Nefrotisch syndroom: therapeutische mogelijkheden

Wij spreken van een nefrotisch syndroom (NS) wanneer er sprake is van eiwitverlies met de urine > 3,5 gdag1,73 m² lichaamsoppervlakte.1 Het wordt gekenmerkt door meer of minder uitgesproken oedeemvorming, hypalbuminemie en hyperlipoproteïnemie. Hoewel oedeemvorming het meest opvalt, worden de morbiditeit en de sterfte voornamelijk bepaald door het optreden van infecties, trombo-embolische en cardiovasculaire complicaties en acute of chronische nierinsufficiëntie.2 De oorzaken zijn talrijk (tabel 1) en de behandeling en de prognose zijn mede van de oorzaak afhankelijk.

Diagnostiek

De diagnose wordt vermoed op basis van het klinische beeld en bevestigd met een kwantitatieve eiwitbepaling in de 24-uursurine. Afhankelijk van de oorzaak kunnen in de urine dysmorfe erytrocyten en erytrocytencilinders worden aangetroffen. Vaak worden ook vetcellen, vetcilinders, (grof gegranuleerde) korrelcilinders en lipidurie gevonden.

Bepaling van de zogenaamde ‘selectiviteitsindex’ (klaring van IgG ten opzichte van klaring van albumine of transferrine, waarbij een lage waarde erop wijst dat de proteïnurie beperkt is tot kleine eiwitten, dat wil zeggen selectief is) heeft slechts beperkte waarde door een grote ‘overlap’ van de uitslagen bij verschillende aandoeningen en door het bestaan van een dag-nachtritme (grotere eiwitten worden op andere tijdstippen uitgescheiden dan kleinere). Veelal blijkt het noodzakelijk een nierbiopt te onderzoeken, tenzij de diagnose aannemelijk is, zoals bij lang bestaande diabetes mellitus en bij amyloidosis, en bij kinderen. Omdat bij kinderen meestal sprake is van ‘minimal change disease’ (MCD)-nefropathie, die vrijwel altijd op corticosteroïden reageert, wordt bij hen pas een biopsie verricht wanneer een reactie op behandeling uitblijft. Vooral bij de oudere patiënt moet men bedacht zijn op een maligniteit als oorzaak van een NS.

Specifieke therapeutische mogelijkheden

Vanzelfsprekend dient de behandeling van het NS gericht te zijn op de eraan ten grondslag liggende aandoening. Dit omvat onder andere staken van de toediening van uitlokkende medicamenten en behandeling van een maligne aandoening. Bestrijding van een uitlokkende infectie beïnvloedt het verdere beloop van de nierziekte niet altijd. Behandeling van een maligniteit heeft wel invloed op een ermee samenhangend NS. Voor de behandeling van de diverse systeemziekten (bijvoorbeeld amyloidosis, lupus erythematodes disseminatus), wordt verwezen naar de gangbare handboeken.

Sommige primaire glomerulopathieën reageren goed op afweeronderdrukkende en (of) stollingwerende therapie.3 Dit wijst op betrokkenheid van het immuunapparaat, de bloedplaatjes en de stolling in de pathogenese van sommige van deze aandoeningen. MCD reageert het beste op therapie.3 Behandeling met corticosteroïden leidt bij meer dan 90 van de kinderen met MCD tot een complete remissie. Bij volwassenen is het succespercentage lager.4 Recidieven komen vaak voor;5 bij deze en bij remissies die alleen met een onderhoudsbehandeling van corticosteroïden kunnen worden gehandhaafd, kan behandeling met cytostatica zijn aangewezen.3 Het nuttige effect moet worden afgewogen tegen de bijwerkingen (onder andere fertiliteitstoornissen en inductie van secundaire maligniteiten), waarbij bedacht moet worden dat ook zonder therapie de ziekte uiteindelijk vaak verdwijnt.

Bij uitblijven van een gunstige reactie betreft het waarschijnlijk focale segmentale glomerulosclerose (FSG). Dit is een primaire glomerulopathie die in de juxtamedullaire glomeruli begint en vaak met MCD wordt verward wanneer in het nierbiopt geen juxtamedullair nierweefsel wordt aangetroffen. FSG is niet te behandelen en leidt na een variabel tijdsinterval (tot meer dan 20 jaar) tot terminale nierinsufficiëntie.36

Bij patiënten met idiopathische membraneuze nefropathie komen spontane remissies in een hoog percentage voor (tot 25). Maar ook is er bij 25 sprake van langzaam progressief nierfunctieverlies.78 Gezien de variabiliteit in het spontane beloop, is het niet onverwacht dat onderzoeken naar de effectiviteit van afweeronderdrukkende therapie tegenstrijdige resultaten hebben laten zien.910 Bij persisteren van het NS of achteruitgang van de nierfunctie valt afweeronderdrukkende behandeling te overwegen.11

De membranoproliferatieve nefropathie (MPG) leidt bij meer dan 50 van de patiënten tot progressieve achteruitgang van de nierfunctie.12 Afweeronderdrukkende therapie is hierbij niet van waarde gebleken, maar van een behandeling met dipyridamol en acetylsalicylzuur zijn gunstige effecten beschreven.313 Overigens blijkt de incidentie van MPG om onduidelijke redenen de laatste jaren te dalen.

Zelden wordt in het kader van een IgA-nefropathie een NS gezien, en als het voorkomt wordt het als een prognostisch ongunstig teken beschouwd.14 Mogelijk dat zich hieronder een subgroep bevindt, waarbij een gunstige reactie op steroïden mag worden verwacht.15

Voor ciclosporine lijkt in de behandeling van NS bij primaire glomerulopathieën voorlopig geen plaats. De desbetreffende resultaten zijn bij onderzoeken zonder controlegroep verkregen,16-18 en bovendien recidiveert de oorspronkelijke aandoening in het algemeen na het staken van de behandeling.

Symptomatische therapie

In tabel 2 wordt een overzicht gegeven van de mogelijkheden voor symptomatische therapie bij het NS.

Bestrijding van oedeem

Gewichtstoename en oedeemvorming zijn vaak de aanleiding om hulp te zoeken. Oorspronkelijk meende men dat oedeemvorming uitsluitend berustte op de daling van het plasma-albuminegehalte en de daarmee samenhangende plasma-oncotische druk, waardoor vocht uit de bloedbaan zou treden. De vermindering van het effectief circulerend volume zou vervolgens het renine-angiotensine-aldosteron-systeem (RAAS) activeren, hetgeen tot zout- en waterretentie zou leiden (‘ondervullingstheorie’). Bij een deel van de patiënten blijkt echter geen sprake van activatie van het RAAS of van een verminderd circulerend volume.1920 De zoutretentie berust bij deze patiënten op een vermoedelijk intrarenaal mechanisme (‘overvullingstheorie’).2122 Oedemen kunnen bij deze patiënten veilig en krachtig worden bestreden.2324

Bij de behandeling vormt beperking van de zoutinname de eerste stap. Bij onvoldoende resultaat moeten diuretica worden toegepast. Thiaziden vormen de eerste keus, maar vaak zijn lisdiuretica noodzakelijk, zeker bij gestoorde nierfunctie.25 Hierbij is het van belang de veranderde farmacokinetiek van deze middelen bij NS voor ogen te houden.26 Wanneer ook de renale klaring is afgenomen, zijn éénmalige, hoge doseringen (tot 500 mg furosemide) vaak noodzakelijk.27 Bij uitblijven van een voldoende natriurese leidt combinatie van een lisdiureticum met een tweede, meer distaal werkend middel vaak alsnog tot het gewenste resultaat.28 Ook valt intraveneuze toediening van lisdiuretica te overwegen, aangezien oedeemvorming in de darm mogelijkerwijs voldoende resorptie belemmert. Mengen van het lisdiureticum met albumine kan het natriuretisch effect belangrijk versterken.29 Voor infusie van kostbare albumine-oplossingen alléén is geen plaats; het effect is tijdelijk en de proteïnurie neemt vaak toe.3031 Alternatieven ter bestrijding van oedeem zijn het omzwachtelen van de benen, de Trendelenburg-houding, manuele lymfdrainage en waterimmersie. Mochten al deze maatregelen falen, dan kan ultrafiltratie worden toegepast.

Wanneer het NS wel gepaard gaat met een verlaagd circulerend volume, kunnen diuretica nierinsufficiëntie en cardiovasculaire collaps uitlokken; voor het optreden van orthostatische hypotensie moet derhalve tijdens de behandeling worden gewaakt.32 Bij onbehandelbaar ernstig oedeem en hypotensie kan uiteindelijk uitschakelen van de nierfunctie (operatie, embolisatie of hoge doses niet-steroïde antiphlogistica (NSAID's) noodzakelijk zijn.3334

Sommige patiënten met MCD melden zich met een nierinsufficiëntie vóórdat enigerlei therapie is ingesteld. Dit is vermoedelijk een uiting van oedeem van het nierinterstitium zelf, dat tot een afgenomen glomerulaire filtratie heeft geleid. Behandeling met corticosteroïden, maar ook met diuretica alléén, kan dan tot vlot herstel van de nierfunctie leiden.35

Bestrijding van proteïnurie

Glomerulair eiwitverlies kan worden bestreden met NSAID's. De meeste ervaring bestaat met indometacine. Zoutbeperking versterkt het effect belangrijk. Het werkingsmechanisme berust deels op een vermindering van de glomerulaire filtratiesnelheid en deels op een herstel van de selectiviteitsbarrière van de glomerulus.36 Na staken van de therapie blijken de effecten doorgaans slechts van voorbijgaande aard. Wel is de suggestie gedaan dat NSAID's enige bescherming bieden tegen een verdere achteruitgang van de nierfunctie in de tijd.3738 Bijwerkingen, zoals maag-darmklachten, een verminderde werking van antihypertensiva en nierinsufficiëntie, limiteren echter vaak het gebruik. Zelden zijn NSAID's zelf de oorzaak van NS.

Angiotensine I-converting enzyme (ACE)-remmers zijn ook van nut bij de bestrijding van proteïnurie. Een vermindering van de intraglomerulaire druk door verlaging van de bloeddruk enerzijds en selectieve verwijding van de postglomerulaire arteriole anderzijds, en een gunstig effect op de selectiviteitsbarrière van de glomerulus zijn hiervan de oorzaak.3940 Het effect op het eiwitverlies is echter wisselend (in de diverse onderzoeken variërend van 30-100), waarschijnlijk ten gevolge van verschillen in dosering, mate van zoutbeperking en in verder voorgeschreven antihypertensiva.40 Overigens wordt het maximale effect pas na enkele weken bereikt. Een additioneel anti-proteïnurisch effect kan worden verkregen door combinatie van een ACE-remmer met een NSAID; dit mag echter slechts onder nauwgezette controle geschieden, omdat achteruitgang van nierfunctie en hyperkaliëmie vaak worden waargenomen.41 Hoewel een aantal retrospectieve onderzoeken suggereren dat ACE-remmers door hun specifieke intrarenale effecten van bijzondere waarde zijn om (verder) nierfunctieverlies tegen te gaan, moet prospectief onderzoek dit nog steeds bevestigen.4243 Overigens is het belang van goede bloeddrukcontrole voor het behoud van de nierfunctie in het verleden onomstotelijk bewezen.

Hoewel vaak een hoog eiwitgehalte in het dieet wordt aangeraden bij de behandeling van het NS, is dit onjuist.2 Het leidt slechts tot verlaging van het serumalbuminegehalte doordat het toenemen van de albumine-aanmaak wordt overtroffen door een toename van de proteïnurie.4445 Omgekeerd leidt eiwitbeperking tot een stijging van het serumalbuminegehalte ondanks de vermindering van de albumine-aanmaak, door de vermindering van de eiwituitscheiding met de urine. Ook nu geldt dat de vermindering van de proteïnurie in de diverse onderzoeken wisselt (8-80). Een beperking van de eiwitinname kan ook het beloop van de nierfunctie zelf gunstig beïnvloeden. Prospectief onderzoek heeft zowel bij patiënten met een primaire glomerulonefritis als bij patiënten met een diabetische glomerulopathie een gunstig effect van eiwitbeperking op het nierfunctieverval getoond.4647 Het nadelige effect op de voedingstoestand en de dieettrouw lijken op het eerste gezicht de haalbaarheid van deze therapie te ondermijnen. Een dieet met 0,5-0,6 g eiwitkgdag geeft echter op lange termijn geen negatieve stikstofbalans en wordt goed verdragen.

Behandeling van de hyperlipidemie

Bij de meeste patiënten met het NS is sprake van een verhoging van het totale-, LDL- en VLDL-cholesterolgehalte in het bloed; het HDL-cholesterolgehalte kan normaal, verhoogd of verlaagd zijn.2 Diverse onderzoeken hebben tegenstrijdige resultaten betreffende het risico op cardiovasculaire complicaties laten zien. In één onderzoek bij patiënten met een normaal of verhoogd HDL-cholesterolgehalte werd géén verhoogd voorkomen van cardiovasculaire complicaties gevonden.48 Een ander ondrzoek toonde daarentegen dat het relatieve risico voor cardiovasculaire complicaties bij patiënten met NS 2,5 bedroeg; informatie over de LDL-HDL-verhouding werd niet gegeven.49 Wanneer men de LDL-HDL-verhouding als maat voor de atherogeniciteit van een lipidenprofiel beschouwt, lijken alleen patiënten bij wie deze verhouding verhoogd is, kans op vroegtijdige cardiovasculaire complicaties te lopen.

Het lipidenprofiel bij NS staat nog vanwege een ander aspect in de belangstelling. Experimenteel onderzoek suggereert dat hyperlipidemie een bijdrage kan leveren aan het optreden van glomerulosclerose door ophoping van lipoproteïnen in het mesangium.50 Het medicamenteus behandelen van de hyperlipidemie lijkt dit proces in gunstige zin te beïnvloeden.5152 Toch lijkt het op grond van het voorgaande niet gerechtvaardigd hyperlipidemie bij al deze patiënten te behandelen. Voorlopig is alleen bij een aanhoudend ernstig NS én een ongunstige LDL-HDL-verhouding therapie geïndiceerd. De gebruikelijke lipidenverlagende geneesmiddelen zijn alle met meer of minder succes beproefd.53 Clofibraat dient te worden uitgezonderd omdat het bij patiënten met NS tot spiernecrose kan leiden.

Behandeling en (of) preventie van trombo-embolische complicaties

Verscheidene trombose bevorderende afwijkingen in de bloedplaatjesfunctie en de stollingsfactoren zijn bij NS gerapporteerd.54 Diepe veneuze trombose en longembolieën treden respectievelijk bij ongeveer 25 en 15 van de patiënten op;5455 slechts minder dan de helft van deze stoornissen is symptomatisch. Bij 5-62 van de patiënten komt niervenetrombose voor, meestal in het kader van een membraneuze nefropathie. Hoewel het merendeel van de gevallen van niervenetrombose zonder symptomen verloopt, blijkt toch 40 longembolieën te hebben. Bij kinderen met NS treedt arteriële trombose frequenter op dan bij volwassen patiënten.

Ondanks de hoge frequentie van trombo-embolieën is het aandeel van deze complicatie in de totale morbiditeit en sterfte van NS onbekend. Op klinische gronden lijken patiënten met een serumalbumineconcentratie 55 Vooralsnog is geen groep patiënten aan te wijzen bij wie stollingwerende therapie van nut zal zijn ter preventie van deze complicatie. Therapie lijkt alleen aangewezen bij patiënten met bewezen trombo-embolie, zolang het NS aanwezig is, en bij degenen die extra risico lopen, bijvoorbeeld door immobilisatie.

Conclusies

De oorzaken van NS zijn talrijk. Slechts bij een minderheid van de patiënten met NS is een therapie gericht op de oorzaak ervan voorhanden. Meestal kan slechts symptomatische therapie worden geboden. Met behulp van zoutbeperking van het dieet en diuretica kan het oedeem meestal succesvol worden bestreden. Wanneer er tegelijkertijd sprake is van een verhoogde bloeddruk, dient deze krachtig te worden bestreden, waarbij therapie met een ACE-remmer de voorkeur geniet. Bij aanhoudende proteïnurie kan ook getracht worden deze met NSAID's te beïnvloeden. Een hoog eiwitgehalte in de voeding moet worden vermeden omdat dit het eiwitverlies slechts doet toenemen. Zeker wanneer de nierfunctie is afgenomen, lijkt een matige eiwitbeperking van waarde. Lipidenverlagende therapie lijkt geïndiceerd bij patiënten met een aanhoudend NS en een ongunstige LDL-HDL-verhouding. Hoewel trombo-embolieën bij NS vaak optreden, is de waarde van profylactische stollingwerende therapie nog onzeker. Ten slotte is het nog onduidelijk in welke mate de genoemde maatregelen, afgezien van de specifieke, op de oorzaak van het NS gerichte behandeling, het beloop van de nierfunctie bij dit syndroom kunnen beïnvloeden.