Chronische lymfatische leukemie: hoog tijd voor een op het risico afgestemd beleid

Klinische praktijk
A.P. Kater
M.H.J. van Oers
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2003;147:104-10
Abstract
Download PDF

Samenvatting

- Chronische lymfatische B-celleukemie (CLL) is de meest voorkomende leukemie in de westerse wereld. Ten onrechte wordt CLL beschouwd als een indolente aandoening: zelfs patiënten met Binet-stadium A kunnen ziektegerelateerde morbiditeit hebben, die bij ongeveer 50 van hen behandeling noodzakelijk maakt. Ruim 25 van deze patiënten zal ten gevolge van de CLL overlijden.

- Recent is ontdekt dat er 2 subtypen CLL bestaan: een zogenaamde prekiemcentrumvariant, gekenmerkt door ongemuteerde genen die coderen voor de variabele delen van immuunglobulineketens (IgV), en een postkiemcentrumvariant, gekenmerkt door somatische mutaties in de IgV-genen.

- Onlangs is aangetoond dat bij de CLL niet alleen deze mutatiestatus van de IgV-genen, maar ook de membraanexpressie van CD38 en kenmerkende cytogenetische afwijkingen krachtige prognostische factoren zijn. Daarnaast is de laatste jaren een aantal nieuwe therapeutische benaderingen ontwikkeld, zoals met purineanaloga, immunotherapie met monoklonale antistoffen en stamceltransplantatie.

- Derhalve is het tijd het beleid dat momenteel bij verreweg de meeste patiënten wordt toegepast (namelijk expectatief, zonodig gevolgd door initiële behandeling met chloorambucil) te vervangen door een aanpak gebaseerd op het individuele risicoprofiel van de patiënt. Bij voorkeur dient dit te geschieden in het kader van klinische trials.

Chronische lymfatische B-celleukemie (CLL) is de meest voorkomende leukemie in de westerse wereld. De aandoening komt voornamelijk bij ouderen voor, met een incidentie oplopend tot 50 per 100.000 boven de 70 jaar.1 De laatste jaren lijkt de ziekte vaker op jongere leeftijd op te treden.2

Bij CLL is er een sterke accumulatie van rijpe lymfocyten die niet wordt veroorzaakt door toegenomen proliferatie, maar veel eerder door een verstoorde apoptose (geprogrammeerde celdood). De ziekte wordt gekenmerkt door lymfocytose, lymfadenopathie en hepatosplenomegalie.

CLL wordt algemeen beschouwd als een indolente aandoening met een langdurig goedaardig beloop waarbij de patiënt vaak sterft aan een oorzaak die niet met de CLL samenhangt. Dit is apert onjuist omdat een dergelijk beloop slechts gezien wordt bij ten hoogste 30 van de patiënten. Sommige patiënten overlijden snel – binnen 2 tot 3 jaar na het stellen van de diagnose – aan CLL-gerelateerde complicaties, met name infecties.

Gezien het heterogene beloop bestaat grote behoefte aan prognostische factoren waarmee men een onderscheid kan maken tussen patiënten die in aanmerking komen voor intensieve behandeling en patiënten bij wie een expectatief beleid gerechtvaardigd is. De laatste jaren zijn belangrijke nieuwe moleculair-genetische en immunologische kenmerken gevonden, waardoor niet alleen meer inzicht in de pathofysiologie van CLL is ontstaan, maar ook de prognose veel beter is te bepalen. Deze inzichten zouden moeten leiden tot nieuwe therapeutische strategieën.

pathofysiologie

Herkomst van de CLL-cellen

De maligne cellen zijn kleine rijpe B-lymfocyten met een kenmerkend immunofenotype: naast pan-B-celantigenen (zoals CD19 en CD20) brengen ze ook CD5 (dat normaliter op T-lymfocyten voorkomt) en CD23 (een B-celactivatiemarker) tot membraanexpressie. Daarnaast is er een verlaagde expressie van monoklonaal membraangebonden immunoglobuline, meestal IgM of IgM plus IgD. Recent is veel onderzoek verricht naar de herkomst van de CLL-cellen. Na stimulatie door antigeen migreren ‘naïeve’ B-lymfocyten naar primaire follikels in de lymfoïde organen, alwaar de zogenaamde kiemcentrumreactie plaatsvindt. In het kiemcentrum vinden er naast een sterke proliferatie somatische mutaties in de cellen plaats in de genen die coderen voor de variabele delen van de immunoglobulineketens (IgV-genen). B-lymfocyten met mutaties die resulteren in een hoge(re) affiniteit voor het aangeboden antigeen worden positief geselecteerd, de andere gaan door apoptose te gronde. De B-cel ondergaat ook een immunoglobuline-isotype-‘switch’ en ontwikkelt zich verder óf tot antistofproducerende plasmacel óf tot geheugen-B-cel. Het proces van B-celdifferentiatie kan dus worden verdeeld in een prekiemcentrumfase waarbij de B-lymfocyt naïef is en er géén mutaties van de IgV-genen zijn opgetreden, en een postkiemcentrumfase waarbij geheugencellen zijn gevormd, gekenmerkt door somatische mutaties van de IgV-genen.

Prekiemcentrum- en postkiemcentrumvariant

Tot voor kort ging men ervan uit dat CLL-cellen ontspoorde naïeve B-lymfocyten waren. Recent onderzoek heeft echter aangetoond dat er in ongeveer 50 van de gevallen wel degelijk somatische mutaties zijn opgetreden.3 Er lijken dus 2 vormen van CLL te bestaan, een prekiemcentrumvariant waarbij de maligne cellen afkomstig zijn uit naïeve B-lymfocyten (zonder IgV-genmutaties) en een postkiemcentrumvariant afkomstig uit geheugen-B-lymfocyten (met IgV-genmutaties) (figuur 1). Patiënten met de prekiemcentrumvariant hebben een veel slechtere prognose, zoals wij verderop bespreken.4 5 Met cDNA-micro-array-onderzoek, waarbij de expressie van duizenden genen tegelijk kan worden onderzocht, bleken beide CLL-varianten onderling slechts te verschillen in de expressie van ongeveer 30 genen. Verrassend was ook dat het genexpressiepatroon van beide subgroepen sterk bleek te verschillen van dat van normale CD5-positieve B-cellen, en het meest homoloog bleek met dat van normale geheugen-B-cellen. Dat dus ook het prekiemcentrumtype (dat wil zeggen het ongemuteerde type) van CLL qua genexpressie lijkt op normale geheugen-B-cellen is opmerkelijk en geeft aan dat onze kennis over de herkomst van CLL-cellen zeker nog niet compleet is.

prognostische factoren

Klinisch stadium

Meer dan 20 jaar geleden beschreven Rai et al. een stadiëringssysteem waarbij patiënten werden ingedeeld in 5 verschillende prognostische stadia op basis van lymfocytose, lymfadenopathie, hepatosplenomegalie en cytopenieën.6 Dit systeem werd later gesimplificeerd tot 3 risicogroepen: laag risico (stadium 0), gemiddeld risico (stadium I en II) en hoog risico (stadium III en IV).7 Van de nieuw-gediagnosticeerde patiënten behoort 30 tot de laagrisicogroep, 60 tot de gemiddeldrisicogroep en 10 tot de hoogrisicogroep. De gemiddelde overleving in deze groepen is respectievelijk > 10, 7 en 1,5 jaar. Binet et al. beschreven een stadiëringssysteem gebaseerd op lymfadenopathie en cytopenieën, ook met 3 stadia (A, B en C) en met een gemiddelde overleving van respectievelijk > 10, 5 en 2 jaar.8 Van de nieuw-gediagnosticeerde patiënten heeft 60 stadium A, 30 stadium B en de resterende 10 stadium C.

Van de patiënten met asymptomatische CLL (Binet-stadium A/Rai-stadium 0) blijkt 30-40 toch een snelle ziekteprogressie door te maken en op relatief korte termijn aan CLL-gerelateerde complicaties te overlijden. Deze subgroep met slechte prognose wordt niet in het huidige stadiëringssysteem herkend. Aangezien de diagnose op steeds jongere leeftijd wordt gesteld bij patiënten die veelal geen symptomen hebben en de therapeutische mogelijkheden toenemen, hetgeen wij verderop beschrijven, is de laatste jaren veel onderzoek verricht naar additionele prognostische parameters, vooral in deze groep met asymptomatische ziekte (tabel).9

Tumorbiologische parameters

De voorspellende waarde van de verdubbelingstijd van het aantal lymfocyten in het perifere bloed is bevestigd in 2 studies; patiënten met Binet-stadium A met een verdubbelingstijd 10 11 Daarentegen hebben parameters die correleren met de totale tumorlast (serumlactaatdehydrogenase(LDH)-activiteit en urinezuurconcentratie) en het beenmergbiopt weinig toegevoegde waarde ten opzichte van de Rai-/Binet-stadiëring.11 16 Andere biologische parameters, zoals de aanwezigheid van oplosbaar CD23, serumactiviteit van thymidinekinase en concentratie ?2-microglobuline lijken alle binnen de groep met Binet-stadium A een subgroep met een ongunstige prognose te identificeren.17-19 Echter, de toegevoegde waarde van (combinaties van) deze parameters dienen in goede prospectieve studies te worden bevestigd.

IgV-genmutatiestatus

De prognose bij patiënten met ongemuteerde IgV-genen is veel slechter dan bij patiënten met gemuteerde IgV-genen. Dit geldt zowel voor de hele groep CLL-patiënten als voor patiënten met hetzelfde Binet-stadium.14 Zo is bij Binet-A-patiënten zonder mutatie de mediane overleving 6,5 jaar versus meer dan 12,5 jaar voor patiënten met gemuteerde IgV-genen (figuur 2); een statistisch significant verschil (p 14 Het aantonen van mutaties is echter een technisch lastige en tijdrovende procedure en derhalve (voorlopig) moeilijk toepasbaar in de routinediagnostiek. Groot was dan ook het enthousiasme toen gepubliceerd werd dat expressie van het activatieantigeen CD38 op het oppervlak van de CLL-cellen zou kunnen dienen als surrogaatmarker voor de mutatiestatus.15 Aanvankelijk leek hoge expressie van CD38 gecorreleerd te zijn met zowel slechte prognose als met de aanwezigheid van ongemuteerde IgV-genen (mediane overleving 8 jaar; bij lage CD38-expressie en gemuteerde IgV-genen: 26 jaar).4 5 15 Hoewel de bepaling van de CD38-expressie in principe eenvoudig is, kleeft aan de immuunfluorescentie en flowcytometrie een aantal problemen wat betreft reproduceerbaarheid en vergelijkbaarheid tussen verschillende laboratoria. Bovendien lijkt de grenswaarde voor CD38-positiviteit (> 30 van de cellen) vrij arbitrair gekozen en voor discussie vatbaar. Daarnaast is recent gebleken dat minstens eenderde van de CLL-patiënten ‘discordant’ is: lage CD38-expressie en toch ongemuteerde IgV-genen, of hoge CD38-expressie en wel gemuteerde IgV-genen. De prognose van deze ‘disconcordante’ groep ligt tussen de ongemuteerde en gemuteerde varianten in (mediane overleving: 15 jaar) (figuur 3);12 het verschil in overleving tussen de 3 groepen is statistisch significant (p 12

Cytogenetische afwijkingen

Omdat bij CLL de maligne cellen in vitro slecht delen, waren tot voor kort chromosoomafwijkingen moeilijk te onderzoeken. Met de fluorescentie-in-situhybridisatie(FISH)-techniek kunnen ook niet-delende cellen op chromosoomafwijkingen worden onderzocht. In CLL-cellen worden frequent chromosoomafwijkingen gevonden.20 In tegenstelling tot bij andere hematologische maligniteiten worden bij CLL geen translocaties gevonden. Wel zijn er vaak deleties of toename van chromosomen.

De meest voorkomende afwijking bij CLL is deletie van de lange arm van chromosoom 13 (del13q14). Deze afwijking wordt bij ruim 50 van de patiënten met CLL gevonden en is gerelateerd aan een gunstige prognose, met een mediane overleving vergelijkbaar met die van op leeftijd gematchte controlepersonen. Bij deze groep worden significant vaker gemuteerde immunoglobulinegenen gevonden.13 21 Trisomie 12, deleties van de lange arm van chromosoom 11 (del11q22) en vooral deletie van de korte arm van chromosoom 17 (del17p13) gaan samen met een agressief ziektebeloop en een slechte prognose (gemiddelde overleving respectievelijk 9,5, 6,5 en 2,6 jaar). Met name 17p- en 11q-deleties zijn belangrijke onafhankelijke, ongunstige risicofactoren (figuur 4);13 14 20 22 het verschil met de niet-afwijkende cytogenetische situatie is voor deze 2 factoren statistisch significant: p 12 Overigens kunnen in het beloop van de ziekte nieuwe chromosoomafwijkingen ontstaan waarbij vaak progressie van de ziekte optreedt.

behandeling

Huidige behandeling: alkylerende middelen en corticosteroïden

Indicaties tot behandelen van patiënten met CLL zijn (het ontstaan van) ziektegerelateerde klachten en symptomen of snelle progressie van de ziekte. De klassieke starttherapie voor CLL bestaat uit alkylerende middelen als chloorambucil en cyclofosfamide. Bij 30-70 van de patiënten wordt een respons gezien, alhoewel die zelden compleet is. Bij patiënten met Binet-stadium A heeft het starten van de therapie (met chloorambucil) direct na diagnose geen voordeel boven behandeling na een periode met expectatief beleid. Er is wel uitstel van ziekteprogressie, maar geen betere overleving.23 24 Tevens zijn er aanwijzingen dat vroege behandeling de kans op het krijgen van acute myeloïde leukemie verhoogt.24

Combinatiechemotherapie met bijvoorbeeld cyclofosfamide, vincristine en prednison (CVP), en cyclofosfamide, doxorubicine, vincristine en prednison (CHOP) geeft ten opzichte van chloorambucil geen duidelijke verbetering. CHOP induceert alleen bij patiënten met stadium Binet C een langere ziektevrije overleving dan chloorambucil, al is de overlevingsduur gelijk.25 Corticosteroïden zijn bij CLL minder werkzaam dan alkylerende middelen. Mede gezien de bijwerkingen dienen ze alleen te worden gebruikt als er ook auto-immuuncomplicaties zijn.

Fludarabine en cladribine

Het purineanalogon fludarabine lijkt een aanwinst bij de behandeling van CLL. In een recente grote studie waarin fludarabine en chloorambucil als eerste behandeling werden vergeleken, werd een totale respons gezien bij respectievelijk 63 en 37 van de patiënten.26 Ook het percentage complete remissies was duidelijk hoger in de fludarabinegroep (20 versus 4). Er was echter geen verschil in overlevingsduur tussen beide behandelingen. Dit kan worden verklaard enerzijds doordat de respons in veel gevallen partieel was, anderzijds door de gekruiste studieopzet: veel chloorambucilresistente patiënten respondeerden op fludarabine, terwijl het omgekeerde slechts zelden het geval was. Fludarabine had wel meer bijwerkingen, met name hoge infectiekans door myelosuppressie. Of fludarabine, dat sinds kort ook in orale vorm beschikbaar is, nu de therapie van eerste keus wordt, staat mede gezien de prijs nog ter discussie. Gezien de relatief hoge leeftijd van de patiënten is keuze voor het minst toxische middel goed verdedigbaar.

Een ander purineanalogon, cladribine, is eveneens effectief bij CLL.27 Tot op heden zijn nog geen uitkomsten bekend van vergelijkende studies met cladribine en fludarabine.

Experimentele behandeling: monoklonale antistoffen

Behandeling van patiënten met CLL met monoklonale antistoffen moet als experimenteel worden beschouwd en dient dan ook bij voorkeur in trialverband te worden toegepast. Monotherapie met anti-CD20-antistof (rituximab) wordt thans met succes toegepast bij recidief van folliculair non-Hodgkin-lymfoom.28 Bij CLL lijkt anti-CD20 echter minder effectief, waarschijnlijk door een lage expressie van CD20 op de CLL-cellen.29 De mate van respons is afhankelijk van de dosis en het dosisinterval en varieert tussen de 14 en 35.30-32 Op dit moment lopen verscheidene trials naar het effect van anti-CD20, zowel als monotherapie als in combinatie met chemotherapeutica.

Anti-CD52-antistof (alemtuzumab) is sinds kort geregistreerd voor de derdelijnsbehandeling van CLL. In 2 studies werd een totale respons van 33 gezien bij patiënten die progressieve ziekte hadden onder fludarabinetherapie.33 34 In een recent fase-2-onderzoek naar de waarde van anti-CD52 in de eerste behandeling werd bij 19 van de patiënten een complete en bij 68 een partiële remissie aangetoond.35 Aangezien CD52 ook tot expressie komt op normale B- en T-lymfocyten leidt deze behandeling, zeker bij voorbehandelde patiënten, tot ernstige immuundeficiëntie met grote kans op opportunistische infecties. Voor behandeling in de eerste oncologische lijn moeten de resultaten van grote gerandomiseerde studies worden afgewacht. Over de exacte plaats in de tweede lijn bestaat nog geen consensus. Andere monoklonale antistoffen, zoals anti-CD5 en anti-CD19, zijn van weinig therapeutische waarde gebleken.

Stamceltransplantatie

Ook behandeling met stamcellen van patiënten met CLL dient bij voorkeur in trialverband te worden toegepast. Patiënten onder de 70 jaar met progressie onder standaardtherapie zijn in verschillende kleine fase-2-studies behandeld met autologe stamceltransplantatie. De transplantatiegerelateerde mortaliteit varieerde van 4 tot 19.36 37 Het percentage complete remissie na autologe stamceltransplantatie bedraagt ongeveer 80, met een totale overlevingsduur van 50-80 na 4 jaar.36 37 Echter, volgens de meeste studies blijkt uiteindelijk toch een recidief op te treden, waarschijnlijk door het persisteren van minimale residuele ziekte na de myeloablatieve chemoradiotherapie.36 37 Autologe transplantatie lijkt dus geen curatieve therapie te zijn voor CLL, maar geeft wel verbetering van overleving bij patiënten met progressieve ziekte.

Allogene stamceltransplantatie gaat gepaard met een zeer hoge transplantatiegerelateerde mortaliteit (25-50). Echter, in tegenstelling tot autologe transplantaties lijkt bij 40-60 van de patiënten curatie op te treden en bedraagt het percentage recidieven slechts 10-25.37 38 Er is bij CLL nog maar beperkte ervaring met de zogenaamde non-myeloablatieve stamceltransplantatie (‘mini-transplantatie’). De transplantatiegerelateerde mortaliteit lijkt daarbij echter aanzienlijk lager dan bij de klassieke allogene transplantatie. Het lijkt dat men behandeling met allogene stamceltransplantatie op dit moment moet reserveren voor jonge patiënten met snel recidief na eerste- of tweedelijnsbehandeling; de behandeling dient in trialverband te worden uitgevoerd.

conclusie: tijd voor een op het risico afgestemd beleid

Hoewel er geen gegevens zijn omtrent de huidige praktijk in Nederland, lijkt het ons aannemelijk dat de diagnose ‘CLL’ meestal gesteld wordt op basis van de morfologie en (beperkte) immuunfenotypering van de cellen in het perifere bloed. Daarnaast is het waarschijnlijk dat bij vrijwel alle patiënten een expectatief beleid wordt gevoerd waarbij, bij progressie, zal worden gestart met chloorambucil. Deze benadering is gebaseerd op de verouderde en onjuiste veronderstelling dat de klinische stadiumindeling volgens Rai of Binet voldoende houvast biedt voor een goede inschatting van de prognose van de individuele patiënt. Tegenwoordig weten wij dat er, met name binnen de grote ‘gunstige’ Binet-A- of Rai-0/-I-II-groep, een aanzienlijke heterogeniteit bestaat in prognose. Nieuwe prognostische factoren als de expressie van CD38, maar vooral de mutatiestatus van de IgV-genen en bepaalde chromosomale afwijkingen, maken het mogelijk al bij diagnose een niet onaanzienlijke subgroep met een matige tot slechte prognose te identificeren. Dit is relevant omdat er effectievere (maar ook toxischer) behandelingsmogelijkheden beschikbaar dan wel in ontwikkeling zijn. Om zorgvuldig te kunnen afwegen welke patiënten voor welke therapie in aanmerking komen, is bepaling van het individuele CLL-risicoprofiel van groot belang. Daarom dient met voortvarendheid een landelijke richtlijn voor de bepaling van prognostische factoren te worden ontwikkeld. De uiteindelijke keuze zal een compromis moeten zijn tussen het wenselijke (dat zou kunnen betekenen van alle CLL-patiënten de IgV-mutatiestatus en het cytogenetische patroon bepalen) en het logistiek en financieel haalbare.

Voor een op het risico afgestemd beleid zijn goede klinische studies nodig. In ons land zijn de laatste 30 jaar geen CLL-studies verricht, in tegenstelling tot bijvoorbeeld in Frankrijk, Duitsland en de VS. In het belang van de CLL-patiënten is het derhalve hoog tijd dat men zich in het ‘Hemato-oncologie volwassenen Nederland’(HOVON)-onderzoek inspant om de Nederlandse achterstand op dit gebied ongedaan te maken.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.

Literatuur
  1. Caligaris-Cappio F, Hamblin TJ. B cell chronic lymphocyticleukemia: a bird of a different feather. J Clin Oncol1999;17:399-408.

  2. Diehl LF, Karnell LH, Menck HR. The American College ofSurgeons Commission on Cancer and the American Cancer Society. The NationalCancer Data Base report on age, gender, treatment, and outcomes of patientswith chronic lymphocytic leukemia. Cancer 1999;86:2684-92.

  3. Fais F, Ghiotto F, Hashimoto S, Sellars B, Valetto A,Allen SL, et al. Chronic lymphocytic leukemia B cells express restricted setsof mutated and unmutated antigen receptors. J Clin Invest 1998;102:1515-25.

  4. Hamblin TJ, Davis Z, Gardiner A, Oscier DG, Stevenson FK.Unmutated Ig V(H) genes are associated with a more aggressive form of chroniclymphocytic leukemia. Blood 1999;94:1848-54.

  5. Damle RN, Wasil T, Fais F, Ghiotto F, Valetto A, Allen SL,et al. Ig V gene mutation status and CD38 expression as novel prognosticindicators in chronic lymphocytic leukemia. Blood 1999;94:1840-7.

  6. Rai KR, Sawitsky A, Cronkite EP, Chanana AD, Levy RN,Pasternack BS. Clinical staging of chronic lymphocytic leukemia. Blood1975;46:219-34.

  7. Rai KR. A critical analysis of staging CLL. In: Gale RP,Rai KR, editors. Chronic lymphocytic leukemia: recent progress and futuredirections. New York: Alan R.Liss; 1987. p. 252-64.

  8. Binet JL, Lepoprier M, Dighiero G, Charron D,D’Athis P, Vaugier G, et al. A clinical staging system for chroniclymphocytic leukemia: prognostic significance. Cancer1977;40:855-64.

  9. Molica S. Prognostic factors in chronic lymphocyticleukemia. In: Cheson BD, editor. Chronic lymphoid leukemias. 2nd ed. NewYork: Marcel Dekker; 2001. p. 231-60.

  10. Montserrat E, Sanchez-Bisono J, Vinolas N, Rozman C.Lymphocyte doubling time in chronic lymphocytic leukaemia. analysis of itsprognostic significance. Br J Haematol 1986;62:567-75.

  11. Molica S, Alberti A. Prognostic value of the lymphocytedoubling time in chronic lymphocytic leukemia. Cancer1987;60:2712-6.

  12. Hamblin TJ, Orchard JA, Ibbotson RE, Davis Z, Thomas PW,Stevenson FK, et al. CD38 expression and immunoglobulin variable regionmutations are independent prognostic variables in chronic lymphocyticleukemia, but CD38 expression may vary during the course of the disease.Blood 2002;99:1023-9.

  13. Oscier DG, Gardiner AC, Mould SJ, Glide S, Davis ZA,Ibbotson RE, et al. Multivariate analysis of prognostic factors in CLL:clinical stage, IGVH gene mutational status, and loss or mutation of the p53gene are independent prognostic factors. Blood 2002;100:1177-84.

  14. Kröber A, Seiler T, Benner A, Bullinger L, BruckleE, Lichter P, et al. V(H) mutation status, CD38 expression level, genomicaberrations, and survival in chronic lymphocytic leukemia. Blood 2002;100:1410-6.

  15. Ibrahim S, Keating M, Do KA, O'Brien S, Huh YO,Jilani I, et al. CD38 expression as an important prognostic factor in B cellchronic lymphocytic leukemia. Blood 2001;98:181-6.

  16. Mauro FR, De Rossi G, Burgio VL, Caruso R, Giannarelli D,Monarca B, et al. Prognostic value of bone marrow histology in chroniclymphocytic leukemia. A study of 335 untreated cases from a singleinstitution. Haematologica 1994;79:334-41.

  17. Sarfati M, Chevret S, Chastang C, Biron G, Stryckmans P,Delespesse G, et al. Prognostic importance of serum soluble CD23 level inchronic lymphocytic leukemia. Blood 1996;88:4259-64.

  18. Hallek M, Langenmayer I, Nerl C, Knauf W, DietzfelbingerH, Adorf D, et al. Elevated serum thymidine kinase levels identify a subgroupat high risk of disease progression in early, nonsmoldering chroniclymphocytic leukemia. Blood 1999;93:1732-7.

  19. Hallek M, Wanders L, Ostwald M, Busch R, Senekowitsch R,Stern S, et al. Serum beta(2)-microglobulin and serum thymidine kinase areindependent predictors of progression-free survival in chronic lymphocyticleukemia and immunocytoma. Leuk Lymphoma 1996;22:439-47.

  20. Stilgenbauer S, Lichter P, Döhner H. Genomicaberrations in B cell chronic lymphocytic leukemia. In: Cheson BD, editor.Chronic lymphoid leukemias. 2nd ed. New York: Marcel Dekker; 2001. p.353-76.

  21. Oscier DG, Thompsett A, Zhu D, Stevenson FK. Differentialrates of somatic hypermutation in V(H) genes among subsets of chroniclymphocytic leukemia defined by chromosomal abnormalities. Blood1997;89:4153-60.

  22. Döhner H, Stilgenbauer S, Benner A, Leupolt E,Kröber A, Bullinger L, et al. Genomic aberrations and survival inchronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2000;343:1910-6.

  23. French Cooperative Group on Chronic Lymphocytic Leukemia.Effects of chlorambucil and therapeutic decision in initial forms of chroniclymphocytic leukemia (stage A): results of a randomized clinical trial on 612patients. Blood 1990;75:1414-21.

  24. Dighiero G, Maloum K, Desablens B, Cazin B, Navarro M,Leblay R, et al. Chlorambucil in indolent chronic lymphocytic leukemia.French Cooperative Group on Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med1998;338:1506-14.

  25. French Cooperative Group on Chronic Lymphocytic Leukemia.Is the CHOP regimen a good treatment for advanced CLL? Results from tworandomized clinical trials. Leuk Lymphoma 1994;13:449-56.

  26. Rai KR, Peterson BL, Appelbaum FR, Kolitz J, Elias L,Shepherd L, et al. Fludarabine compared with chlorambucil as primary therapyfor chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2000;343:1750-7.

  27. Robak T. Cladribine in the treatment of chroniclymphocytic leukemia. Leuk Lymphoma 2001;40:551-64.

  28. McLaughlin P, Grillo-Lopez AJ, Link BK, Levy R, CzuczmanMS, Williams ME, et al. Rituximab chimeric anti-CD20 monoclonal antibodytherapy for relapsed indolent lymphoma: half of patients respond to afour-dose treatment program. J Clin Oncol 1998; 16:2825-33.

  29. Golay J, Lazzari M, Facchinetti V, Bernasconi S, BorleriG, Barbui T, et al. CD20 levels determine the in vitro susceptibility torituximab and complement of B-cell chronic lymphocytic leukemia: furtherregulation by CD55 and CD59. Blood 2001;98:3383-9.

  30. O’Brien SM, Kantaijian H, Thomas DA, Giles FJ,Freireich EJ, Cortes J, et al. Rituximab dose-escalation trial in chroniclymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2001;19:2165-70.

  31. Huhn D, von Schilling C, Wilhelm M, Ho AD, Hallek M, KuseR, et al. Rituximab therapy of patients with B cell chronic lymphocyticleukemia. Blood 2001;98:1326-31.

  32. Byrd JC, Murphy T, Howard RS, Lucas MS, Goodrich A, ParkK, et al. Rituximab using a thrice weekly dosing schedule in B cell chroniclymphocytic leukemia and small lymphocytic lymphoma demonstrates clinicalactivity and acceptable toxicity. J Clin Oncol 2001;19:2153-64.

  33. Dyer MJ, Kelsey SM, Mackay HJ, Emmett E, Thornton P, HaleG, et al. In vivo ‘purging’ of residual disease in CLL withCampath-1H. Br J Haematol 1997;97:669-72.

  34. Keating MJ, Flinn I, Jain V, Binet JL, Hilhnen P, Byrd J,et al. Therapeutic role of alemtuzumab (Campath-1H) in patients who havefailed fludarabine: results of a large international study. Blood2002;99:3554-61.

  35. Lundin J, Kimby E, Bjorkholm M, Broliden PA, Celsing F,Hjalmar V, et al. Phase II trial of subcutaneous anti-CD52 monoclonalantibody alemtuzumab (Campath-1H) as first-line treatment for patients withB-cell chronic lymphocytic leukemia (B-CLL). Blood 2002;100:768-73.

  36. Esteve J, Montserrat E. Hematopoietic stem-celltransplantation for B cell chronic lymphocytic leukemia: current status. RevClin Exp Hematol 2000;4:167-78.

  37. Van Besien K, Keralavarma B, Devine S, Stock W.Allogeneic and autologous transplantation for chronic lymphocytic leukemia.Leukemia 2001;15:1317-25.

  38. Esteve J, Villamor N, Colomer D, Cervantes F, Campo E,Carreras E, et al. Stem cell transplantation for chronic lymphocyticleukemia: different outcome after autologous and allogeneic transplantationand correlation with minimal residual disease status. Leukemia2001;15:445-51.

Auteursinformatie

Academisch Medisch Centrum/Universiteit van Amsterdam, afd. Hematologie, Postbus 22.660, 1100 AD Amsterdam.

A.P.Kater, assistent-geneeskundige; prof.dr.M.H.J.van Oers, internist-hematoloog.

Contact A.P.Kater (a.p.kater@amc.uva.nl)

Gerelateerde artikelen

Reacties