytaire transformatie blijkt vaak therapieresistent en heeft daardoor een slechte prognose. Het absolute aantal prolymfocyten en de miltgrootte zijn de twee onafhankelijke prognostische factoren bij PLL.1617 De mediane overleving van PLL is 3 jaar in vergelijking tot 8 jaar bij CLL.16 Andere onderzoeken melden een mediane overleving voor PLL van 4 en 24 maanden.317

Het syndroom van Richter

Het syndroom van Richter is het ontstaan van een diffuus grootcellig non-Hodgkin-lymfoom van hoge maligniteitsgraad en treedt op als eindstadium van de ziekte bij 3-25 van de patiënten met CLL.1 Het syndroom dient te worden overwogen indien een patiënt met CLL een snel progressieve lymfadenopathie doormaakt. De diagnose wordt gesteld door het aantonen van een maligne non-Hodgkin-lymfoom (NHL) van hoge maligniteitsgraad in lymfklier, milt, beenmerg of elders, naast lokalisaties van typische CLL in het perifere bloed en beenmerg. Omdat de maligne NHL-cellen bij het syndroom van Richter morfologisch volledig verschillend zijn van de oorspronkelijke CLL-cellen, veronderstelde Richter in 1928 dat op morfologische gronden sprake zou kunnen zijn van twee onafhankelijke maligniteiten.19 DNA-onderzoek naar het patroon van gen-herschikking voor de zware en lichte Ig-ketens liet zien dat het syndroom een uiting kan zijn van zowel twee onafhankelijke klonale B-celmaligniteiten, als ontwikkeling van een subkloon uit dezelfde precursor-B-cel.20-23

Behandeling

Het therapeutische beleid bij CLL is geënt op het bepalen van de prognostische factoren voor de individuele patiënt. Patiënten met alleen lymfocytose of asymptomatische lymfadenopathie behoeven geen specifieke behandeling (stadium 0, I, II).

Bij vergelijking van de resultaten van behandeling met chloorambucil en die van een afwachtende houding (dat wil zeggen: geen therapie) bij respectievelijk 309 en 303 patiënten met CLL stadium A bleek de 5-jaarsoverleving van de niet-behandelde patiënten beter te zijn (82 versus 75).24 Bovendien was er een toename van het aantal epitheliale tumoren in de behandelde groep met 33, vergeleken met 19 bij de niet-behandelde patiënten.24 De standaardbehandeling van het intermediaire en symptomatische stadium van CLL is chloorambucil (0,1-0,2 mgkgdag) of eenmalige stootdosis (0,4-0,6 mgkg per 2 of 4 weken). De combinatie chloorambucilprednison lijkt beter dan chloorambucil alleen, maar dit dient nog bevestigd te worden in prospectieve gerandomiseerde onderzoeken.2526

Complete remmissies worden in het algemeen gedefinieerd als het bereiken van normale waarden voor Hb, aantal leukocyten, leukocytendifferentiatie, immunoglobulinenwaarden in het serum; volledige regressie van lymfadenopathie en splenomegalie en een daling van het percentage van lymfocyten in het beenmerg tot

Bij partiële remmissie is er meer dan 50 daling van het aantal leukocyten, meer dan 50 regressie van lymfomen en (of) splenomegalie en stijging van de Hb-waarde tot > 6,9 mmoll en van het trombocytenaantal tot > 100 x 109l.

De klinische respons en de overleving in een gerandomiseerd onderzoek van chloorambucil versus cyclofosfamide, vincristine, prednison (CVP)-combinatiechemotherapie bij respectievelijk 151 en 140 patiënten met CLL-stadium B waren niet verschillend met 3- en 5-jaarsoverlevingen van respectievelijk 70 en 43.27 Uit een klein onderzoek blijkt het effect van chloorambucil prednison ten opzichte van CVP niet te verschillen met complete remissie van 25 versus 23 en een mediane overlevingsduur van 4,8 versus 3,9 jaar.28 Aangezien er geen kruisresistentie is tussen chloorambucil en cyclofosfamide kunnen patiënten die initieel of later niet of niet meer reageren op chloorambucilprednison behandeld worden met CVP-kuren.

Binet et al. meldden in hun interimanalyse van CLL-patiënten in een vergevorderd stadium C een hogere 3-jaarsoverleving door behandeling met CHOP (CVP plus lage dosis doxorubicine) dan met CVP: 71 versus 28.29 De mediane overlevingsduur was 62 maanden in de groep CLL-patiënten behandeld met CHOP en 22 maanden bij de met CVP behandelden.29 Hansen et al. vonden een statistisch significant verschil in respons bij CLL-patiënten behandeld met CHOP (standaarddosis doxorubicine) versus choorambucil, echter geen verschil in overleving.30

Splenectomie

Electieve splenectomie is geïndiceerd bij CLL-patiënten in nog redelijke tot goede lichamelijke toestand en goede erytrocytaire hematopoëtische beenmergreserve op grond van ijzer-kinetisch onderzoek en de mate van lymfocytaire infiltratie in een goed te beoordelen beenmergbiopt. Behalve dat cytopenieën worden verminderd, reduceert electieve splenectomie de noodzaak tot cytostatische behandeling en opent opnieuw de mogelijkheid tot aangepaste cytostatische behandeling bij progressie van de ziekte.3132 Het effect van miltbestralingen in een recent onderzoek van 22 patiënten met CLL en symptomatische splenomegalie was minder gunstig dan splenectomie en duurde gemiddeld 1 jaar.33 Splenectomie in een vergevorderd stadium van de ziekte heeft een hoge mortaliteit.31

Splenectomie heeft in geselecteerde gevallen van uitgesproken miltvergroting soms een verrassend gunstig effect op het beloop van een therapieresistente PLL.34 Miltbestraling lijkt bij PLL slechts een zinvolle palliatieve optie, aangezien bij ongeveer de helft van de patiënten een tijdelijke controle van de ziekte kan worden waargenomen.

Fludarabine

Fludarabine, een nieuw geneesmiddel werkzaam als nucleotide-analoog, blijkt effectief bij CLL, maligne lymfomen van lage maligniteitsgraad en andere B-celmaligniteiten.3536 Fludarabinemonotherapie bij CLL-patiënten die reeds chemotherapeutisch behandeld waren, geeft bij 57 een partiële of complete respons met een mediane overleving van 16 maanden.37 In een onderzoek van 33 patiënten met CLL in een gevorderd stadium of met progressie van de ziekte, bleek fludarabine als initiële therapie een hoge respons (79) te induceren.35 De voorlopige resultaten van een multicenteronderzoek bij 183 CLL-patiënten met stadium B en 79 CLL-patiënten met stadium C, behandeld met fludarabine; cyclofosfamide, standaarddosis doxorubicine en prednison (CAP) of CHOP (lage dosis doxorubicine) laten zien dat fludarabine mogelijk effectiever is in stadium B en dat CAP effectiever lijkt bij CLL-stadium C.38 Over het effect van fludarabine op de overleving van patiënten met CLL-stadium B kan nog geen uitspraak worden gedaan. CHOP geeft in dit onderzoek geen betere respons dan CAP in CLL-stadium B of C.38

CLL-patiënten (n = 169) die zijn voorbehandeld met chemotherapie bereiken na behandeling met fludarabine in combinatie met prednison een partiële of complete respons van 74 bij de stadia volgens Rai van 0-II en 36 bij de stadia III-IV.39 Bij 95 CLL-patiënten die initieel behandeld werden met fludarabine en prednison werd voor stadium 0-II bij 85 en voor stadium III-IV bij 64 een partiële of complete respons gezien. De combinatie fludarabine met prednison in vergelijking met fludarabine als monotherapie resulteert niet in een verbetering van de respons.39 Infecties treden niet vaker op bij behandeling met combinatiechemotherapie. Ernstige infecties zoals sepsis en (opportunistische) pneumonieën treden vooral op bij immuungecompromitteerde CLL-patiënten in een gevorderd stadium van de ziekte (III-IV) die reeds uitvoerig zijn behandeld met chemotherapie.3940 Prospectieve onderzoeken met fludarabine in combinatie met andere chemotherapeutica (doxorubicine, mitoxantron, cytarabine en chloorambucil) zijn in gang.3641

PLL blijkt vaak therapieresistent voor alkylerende middelen. Combinaties van middelen zoals chloorambucil of cyclofosfamide al of niet in combinatie met prednison leiden bij 20-30 van patiënten met PLL tot een respons.42 Gerandomiseerde onderzoeken over therapieën bij PLL ontbreken. Intensievere chemotherapie zoals CHOP is bij een beperkt aantal patiënten met PLL toegepast en heeft bij slechts een klein deel geleid tot partiële of complete respons. Primair refractaire PLL of PLL die refractair wordt voor antracyclinen heeft een zeer slechte prognose.

Bij 17 patiënten met therapieresistente PLL en recidief-PLL na verschillende chemotherapeutische behandelingen, werd met fludarabinebehandeling een respons van 36 (18 complete en 18 partiële remissie) behaald.43 De mediane overlevingsduur van de met fludarabine behandelde patiënten met PLL of prolymfocytair ontaarde CLL is slechts 10 (uitersten: 5-23) maanden. Een slechte respons van PLL op fludarabinetherapie werd gezien bij cytopenieën of in een gevorderd klinisch stadium volgens Rai. Fludarabine lijkt een goede eerste keus te worden voor de behandeling van patiënten met symptomatische PLL.44

Beenmergtransplantatie

Beenmergtransplantatie bij refractaire CLL dient als experimentele behandeling te worden beschouwd, er zijn geen prospectieve onderzoeken. Allogene beenmergtransplantatie is toegepast bij geselecteerde jonge CLL-patiënten met refractaire ziekte. In een onderzoek bij 17 patiënten bleken 9 in complete remissie na een mediane follow-up-periode van 26 maanden.45 Rabinouwe et al. meldden een complete respons bij 7 van de 8 CLL-patiënten behandeld met allogene beenmergtransplantatie en bij 10 van de 12 CLL-patiënten behandeld met autologe beenmergtransplantatie.46 De follow-up-periode is echter nog kort, zodat geen uitspraak gedaan kan worden met betrekking tot de overleving. Perifere-stamceltransplantatie bij CLL is slechts sporadisch toegepast.47

Wij danken prof.dr.B.Löwenberg, hematoloog, voor het kritisch doorlezen van het manuscript.

Literatuur
  1. Foon KA, Rai KR, Gale RP. Chronic lymphocytic leukemia:new insights into biology and therapy. Ann Intern Med1990;113:525-39.

  2. International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia.Chronic lymphocytic leukemia: recommendations for diagnosis, staging andresponse criteria. Ann Intern Med 1989;110:236-8.

  3. Galton DA, Goldman JM, Wiltshaw E, Catovsky D, Henry K,Goldenberg GJ. Prolymphocytic leukemia. Br J Haematol 1974;27:7-23.

  4. Melo JV, Catovsky D, Galton DA. The relationship betweenchronic lymphocytic leukemia and prolymphocytic leukemia. I. Clinical andlaboratory features of 300 patients and characterization of an intermediategroup. Br J Haematol 1986;63:377-87.

  5. Bennett JM, Catovsky D, Daniel MT, Flandrin G, Galton DA,Gralnick HR, et al. Proposals for the classification of chronic (mature) Band T lymphoid leukaemias. French American British (FAB) Cooperative Group. JClin Pathol 1989;42:567-84

  6. Dongen JJ van, Wolvers-Tettero IL. Analysis ofimmunoglobulin and T cell receptor genes. Clin Acta 1991;198:1-174.

  7. Rai KR, Sawitsky A, Cronkite EP, Chanana AD, Levy RN,Pasternack BS. Clinical staging of chronic lymphocytic leukaemia. Blood1975;46:219-34.

  8. Binet JL, Leporrier M, Dighiero G, Charron D, D'AthisPh, Vaugier G, et al. A clinical staging system for chronic lymfoticleukemia: prognostic significance. Cancer 1978;42(2 Suppl):941-5.

  9. Binet JL, Auquier A, Dighiero G, Chastang C, Piquet H,Goasguen J, et al. A new prognostic classification of chronic lymphocyticleukemia derived from a multi-variate survival analysis. Cancer 1981;48:198-206.

  10. Monserrat E, Marques-Perreira JP, Gallart MI, Rozman C.Bone marrow histopathologic patterns and immunologic findings in B-chroniclymphocytic leukemia. Cancer 1984;54:447-51.

  11. Rozman C, Montserrat E, Rodriguez-Fernandez JM, Ayats R,Vallespi T, Parody R, et al. Bone marrow histological pattern – thebest single prognostic parameter in chronic lymphocytic leukemia: amultivariate analysis of 329 cases. Blood 1984;64:642-8.

  12. Geisler C, Ralfkiaer E, Mork Hansen MM, Hou Jensen K,Larson SO. The bone marrow histological pattern has independent prognosticvalue in early stage chronic lymphocytic leukemia. Br J Haematol1986;62:47-54.

  13. Montserrat E, Sanchez-Bisono J, Vinolas N, Rozman C.Lymphocyte doubling time in chronic lymphocytic leukaemia: analysis of itsprognostic significance. Br J Haematol 1986;62:567-75.

  14. Molica S, Alberti A. Prognostic value of the lymphocytedoubling time in chronic lymphocytic leukaemia. Cancer1987;60:2712-6.

  15. Vinolas N, Reverter JC, Urbano-Ispizua A, Montserrat E,Rozman C. Lymphocyte doubling time in chronic lymphocytic leukaemia: anupdate of its prognostic significance. Blood Cells 1987;12:457-70.

  16. Melo JV, Catovsky D, Gregory WM, Galton DA. Therelationship between chronic lymphocytic leukaemia and prolymphocyticleukaemia. IV. Analysis of survival and prognostic features. Br J Haematol1987;65:23-9.

  17. Scott CS, Stark AN, Head C, Roberts BE. Diagnosticfeatures and survival in typical and prolymphocytoid variants of chroniclymphocytic leukaemia. Hematol Oncol 1989;7:175-9.

  18. Catovsky D. Prolymphocytic leukemia. Nouv Rev Fr Hematol1982;24:343-7.

  19. Richter MM. Generalized reticular cell sarcoma oflymphnodes associated with lymphatic leukemia. Am J Pathol1928;4:285-92.

  20. Dongen JJ van, Hooijkaas H, Michiels JJ, Grosveld G,Klein A de, Kwast TH van der, et al. Richter's syndrome with differentimmunoglobulin light chains and different heavy chain gene rearrangements.Blood 1984;64:571-5.

  21. Michiels JJ, Dongen JJ van, Hagemeijer A, Sonneveld P,Ploemacher RE, Adriaansen HJ, et al. Richter's syndrome with identicalimmunoglobulin gene rearrangements in the chronic lymphocytic leukemia andthe supervening non-Hodgkin lymphoma. Leukemia 1989;3:819-24.

  22. Kruger A, Sadullah S, Chapman R, Hodges E, Mould S,Hamblin TJ, et al. Use of a retinoblastoma gen to investigate clonality inRichter's syndrome. Leukemia 1993;7:1891-5.

  23. Matolcsy A, Inghirami G, Knowles DM. Molecular geneticdemonstration of the diverse evolution of Richter's syndrome (chroniclymphocytic leukemia and subsequent large cell lymphoma). Blood1994;83:1363-72.

  24. The French Cooperative Group on Chronic LymphocyticLeukemia. Effects of chlorambucil and therapeutic decision in initial formsof chronic lymphocytic leukemia (stage A): results of a randomized clinicaltrial on 612 patients. Blood 1990;75:1414-21.

  25. Han T, Ezdinli EZ, Shimaoka K, Desai DV. Chlorambucil vscombined chlorambucil-corticosteroid therapy in chronic lymphocytic leukemia.Cancer 1973;31:502-8.

  26. Sawitsky A, Rai KR, Glidewell O, Silver RT. Comparison ofdaily versus intermittent chorambucil and prednison therapy in the treatmentof patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood 1977;50:1049-59.

  27. The French Cooperative Group on Chronic LymphocyticLeukemia. A randomized clinical trial of chlorambucil versus COP in stage Bchronic lymphocytic leukemia. Blood 1990;75:1422-5.

  28. Raphael B, Andersen JW, Silber R, Oken M, Moore D,Bennett J, et al. Comparison of chlorambucil and prednisone versuscyclophosphamide, vincristine and prednisone as initial treatment for chroniclymphocytic leukemia: long term follow up of an Eastern Cooperative OncologyGroup randomized clinical trial. J Clin Oncol 1991;9: 770-6.

  29. French Cooperative Group on Chronic Lymphocytic Leukemia.Longterm results of the CHOP regimen in stage C chronic lymphocytic leukemia.Br J Haematol 1989;73:334-40.

  30. Hansen MM, Andersen E, Christensen BE, Christiansen I,Geisler C, Kristensen D, et al. CHOP versus prednisone chlorambucil inchronic lymphocytic leukemia (CLL): preliminary results of a randomizedmulticenter study. Nouv Rev Fr Hematol 1988;301:433-6.

  31. Christensen BE, Jonsson V, Videbaek A. The spleen inlymphoproliferative disorders review. Clin Haematol1983;12:517-33.

  32. Christensen BE, Hansen MM, Videbaek A. Splenectomy inchronic lymphocytic leukemia. Scand J Haematol 1977;18:279-87.

  33. Aabo K, Walbom-Jorgensen S. Spleen irradiation in chroniclymphocytic leukemia (CLL): palliation in patients unfit for splenectomy. AmJ Haematol 1985;19:177-80.

  34. Stone RM. Prolymphocytic leukaemia review.Hematol Oncol Clin North Am 1990;4:457-71.

  35. Chun HG, Leyland-Jones B, Cheson BD. Fludarabinephosphate: a synthetic purine antimetabolite with significant activityagainst lymphoid malignancies review. J Clin Oncol1991;9:175-88.

  36. Keating MJ, O'Brien S, Robertson LE, Kantajian HM,Dimopoulos M, McLaughlin P, et al. New initiatives with fludarabinemonophosphate in hematologic malignancies review. Semin Oncol1993;20(5 Suppl):13S-20S.

  37. Keating MJ. Fludarabine phosphate in the treatment ofchronic lymphocytic leukaemia review. Semin Oncol 1990;17(5Suppl):49S-62S.

  38. The French Cooperative Group on Chronic LymphocyticLeukemia. Comparison of fludarabine,cyclophosphamidedoxorubicineprednisone, andcyclophosphamidedoxorubicinevincristineprednisone in advancedforms of chronic lymphocytic leukemia: preliminary results of a controlledclinical trial. Semin Oncol 1993;20(5 Suppl): 21S-3S.

  39. O'Brien S, Kantarjian H, Beran M, Smith T, Koller C,Estey E, et al. Results of fludarabine and prednisone therapy in 264 patientswith chronic lymphocytic leukemia with multivariate analysis-derivedprognostic model for respons to treatment. Blood 1993;82:1695-700.

  40. Wijermans PW, Gerrits WB, Haak HL. Severeimmunodeficiency in patients treated with fludarabine monophsphate. Eur JHematol 1993;50:292-6.

  41. Elias L, Stock-Novack D, Head DR, Grever MR, Weick JK,Chapman RA, et al. A phase I trial of combination fludarabine monophosphateand chlorambucil in chronic lymphocytic leukemia: a Southwest Oncology Groupstudy. Leukemia 1993;7:361-5.

  42. Keating MJ, Kantarjian H, O'Brien S, Koller C,Talpaz M, Schachner J, et al. Fludarabine: a new agent with markedcytoreductive activity in untreated chronic lymphocytic leukaemia. J ClinOncol 1991; 9:44-9.

  43. Kantarjian H, Childs C, O'Brien S, Huh Y, Beran M,Schachner J, et al. Efficacy of fludarabine, a new adenine nucleosideanalogue, in patients with prolymphocytic leukemia and the prolymphocytoidvariant of chronic lymphocytic leukemia. Am J Med 1991;90:223-8.

  44. Doorduijn JK, Michiels JJ. Effectiveness of fludarabinein end-stage prolymphocytic leukemia. Leukemia (ter perse).

  45. Michallet M, Corront B, Hollard D, Gratwohl A, Milpied N,Dauriac C, et al. Allogenic bone marrow transplantation in chroniclymphocytic leukemia: 17 cases. Report from the EBMTG. Bone Marrow Transplant1991;7:275-9.

  46. Rabinowe SN, Soiffer RJ, Gribben JG, Daley H, FreedmanAS, Daley J, et al Autologous and allogeneic bone marrow transplantation forpoor prognosis patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia. Blood1993;82:1336-76.

  47. Bastion Y, Felman P, Dumantet C, Espinouse D, Coiffier B.Intensive radio-chemotherapy with peripheral blood stem cell transplantationin young patients with chronic lymphocytic leukemia. Bone Marrow Transplant1992;10:467-8.

Auteursinformatie

Academisch Ziekenhuis Rotterdam-Dijkzigt, afd. Hematologie, Dr.

Molewaterplein 40, 3015 GD Rotterdam en Dr. Daniel den Hoed Kliniek, Rotterdam.

C.J.H.Gerrits, internist; dr.J.J.Michiels, internist-hematoloog.

Contact dr.J.J.Michiels

Gerelateerde artikelen

Reacties