Niet meer klachten bij mefloquinegebruik dan bij malariaprofylaxe met andere middelen

Amsterdam, februari 1997,

Wolters et al. concluderen op grond van hun vergelijkend onderzoek onder reizigers naar klachten na chemoprofylaxe ter voorkoming van malaria dat de veelgenoemde (psychische) bijwerkingen van mefloquine niet konden worden bevestigd en dat gezondheidsklachten vaker voorkomen bij gebruikers van proguanil en chloroquine dan bij gebruikers van mefloquine (1997;331-4). Tegen deze interpretatie zijn enkele bezwaren in te brengen.

Het eerste is van statistische aard. De gevonden incidenties onder mefloquinegebruikers van duizeligheid, wazig zien, slaapproblemen en somberheid, variërend van 5 tot 13%, komen overeen met die welke in de literatuur worden vermeld.1 Deze bedragen het 2- tot 3-voudige van die onder de deelnemers zonder malariaprofylaxe. Dat deze verschillen niet significant zijn en dat verhoogde incidenties bij mefloquinegebruik niet kunnen worden bevestigd, hangt ons inziens niet zozeer samen met de kans op deze bijwerkingen als wel met de kleine omvang van de onderzoekspopulatie. Wanneer wij uitgaan van te verwachten incidenties van dergelijke klachten onder mefloquinegebruikers van 10%, heeft dit onderzoek een onderscheidend vermogen (‘power’) van slechts 16% om een 2-voudig lagere incidentie in de controlegroep als significant verschil te detecteren. Voorts kan sprake zijn van belangrijke vertekening door de reisbestemming. De keuze van het prophylacticum wordt primair bepaald door de bestemming en van de klachten die frequent door de onderzoeksdeelnemers werden gerapporteerd, zoals diarree, braken en koorts, hangt de incidentie met de reisbestemming samen.2 In een Nederlands prospectief onderzoek onder 922 tropenreizigers bleek het cumulatieve risico op diarree (met of zonder braken) na correctie voor de malariaprofylaxe significant hoger onder reizigers naar Egypte en het Indiase subcontinent dan naar andere gebieden (F.G.J.Cobelens, schriftelijke mededeling, 1993); voor deze beide bestemmingen was ten tijde van het onderzoek van Wolters et al. proguanil het prophylacticum van eerste keus. Zonder stratificatie naar reisbestemming zijn de gepresenteerde gegevens dan ook niet goed te interpreteren.

Een laatste bezwaar is dat van selectiebias. De voornaamste indicatie voor gebruik van de combinatie proguanil-chloroquine (het blijft onvermeld welk percentage van de proguanilgebruikers tevens chloroquine voorgeschreven kreeg) is het bestaan van contra-indicaties voor het gebruik van mefloquine. Deze omvatten onder meer eerdere ernstige reacties op dit middel. Ook een anamnese van niet-ernstige, reële of veronderstelde, bijwerkingen bij eerder gebruik van mefloquine is in onze ervaring niet zelden reden tot voorschrijven van proguanil-chloroquine. De hogere frequentie van klachten bij gebruikers van proguanil-chloroquine zou dus ten dele aan een hogere achtergrondfrequentie van gezondheidsklachten kunnen worden toegeschreven. Helaas blijft onduidelijk voor hoeveel van de proguanil-chloroquine-gebruikende deelnemers dit het geval kan zijn geweest.

De vraag of bijwerkingen vaker voorkomen bij gebruik van mefloquine dan bij andere middelen die gebruikt worden als malariaprofylaxe is, mede gezien de ophef in zowel publieke als professionele media,3 relevant. Ons inziens kan deze vraag met de door Wolters et al. gepresenteerde gegevens echter niet betrouwbaar worden beantwoord. Hiervoor is vergelijkend onderzoek van aanzienlijk grotere omvang vereist, waarbij de potentiële selectiebias bij voorkeur door gerandomiseerde toewijzing van het prophylacticum wordt vermeden. Wij realiseren ons evenwel dat dit met een reeds op grote schaal geadviseerd middel niet eenvoudig is.

Geleen, februari 1997,

Met belangstelling heb ik het artikel gelezen van collega Wolters et al. (1997;331-4). Het is natuurlijk mooi dat de onderzochte gebruikers van mefloquine als malariaprofylaxe minder bijwerkingen meldden dan de gebruikers van proguanil en chloroquine. De ernst der bijwerkingen van eerst- en laatstgenoemde geneesmiddelen is echter niet vergelijkbaar. Dat gebruikers van chloroquine en proguanil de meeste gezondheidsklachten hadden, is geheel in tegenspraak met voortgaande publicaties over ernstige neveneffecten van mefloquine;1 ook bij door mij geadviseerde tropengangers zie ik een ander beeld. Indien bijwerkingen van mefloquine worden gemeld, dan hebben die een ernstige vorm, zoals: voorheen nooit opgetreden enuresis nocturna bij een volwassene; onbedwingbare huilbuien zonder valide aanleiding, zware depressie en slapeloosheid. Onlangs heb ik in Tanzania een emotioneel ontredderde medische student mogen opvangen die ook mefloquine gebruikte. De klachten verdwenen na staken van dit middel. Dergelijke ernstige bijwerkingen heb ik nooit waargenomen bij de middelen proguanil en chloroquine.

Teneinde persoonlijk leed, de voortgang van een project en ook het in duigen vallen van een kostbare vakantie te voorkomen is een zorgvuldige advisering voor vertrek noodzakelijk.

Bij een vooralsnog selecte groep tropenreizigers kan dan eventueel uitgeweken worden naar andere middelen. Zo blijkt doxycycline als malariachemoprofylaxe veelal goed verdragen te worden en zeer betrouwbaar te zijn.23

Groningen, maart 1997,

Wij danken de collegae Cobelens en Van Thiel en collega De Beer voor hun reactie. Wij zijn het met eerstgenoemden eens dat om voor weinig voorkomende klachten een significant verschil tussen groepen aan te tonen, inderdaad een groter onderzoek nodig is dan het onze. Niettemin vonden wij het van belang te vermelden dat klachten zoals duizeligheid en slaapproblemen ook volgens ons onderzoek bij slechts een klein percentage van de mefloquinegebruikers voorkomen en niet, zoals wel eens gesuggereerd werd in de lekenpers, bij het overgrote deel van hen.

In ons artikel hebben wij geen causaal verband gelegd tussen proguanilgebruik al dan niet in combinatie met chloroquine en klachten zoals braken, diarree en koorts. Derhalve is er geen sprake van vertekening. Zoals wij reeds aangaven, kunnen deze klachten inderdaad samenhangen met de reisbestemming. Dit hebben wij niet nader onderzocht.

Het aantal personen dat zowel proguanil als chloroquine gebruikte, was relatief gering, namelijk 15% van de totale groep. De meest voorkomende reden om in plaats van mefloquine de combinatie proguanil en chloroquine te adviseren, was het gebruik van bepaalde categorieën cardiovasculaire middelen die ten tijde van het onderzoek een contra-indicatie vormden voor mefloquinegebruik. De invloed van selectiebias is hierdoor te verwaarlozen. Tussen de groepen gebruikers van proguanil alleen en van de combinatie proguanil en chloroquine was nauwelijks verschil in de uitkomstvariabelen. Daarom is deze groep als een geheel beschouwd.

Wij zijn het geheel met de briefschrijvers eens dat onderzoek van grotere omvang een bijdrage kan leveren aan de beantwoording van resterende vragen aangaande malariaprofylaxe en bijwerkingen daarvan.

De ernstige bijwerkingen die De Beer beschrijft, komen voor bij 1:13.000 gebruikers, zoals wij in ons artikel al aangaven. Dergelijke incidenten zijn natuurlijk zeer betreurenswaardig. De alternatieven zoals onvoldoende bescherming tegen malaria bij proguanil-chloroquinegebruik in resistentiegebieden of fotosensitiviteit bij doxycyclinegebruik zijn echter ook niet verkieslijk.

Op grond van eerdere publicaties en ons onderzoek zien wij geen reden om af te wijken van de huidige landelijke richtlijnen voor malariaprofylaxe. Wij zijn het echter geheel met De Beer eens dat een zorgvuldige advisering vóór vertrek noodzakelijk is om voor iedere reiziger het meest geschikte middel te kunnen voorschrijven.

Rotterdam, maart 1997,

De conclusie van het artikel van Wolters et al. dat mefloquine bij profylactisch gebruik niet meer klachten geeft dan andere antimalariamiddelen wordt onzes inziens niet gestaafd met de gepresenteerde cijfers (1997;331-4).

De schrijvers geven aan dat de belangrijkste klachten verbonden aan mefloquinegebruik, zoals verandering van de gemoedstoestand (duizeligheid, wazig zien, slaapproblemen, somberheid) niet verschillen van die bij het gebruik van proguanil met of zonder chloroquine.

Aangezien profylactisch advies sterk regionaal bepaald is (A-, B- of C-gebieden, met elk gebiedseigen specifieke ziekten), zijn de gevonden verschillen niet met zekerheid toe te schrijven aan het malariamiddel. Daar de auteurs eveneens aantonen dat langduriger verblijf en dus langduriger malariamiddelgebruik meer klachten geeft, dienen de bevindingen zowel voor reisdoel als voor verblijfsduur gecorrigeerd te worden.

Het grootste vermelde verschil en daarmee de basis voor hun bevinding is het symptoom ‘braken’, dat mogelijk eerder samenhangt met gastro-enteritiden (met meer dan 70% in alle onderzoeksgroepen de belangrijkste bevinding) dan dat het onderscheidend is voor de mate van bijwerkingen van de geneesmiddelen in de onderzoeksgroepen.

Als wij echter kijken naar de vermelde specifieke neuropsychische klachten die gewoonlijk worden toegeschreven aan mefloquine, dan zien wij in tabel 3 voor mefloquine in verhouding tot proguanil (alleen of met chloroquine) 2 maal zoveel klachten over duizeligheid, 5 maal zoveel klachten over wazig zien, 4 maal zoveel over slaapproblemen en 6 maal zoveel over somberheid (p < 0,001 voor deze gezamenlijke neuropsychische klachten). Gezien deze tabel is het ons niet duidelijk hoe op bl. 332 geschreven kan worden: ‘Slaapproblemen en (of) somberheid kwamen bij de mefloquinegebruikers respectievelijk 2 en 3 keer voor, maar werden ook in de andere 2 profylaxecategorieën respectievelijk 3 en 1 keer als klacht aangegeven.’

Wij menen daarom dat de titel ‘Wel meer klachten bij mefloquinegebruik dan bij malariaprofylaxe met andere middelen’ mogelijk dichter bij de waarheid ligt dan de tegenovergestelde conclusies van de onderzoekers.

Groningen, maart 1997,

Het is inderdaad mogelijk dat de reisbestemming invloed heeft op de soort en frequentie van de klachten, zoals wij in ons artikel reeds suggereerden. Het was niet ons doel dit nader uit te zoeken.

Wat betreft de door de briefschrijvers genoemde neuropsychische klachten is er sprake van een onjuiste interpretatie van tabel 3. Dit komt wellicht doordat in de tabel percentages worden gebruikt. Als wij kijken naar absolute aantallen blijkt dat er nauwelijks verschil is in het aantal neuropsychische klachten tussen beide groepen gebruikers. Om dit te illustreren geven wij het betreffende gedeelte van tabel 3 weer in absolute aantallen.

Wij zien daarom geen aanleiding om de conclusies van ons onderzoek te wijzigen.