Niet streven naar diastolische bloeddruk [le] 90 mmHg, behalve bij type-2-diabetici; het 'Hypertension optimal treatment'(HOT)-onderzoek

Opinie
H. Wesseling
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 1999;143:1188-91
Abstract
Download PDF

Zie ook het artikel op bl. 1197.

In juni 1998 werden in The Lancet de resultaten van het ‘Hypertension optimal treatment’(HOT)-onderzoek gepubliceerd.1 Dit hypertensieonderzoek had een ongewone opzet: niet de mate van effectiviteit van een bepaald middel was onderwerp van onderzoek, maar de vraag of, ongeacht het gebruikte middel, ook beneden een diastolische bloeddruk van 90 mmHg een lineaire relatie tussen bloeddrukdaling en vermindering van het aantal belangrijke cardiovasculaire gebeurtenissen zou kunnen worden aangetoond. Indien dit het geval zou zijn, zou tevens kunnen worden afgerekend met het bestaan van een in verschillende retrospectieve onderzoeken aangetoonde J-curve: het fenomeen dat beneden een diastolische bloeddruk van 90 mmHg weer een stijging van de cardiovasculaire complicaties, in het bijzonder van de sterfte, optreedt.2-4

Behalve deze fundamentele vraagstelling werd ook een tweede geformuleerd, namelijk of het toevoegen van een lage dosis acetylsalicylzuur op zich het risico op deze gebeurtenissen zou verminderen.

De onderzoekers kozen voor de zogenaamde PROBE-opzet (afkorting afgeleid van ‘prospective randomized open blinded endpoint-evaluation’).5 Na de intake-visite faxte de deelnemende arts of afdeling de essentiële stratificatiecriteria van de betreffende patiënt naar een centraal coördinatiecentrum, waar men op grond van alle ontvangen gegevens aan de patiënten aselect toewees: (a) 1 van 3 regimes, waarbij de behandelend arts ernaar streefde de diastolische bloeddruk op ? 90, ? 85, dan wel ? 80 mmHg in te stellen (enkelblind) en (b) behandeling met acetylsalicylzuur 75 mg 1 dd dan wel met placebo (dubbelblind). De therapie binnen de 3 streefgroepen bestond uit toediening van de calciumantagonist felodipine, 5 mg per dag, zo nodig in 4 vervolgstappen aan te vullen met: (i) een lage dosis van een angiotensineconverterend-enzym(ACE)remmer of van een ?-blokker naar keuze, (ii) verdubbeling van de dosis felodipine en (iii) vervolgens van de dosis ACE-remmer dan wel ?-blokker en tenslotte (iv) bijgeven van hydrochloorthiazide. Acetylsalicylzuur dan wel placebo werd separaat over de 3 streefgroepen gerandomiseerd.

In het onderzoek werden opgenomen mannen en vrouwen van 50-80 jaar met primaire hypertensie en een diastolische bloeddruk van 100-115 mmHg. Patiënten die minder dan een jaar geleden een myocardinfarct of een beroerte hadden doorgemaakt, werden buiten het onderzoek gelaten, evenals patiënten met diabetes mellitus type 1, met hartfalen, met een geschatte levensverwachting korter dan 3 jaar en patiënten bij wie de noodzaak bestond voor het gebruik van cardiovasculaire geneesmiddelen en vanzelfsprekend ook patiënten met een contra-indicatie voor het gebruik van felodipine of acetylsalicylzuur.

Als primaire uitkomst van het onderzoek - zowel voor de 3 bloeddrukstreefgroepen als voor de patiënten die acetylsalicylzuur kregen - gold het aantal belangrijke klinische gebeurtenissen, waaronder werd verstaan het totaal aan niet-dodelijke myocardinfarcten (zowel ‘stille’ als klinisch manifeste infarcten), niet-dodelijke beroerten en totale cardiovasculaire sterfte. Daarnaast was er nog een aantal secundaire uitkomsten, hoofdzakelijk onderdelen van de primaire uitkomst, geformuleerd.

De patiënten werden binnen de 3 streefgroepen gestratificeerd naar leeftijd (

Eventuele bloeddrukverlagende medicatie werd minstens 2 weken vóór het begin van het onderzoek gestaakt (52 van de patiënten had deze medicatie). Gedurende deze periode werden een aantal keren bloeddruk en hartfrequentie gemeten, vanaf het moment van randomisatie aanvankelijk elke 3 maanden (een zogenaamde titratieperiode), later elke 6 maanden.

bespreking van de resultaten

In totaal werden 18.790 patiënten (gemiddelde leeftijd: 61,5 jaar; SD: 7,5) gerandomiseerd, goed voor 71.051 patiëntjaren. De gemiddelde follow-uptijd bedroeg 3,8 jaar. De patiënten waren afkomstig uit 26 landen en werden aangemeld door 1904 onderzoekers, merendeels uit de eerste lijn (‘primary health care centres’). De 3 bloeddrukstreefgroepen waren evenwichtig samengesteld wat betreft leeftijd, geslacht, bloeddruk en diverse risicofactoren. De Nederlandse patiëntencohort omvatte 603 deelnemers (voornamelijk afkomstig uit 60 huisartspraktijken), die ongeveer 3 van het mondiale totaal vormden. Qua patiëntenkenmerken verschilden de Nederlandse patiënten niet van de mondiale cohort, alleen waren er relatief minder patiënten met diabetes mellitus type 2 (3,5 versus 8), minder met angina pectoris in de anamnese (1 versus 7) en de vrouw-manratio was 56/44 tegen 47/53 mondiaal (p

Zowel in Nederland als mondiaal was het aantal patiënten die uit de follow-up verdwenen gering (circa 3), waarmee het HOT-onderzoek gunstig afsteekt ten opzichte van voorgaande hypertensieonderzoeken.67

Gebeurtenissen

Binnen alle 3 streefgroepen (? 90, ? 85 en ? 80 mmHg) trad een zeer aanzienlijke afname van zowel de systolische als de diastolische bloeddruk op, bij ouderen zelfs nog iets meer dan bij patiënten jonger dan 65 jaar. Bij een gelijk aanvangsniveau (gemiddeld 105,4 mmHg diastolisch) daalde de druk in de ‘? 90 mmHg’-groep met 20,2, in de ‘? 85 mmHg’-groep met 22,2, en in de ‘? 80 mmHg’-groep met 24,3 mmHg. Deze substantiële dalingen waren onderling niet significant verschillend en bleven (tabel). Wel had de afname van myocardinfarcten tussen de 3 groepen een significant verloop (3,6 ? 2,7 ? 2,6/1000 patiëntjaren).

Natuurlijk wreekt zich hier het (op ethische gronden) ontbreken van een placebogroep. Vergeleken met historische controlewaarden was voor de meeste uitkomsten de score een factor 1,5 lager,8 9 met als gevolg dat het onderzoek met bijna 1,5 jaar verlengd moest worden om het voor de oorspronkelijke ‘power’-analyse berekende aantal gebeurtenissen te halen. Ook steken de resultaten niet ongunstig af bij die van de onlangs gepubliceerde CAPPP-trial, waarbij in een (jongere) Zweeds-Finse groep van hypertensiepatiënten volgens een vergelijkbare opzet captopril werd vergeleken met diuretica en ?-blokkers op eenzelfde primaire uitkomst als in het HOT-onderzoek.10 De frequentie van belangrijke cardiovasculaire gebeurtenissen was 11,1/1000 patiëntjaren in de captoprilgroep en 10,2/1000 patiëntjaren in de ?-blokker-diureticagroep.

Diabetes mellitus type 2

Uitgesproken positief waren de resultaten voor het grote aantal (n = 1501) patiënten met diabetes mellitus type 2 dat in het HOT-onderzoek was opgenomen. Er werd hier tussen de 3 streefgroepen een duidelijk significant verloop in de afname van het aantal belangrijke cardiovasculaire gebeurtenissen gevonden en in de reductie van cardiovasculaire sterfte (zie de tabel). Ook was de cardiovasculaire sterfte in de ‘? 80 mmHg’-groep significant lager dan in zowel de ‘? 90 mmHg’-groep als de ‘? 85 mmHg’-groep. Deze resultaten worden ondersteund door die van het UKPDS-onderzoek,11 waarbij een geringere daling van de diastolische druk dan in het HOT-onderzoek resulteerde in een gunstig effect op belangrijke cardiovasculaire gebeurtenissen, maar ook op met diabetes samenhangende uitkomsten zoals retinopathie. De daling in diastolische bloeddruk bij de diabetespatiënten in het HOT-onderzoek was van dezelfde orde als in de totale groep, gemiddeld 23 mmHg, maar de onderlinge verschillen tussen de streefgroepen waren nóg geringer. Dit kan men op twee manieren verklaren: ofwel deze geringe verschillen waren bij de relatief hoge kans op gebeurtenissen toch voldoende om het verschil in gebeurtenissen te bewerkstelligen, ofwel er moet een van de diastolische bloeddrukdaling onafhankelijke factor in het spel zijn geweest - waar niet veel bewijs voor is.

Retrospectieve subgroepen

Van tevoren was afgesproken dat ook gekeken zou worden bij welke bloeddruk de gebeurtenisfrequentie het laagst zou zijn. Toen de resultaten van de streefgroepenanalysen minder duidelijk waren dan was gehoopt, kwam het accent op deze niet op een aselecte toewijzing berustende analyse te liggen. Voor bloeddruksubcohorten die vanaf 70 mmHg diastolisch en vanaf 120 mmHg systolisch opklommen met 5 mmHg werd de gemiddelde gebeurtenisfrequentie berekend, en de zo verkregen curve toonde een minimum wat betreft de primaire onderzoeksuitkomst bij 138,5/82,6 mmHg. Ten opzichte van de gebeurtenisfrequentie bij 105 mmHg diastolisch betekende dat een relatieve risicoreductie van 30, maar indien men naar de absolute waarden kijkt, dan blijken de betrouwbaarheidsintervallen binnen de genoemde subcohorten elkaar te overlappen. Bij lagere drukken liep de curve (zij het niet significant) omhoog, en zo kon het bestaan van de J-curve, in tegenstelling tot wat men van het prospectief onderzoek had gehoopt en verwacht, in de cohortanalyse niet worden ontzenuwd.

J-curve

Een plausibele verklaring voor de gevonden J-curve is dat in de retrospectief beoordeelde subcohorten met de laagste bloeddrukken wellicht relatief veel patiënten terecht zijn gekomen met aandoeningen die én het in stand houden van een lage diastolische druk én het sterfterisico ongunstig hebben beïnvloed.12-14 Voor deze verklaring pleit dat in de (prospectieve) streefgroepenanalyse het laagste aantal belangrijke cardiovasculaire gebeurtenissen, waaronder acute infarcten, werd gezien in de ‘? 80 mmHg’-groep, ook bij de patiënten met coronaire hartziekten in de voorgeschiedenis. Er is wel gesuggereerd dat voor een onweerlegbare afwijzing van de J-curve men het onderzoek had kunnen beperken tot patiënten die kandidaat waren voor het linker, oplopende stuk van de curve, bijvoorbeeld patiënten met een gecompromitteerde hartfunctie. Deze suggestie lijkt pas gerechtvaardigd nu wij - dankzij het HOT-onderzoek - weten dat wij zonder extra risico op cardiovasculaire gebeurtenissen patiënten tot lage bloeddrukken kunnen doorbehandelen.

Acetylsalicylzuur

Behandeling met acetylsalicylzuur in een dosis van 75 mg per dag resulteerde in een afname van 15 aan ernstige cardiovasculaire voorvallen, ofwel 1,5/1000 patiëntjaren; dit resultaat komt overeen met dat van het Amerikaanse ‘Physicians’ health'-onderzoek.15 De incidentie van myocardinfarcten daalde met 36, hetgeen proportioneel overeenkomt met wat in grote meta-analysen ook bij hoogrisicopatiënten en hogere doses werd waargenomen.16 Opvallend is dat zich geen extra hersenbloedingen voordeden, iets waar in de voorbereidingsfase van het onderzoek wel enige zorg over bestond. Deze positieve resultaten (in een goed behandelde groep) werden evenwel verkregen ten koste van een ongeveer even grote toename aan ernstige, niet-fatale, extracerebrale bloedingen (1,6/1000 patiëntjaren), terwijl 1,8 maal zo vaak minder ernstige bloedingen optraden. In de meeste gevallen ging het om gastro-intestinale bloedingen, en bij het beantwoorden van de vraag of patiënten met hoge bloeddruk nu wel of niet acetylsalicylzuur moeten gebruiken, is in elk geval de gastro-intestinale anamnese wat betreft het vóórkomen van ulcera belangrijk.

Bijwerkingen

Het is natuurlijk van belang te weten hoe de therapie door de patiënten in het HOT-onderzoek verdragen werd. In het artikel in The Lancet wordt vermeld dat aan het eind van het onderzoek in de ‘? 80 mmHg’-, de ‘? 85 mmHg’- en de ‘? 90 mmHg’-streefgroep respectievelijk 77, 78 en 79 van de patiënten nog felodipine gebruikte, maar niet dat de doses in de ‘? 80 mmHg’-groep gemiddeld duidelijk hoger lagen en ook niet waarom dus ongeveer eenvijfde van de patiënten geen felodipine meer gebruikte. Het aantal patiënten dat bijwerkingen rapporteerde, nam sterk af gedurende het onderzoek: van bijna 17 na 3 maanden naar ruim 2 aan het eind. Het is dus niet ondenkbaar dat in een vroeg stadium nogal wat patiënten van het gebruik van de felodipine zijn afgestapt; anderzijds blijkt dat ook in de ‘? 80 mmHg’-groep nog meer dan eenkwart van de patiënten met felodipine als monotherapie hun streefbloeddruk bereikte. Overigens verschilde het aantal bijwerkingen na 24 maanden nauwelijks tussen de streefgroepen en evenmin tussen patiënten ouder en jonger dan 65 jaar; perifeer oedeem werd het frequentst gemeld (1,3-1,7).17 Opmerkelijk is dat na 6 maanden - toen dus nog vrij veel patiënten bijwerkingen rapporteerden - binnen een willekeurige steekproef van zo'n 700 patiënten een duidelijke verbetering van het welzijn werd gevonden, die toenam naarmate de tensie lager was.18

Felodipine

Wat de plaats van felodipine bij de behandeling betreft, kan men opmerken dat calciumantagonisten, op grond van recente negatieve publiciteit niet als eerstekeusbehandeling worden geadviseerd.19 20 Deze publiciteit was vooral tegen het kortwerkende nifedipine gericht, maar ook het gebruik van felodipine is in verband gebracht met ongewenste sympathische activering.21 In het bewuste onderzoek werd felodipine evenwel in een conventionele formulering toegediend, terwijl in het HOT-onderzoek tabletten met gereguleerde afgifte (Plendil) werden gebruikt in een aanvangsdosis die half zo hoog was. In het ‘V-HeFT-III’-onderzoek, waarbij felodipine eveneens als preparaat met verlengde afgifte tablet werd gegeven bij patiënten met chronisch hartfalen, werd geen sympathische activatie waargenomen.22 De lage cardiovasculaire sterfte in het HOT-onderzoek ten opzichte van historische controledata doet ook veronderstellen dat felodipinegebruik niet met extra risico's gepaard gaat.

Samenvattend heeft het HOT-onderzoek laten zien dat met de beschreven farmacotherapie, geïnitieerd met de vasoselectieve calciumantagonist felodipine, bij patiënten met essentiële hypertensie een drastische bloeddrukverlaging kan worden bereikt waarbij minder cardiovasculaire calamiteiten worden gezien dan in verwant onderzoek.8-10 Deze bloeddrukverlaging lijkt - ook bij ouderen - met weinig problemen gepaard te gaan en zelfs het welzijn te bevorderen. Patiënten met diabetes mellitus type 2 hebben duidelijk baat bij een intensieve behandeling. Toevoegen van 75 mg acetylsalicylzuur aan de therapie verbetert de prognose, maar verhoogt de kans op gastro-intestinale bloedingen even sterk als de kans op cardiovasculaire gebeurtenissen afneemt.

Het is de vraag of uitgebreide analysen van verschillende substrata hieraan nog veel zullen toevoegen, al zou men wel willen weten hoe het bijvoorbeeld de ouderen verging, en de rokers, en of systolische verschillen wellicht (mede) een verklaring vormen voor de gunstige effecten bij diabetespatiënten. Niet-gerandomiseerde cohortanalysen lijken het bestaan van de J-curve te bevestigen, maar de belangrijkste prospectieve gegevens wijzen op het tegendeel.

Op grond van het HOT-onderzoek

- is er geen reden om aan te nemen dat een dihydropyridine-calciumantagonist met gereguleerde afgifte als eerstekeushypertensiemiddel inferieur is aan andere middelen;

- is streven naar een diastolische druk lager dan 90 mmHg niet erg zinvol, mits er nauwgezet behandeld wordt;

- is voor type-2-diabetespatiënten streven naar een diastolische bloeddruk ? 80 mmHg heilzaam;

- kan gezegd worden dat toevoegen van 75 mg acetylsalicylzuur per dag een bescheiden verlaging van het risico op cardiovasculaire gebeurtenissen bewerkstelligt ten koste van een even groot risico op gastro-intestinale bloedingen.

Literatuur
  1. Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG, Dahlöf B,Elmfeldt D, Julius S, et al. Effects of intensive blood-pressure lowering andlow-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of theHypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. HOT Study Group.Lancet 1998;351:1755-62.

  2. Cruickshank JM, Thorp JM, Zacharias FJ. Benefits andpotential harm of lowering high blood pressure. Lancet1987;i:581-4.

  3. Samuelsson O, Wilhelmsen L, Andersson OK, Pennert K,Berglund G. Cardiovascular morbidity in relation to change in blood pressureand serum cholesterol levels in treated hypertension. Results from theprimary prevention trial in Goteborg, Sweden. JAMA1987;258:1768-76.

  4. Alderman MH, Ooi WL, Madhavan S, Cohen H.Treatment-induced blood pressure reduction and the risk of myocardialinfarction. JAMA 1989;262:920-4.

  5. Hansson L, Hedner T, Dahlöf B. Prospective randomizedopen blinded end-point (PROBE) study. A novel design for intervention trials.Blood Press 1992;1:113-9.

  6. Medical Research Council Working Party. MRC trial oftreatment of mild hypertension. Br Med J (Clin Res Ed)1985;291:97-104.

  7. Wilhelmsen L, Berglund G, Elmfeldt D, Fitzsimons T,Holzgreve H, Hosie J, et al. Beta-blockers versus diuretics in hypertensivemen: main results from the HAPPHY trial. J Hypertens 1987;5:561-72.

  8. Collins R, Peto R, MacMahon S, Hebert P, Fiebach NH,Eberlein KA, et al. Blood pressure, stroke, and coronary heart disease. Part2. Short-term reductions in blood pressure. Lancet 1990;335:827-38.

  9. Collins R, Peto R. Antihypertensive drug therapy: effectson stroke and coronary disease. In: Swales JD, editor. Textbook ofhypertension. Oxford: Blackwell; 1994. p. 1156-64.

  10. Hansson L, Lindholm LH, Niskanen L, Hedner T, Niklason A,Luomanmäki K, et al. Effect of angiotensin-converting-enzyme inhibitioncompared with conventional therapy on cardiovascular morbidity and mortalityin hypertension: the Captopril Prevention Project (CAPPP) randomised trial.Lancet 1999;353:611-6.

  11. UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressurecontrol and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2diabetes: UKPDS 38. BMJ 1998;317:703-13.

  12. Kaplan N. J-curve not burned off by HOT study.Hypertension Optimal Treatment. Lancet 1998;351:1748-9.

  13. Schipperheijn JJ. Het HOT-onderzoek, of met de J-curve opherhaling. Cardiologie 1998;5:617-9.

  14. Chalmers J. Hypertension optimal treatment (HOT) study: abrilliant concept, but a qualified success. J Hypertens1998;16:1403-5.

  15. Steering Committee of the Physicians' Health StudyResearch Group. Final report on the aspirin component of the ongoingPhysicians’ Health Study. N Engl J Med 1989;321:129-35.

  16. Antiplatelet Trialists' Collaboration. Collaborativeoverview of randomised trials of antiplatelet therapy. I. Prevention ofdeath, myocardial infarction, and stroke by prolonged antiplatelet therapy invarious categories of patients. BMJ 1994;308:81-106.

  17. Hansson L, Zanchetti A. The Hypertension OptimalTreatment (HOT) Study: 24-month data on blood pressure and tolerability.Blood Press 1997;6:313-7.

  18. Wiklund I, Halling K, Rydén-Bergsten T, FletcherA. Does lowering the blood pressure improve the mood? Quality-of-life resultsfrom the Hypertension Optimal Treatment (HOT) study. Blood Press1997;6:357-64.

  19. Psaty BM, Heckbert SR, Koepsell TD, Siscovick DS,Raghunathan TE, Weiss NS, et al. The risk of myocardial infarction associatedwith antihypertensive drug therapies. JAMA 1995;274:620-5.

  20. Furberg CD, Psaty BM, Meyer JV. Nifedipine. Dose-relatedincrease in mortality in patients with coronary heart disease. Circulation1995;92:1326-31.

  21. Leenen FHH, Holliwell DL. Antihypertensive effect offelodipine associated with persistent sympathetic activation and minimalregression of left ventricular hypertrophy. Am J Cardiol 1992;69:639-45.

  22. Cohn JN, Ziesche S, Smith R, Anand I, Dunkman WB, Loeb H,et al. Effect of the calcium antagonist felodipine as supplementaryvasodilator therapy in patients with chronic heart failure treated withenalapril: V-HeFT III. Circulation 1997;96:856-63.

Auteursinformatie

Prof.dr.H.Wesseling, klinisch farmacoloog, Hooiweg 228, 9765 EN Paterswolde.

Gerelateerde artikelen

Reacties