Nefrotisch syndroom als paraneoplastisch verschijnsel van de ziekte van Hodgkin bij twee kinderen

Inleiding

Maligniteiten op de kinderleeftijd worden meestal pas ontdekt nadat de kwaadaardige cellen aanleiding gegeven hebben tot het ontstaan van zwelling (tumor) of tot verschijnselen ten gevolge van het belemmeren van orgaansystemen. Dit laatste treedt op de voorgrond bij bijvoorbeeld leukemie, waarbij bleekheid, bloedingen of infecties aanwijzingen zijn vóór de verminderde functie van het beenmerg. Ook solide tumoren worden vaak pas ontdekt als er een obstructie is ontstaan van de luchtwegen, van een bloedvat, van de urinewegen of van de darmen.

Bij volwassenen worden bij maligniteiten soms ziekteverschijnselen waargenomen die niet direct door tumor of functiebelemmering worden veroorzaakt, maar gezien kunnen worden als ‘effect op afstand’. Men spreekt dan van een paraneoplastisch syndroom. Een paraneoplastisch syndroom kan zich uiten met symptomen op basis van een vaak onbegrepen mechanisme, zoals artritis, polyneuropathie en nefrotisch syndroom. Zelfs kan het vóórkomen dat de paraneoplastische symptomen aanwezig zijn wanneer de primaire maligniteit klinisch nog niet tot uiting is gekomen.

Op de kinderleeftijd ziet men nagenoeg geen paraneoplastische syndromen. Soms wordt er echter melding van gemaakt bij de ziekte van Hodgkin. De ziekte van Hodgkin gaat samen met velerlei paraneoplastische syndromen, zoals jeuk, pijn bij gebruik van alcohol en hemolytische anemie. Incidenteel wordt het nefrotisch syndroom beschreven. Wij rapporteren hier twee casussen van nefrotisch syndroom bij kinderen met de ziekte van Hodgkin.

ziektegeschiedenissen

Patiënt A was een meisje van 13 jaar toen zij werd opgenomen in een perifeer ziekenhuis. Zij had een ernstige gewichtstoename bemerkt met een gezwollen buik en gezwollen enkels en oogleden. Tevens had ze vasovagale klachten. De mictie en de defecatie waren onveranderd. Als medicatie gebruikte ze voor haar astma beclometason en salbutamol. In haar familie kwamen nierstenen voor.

Bij lichamelijk onderzoek zag men een bleek meisje met een matige hypertensie (134/92 mmHg) bij een hartfrequentie van 80/min. Zij had ooglidoedeem, ascites en ‘pitting’ oedeem aan de voeten. Laboratoriumonderzoek van de urine toonde een grote eiwitexcretie (28,4 g/l) en in het sediment waren 10-50 erytrocyten en 10-50 leukocyten per gezichtsveld te zien. De serumcreatinineconcentratie was 78 ?mol/l. Op de thoraxfoto was vocht in de beide pleuraholten zichtbaar. Met als werkdiagnose ‘nefrotisch syndroom’ werd behandeling met prednison ingesteld.

Omdat de serumcreatinineconcentratie steeg en de hypertensie en het oedeem persisteerden, werd patiënte naar ons ziekenhuis overgeplaatst om een nierbiopsie te ondergaan. Bij histopathologisch immunofluorescentieonderzoek werd afzetting van IgM en C1Q gezien in het mesangium. Door de proteïnurie was er tevens een aspecifieke aankleuring van IgG, IgA, C3C en kappa- en lambda-antigenen in de capillaire lissen. Het beeld kon passen bij nefrotisch syndroom door zogenaamde ‘minimal change’-nefropathie, waarbij IgM-afzetting in het mesangium en diffuse mesangiale hypercellulariteit worden gezien. Aanvullend elektronenmicroscopisch onderzoek toonde glomeruli met obliteratie van de epitheelcelvoetjes zonder neerslagen in de basaalmembranen en het mesangium. Het beeld paste daardoor bij minimal-changenefropathie. Ter behandeling van de nefropathie werd prednison gegeven.

Twee maanden later, gedurende het afbouwen van de prednisontherapie, werd patiënte verwezen in verband met een zwelling in de hals. Zij had klachten van dyspnée d'effort en een matige eetlust. Bij lichamelijk onderzoek zagen we nu een meisje met een normale bloeddruk (110/70 mmHg) bij wie supraclaviculair rechts een vast-elastische klier werd gevoeld. Lever en milt waren licht vergroot (beide waren 1 cm onder de ribbenboog palpabel). Aanvullend onderzoek bestond uit een biopsie van de klier, waarvan de uitslag luidde: nodulair-scleroserende vorm van de ziekte van Hodgkin. De concentratie microalbumine in de 24-uursurine was verhoogd (290 mg/24 h), de serumcreatinineconcentratie (61 ?mol/l) was niet afwijkend. Galliumscintigrafie liet positiviteit rechts in de hals en in het mediastinum zien. Aanvullend CT-onderzoek van de thorax bevestigde vergroting van mediastinale lymfklieren; het longparenchym was schoon. Echografisch onderzoek van de buik liet – behoudens hepatosplenomegalie, overigens zonder tekenen van infiltratie van lever en milt – geen afwijkingen zien.

Wij concludeerden dat we te maken hadden met een nodulair-scleroserende vorm van de ziekte van Hodgkin, die volgens de Ann-Arbor-classificatie als stadium IIA werd geclassificeerd.1 Het nefrotisch syndroom verdween bij behandeling van de ziekte van Hodgkin met een gemodificeerde ABVD-MOPP-hybridekuur (met als componenten: doxorubicine, bleomycine, chloormethine, vincristine, procarbazine, prednison).2 Na staken van de therapie was patiënte tijdens een follow-upperiode van ruim 1 jaar in complete remissie van de beide aandoeningen. Haar middelbareschoolopleiding zette zij voort.

Patiënt B, een jongen van 3 jaar, werd opgenomen in verband met oedeem van de oogleden en verminderde diurese. Hij had lichte koorts (tot 38°C). Verder hadden zijn ouders bemerkt dat zijn buikomvang was toegenomen. Laboratoriumonderzoek van het bloed toonde: bezinking: 122 mm/1e uur; totaaleiwit: 38 g/l, waarbij 8 g/l bestond uit albumine; creatinine: 95 ?mol/l; ureum: 15,6 mmol/l. De urine bevatte veel eiwit en er werden in het sediment enkele leukocyten per gezichtsveld gezien. Omdat een nefrotisch syndroom werd vermoed werd prednisontherapie ingesteld. Daarnaast kreeg patiënt furosemide en een vochtbeperkt zoutarm dieet. Het bleek mogelijk de prednison uit te sluipen nadat patiënt door de behandeling in remissie was gebracht en de proteïnurie totaal verdwenen was. Na ruim 2 maanden kon de medicatie helemaal gestaakt worden.

Vier jaar later werd patiënt in verband met een sinds drie maanden bestaande zwelling in de hals gezien door een chirurg. De zwelling had vast-elastische lobben en lag los van de huid en de trachea. Aanvullend laboratoriumonderzoek liet wederom een verhoogde bezinking zien: 48 mm/1e uur. Lever- en nierfunctiegraadmeters, totaaleiwit en eiwitspectrum waren binnen de normaalwaarden. Er was geen eiwitexcretie in de urine en ook het sediment was niet afwijkend.

Bij een proefexcisie ter stagering bleken de para-aortale en mesenteriale klieren en de milthilusklieren vergroot. Biopsie van de lymfklieren toonde ziekte van Hodgkin van een gemengdcellig type. Tijdens de stageringslaparotomie 1 maand later werden de klieren verwijderd, evenals eenderde van de milt, met pathologische haarden. Na beoordeling van het biopsiemateriaal werd de diagnose ‘ziekte van Hodgkin, stadium IIIA’ gesteld.1 Behandeling met radio- en chemotherapie volgde.

Twee jaar na het afsluiten van deze behandeling kreeg patiënt wederom oedeem en werd er ascites gevonden. Het laboratoriumonderzoek van urine en bloed was compatibel met nefrotisch syndroom. Opnieuw werd prednison gegeven, waarop de eiwitexcretie in de urine verdween. Deze behandeling kon na 3 maanden worden afgebouwd en gestaakt.

Een jaar na het eindigen van deze behandeling werd patiënt – hij was inmiddels 10 jaar – teruggezien met vergrote lymfklieren in de hals. Bij lymfangiografie en echografisch onderzoek van de buik bleek dat er vergrote lymfklieren aanwezig waren: mediastinaal, paravertebraal links en rechts, alsook ventraal, van T_XII tot en met L_IV, en in beide laterale halsregio's. Laboratoriumonderzoek liet geen afwijkingen zien die pasten bij een nefrotisch syndroom. Bij nierbiopsie bleek er wel een glomerulosclerose te bestaan. Biopsie van de halsklieren toonde het beeld van een nodulair-scleroserende vorm van de ziekte van Hodgkin. Patiënt werd met chemotherapie behandeld, waarop de ziekte van Hodgkin verdween. Bij het laatste follow-uponderzoek, 15 jaar na het eindigen van de therapie, was patiënt klachtenvrij. Hij had een normale werkkring en was stijldanser op hoog niveau.

beschouwing

Bij kinderen zijn paraneoplastische syndromen vaak een minder gebruikelijke uiting van een maligniteit. Dergelijke symptomen hebben grote klinische betekenis omdat ze soms de eerste uiting zijn van een maligniteit of een recidief, hetgeen dan in een vroeg stadium vermoed kan worden. Paraneoplastische syndromen kunnen echter ook de symptomen van de primaire tumor maskeren, waardoor de onderliggende aandoening juist later wordt vastgesteld. De syndromen komen bij ongeveer 10 van de patiënten met kanker voor, maar de incidentie is verschillend per tumor.3 Bij kinderen met kanker zijn paraneoplastische manifestaties zeer zeldzaam en de verschijnselen kunnen verschillen van die bij volwassenen.4

Grofweg is er een indeling te maken naar de organen of weefsels waarin paraneoplastische syndromen tot uitdrukking komen ( tabel 1). Tevens worden koorts, cachexie en anorexie tot de algemene paraneoplastische verschijnselen gerekend (althans wanneer er geen goede verklaring voor is).5

Tot nu toe zijn er twee mechanismen beschreven als mogelijk verantwoordelijk voor het ontstaan van een paraneoplastisch syndroom. Het eerste mechanisme is een secretie van humorale factoren door de tumor. Het tweede mechanisme veronderstelt het ontstaan van antitumorantilichamen, die reageren met receptoren op normaal weefsel.6

Wij zagen bij de twee beschreven kinderen met de ziekte van Hodgkin een nefrotisch syndroom. De ziekte van Hodgkin houdt verband met meerdere paraneoplastische syndromen; enkele specifieke afwijkingen zijn genoemd in tabel 2.6 7 De ziekte van Hodgkin is de maligniteit waarbij het nefrotisch syndroom het meest voorkomt. De prevalentie van nefrotisch syndroom bij de ziekte van Hodgkin is echter uiterst klein, met een incidentie van 0,4 in twee gecombineerde studies van 1700 volwassenen.8 Over de incidentie bij kinderen is weinig bekend. In een Franse studie werd het vóórkomen bij 5 van 483 kinderen beschreven.9 Het ontstaan van een nefrotisch syndroom is niet gecorreleerd met specifieke kenmerken van de ziekte van Hodgkin (zoals het histopathologische type en het ziektestadium) of van de desbetreffende patiënt (bijvoorbeeld leeftijd of geslacht).

Het bestaan van een nefrotisch syndroom bij de ziekte van Hodgkin verandert niet significant de prognose voor een van beide aandoeningen. Massale proteïnurie bij een normale nierfunctie is de meest voorkomende manifestatie en meestal is er een selectieve albuminurie. Het pathologisch beeld dat daarbij het vaakst voorkomt, is dat van minimal-changenefropathie.7-9

In de literatuur worden enkele punten genoemd die de relatie tussen tumor en nefropathie kenmerken.10 Deze punten zijn:

- De genezing van het nefrotisch syndroom gaat in bijna alle gevallen samen met het in remissie komen van de ziekte van Hodgkin, ook wanneer er geen prednison gebruikt wordt. Mogelijk zorgt een directe werking van de chemotherapie op de glomerulus ervoor dat het nefrotisch syndroom in regressie gaat, hoewel spontane remissie van de nefropathie ook niet ondenkbaar is. Deze opvatting wordt ondersteund door diverse casuïstische mededelingen waarin melding wordt gemaakt van lokale behandeling van de maligniteit door bestraling of chirurgie met als bijkomend gevolg genezing van de nefropathie. Dit toont aan dat de beide ziektebeelden met elkaar samenhangen. Ze hoeven echter niet gelijktijdig op te treden en daarnaast blijkt behandeling van de nier vaak niet noodzakelijk.9-12

- De ontwikkeling van de nefropathie verloopt niet altijd parallel aan die van de maligniteit,9 10 13 zoals wij ook in de tweede casus beschreven. Bij 48 van de patiënten met de ziekte van Hodgkin en een nefrotisch syndroom blijkt de nefropathie klinisch manifest te worden binnen een periode van 6 maanden voor of na het diagnosticeren van de tumor. Echter, langere intervallen zijn in verschillende casuïstische mededelingen en overzichtsartikelen beschreven.10 13 14 De bevinding dat een recidief van de tumor veelal samengaat met het opnieuw ontstaan van het nefrotisch syndroom is ook door anderen reeds gemeld.10 12 13

- Terwijl verondersteld wordt dat immuuncomplexen de oorzaak zijn van een nefrotisch syndroom bij carcinomen, is het mechanisme bij de ziekte van Hodgkin minder goed bekend. Men veronderstelt bij de ziekte van Hodgkin een gestoorde T-celfunctie, welke resulteert in het vrijkomen van toxische proteasen en een omkering van de CD4/CD8-ratio.14 15 Misschien maken de T-lymfocyten in het infiltraat rondom het hodgkinlymfoom lymfokinen, zoals interleukine(IL)-6. Deze maken de glomerulaire basaalmembraan permeabel voor eiwitten en dragen zo bij aan de pathogenese van het nefrotisch syndroom.8 10 15 Daarbij is ook van belang dat bij de ziekte van Hodgkin T-celdisfunctie is aangetoond bij afwezigheid van actieve ziekte. Behalve T-celdisfunctie zijn een verlaagd CD4- en een verhoogd CD8-getal beschreven bij enkele patiënten bij wie zich na jaren van complete remissie een minimal-changenefropathie ontwikkelde.13 14 Deze bevindingen zouden een verklaring kunnen zijn voor het recidiveren van het nefrotisch syndroom ten tijde van complete remissie. De theorie van de tumorantigenen die in de glomerulaire wand deposities van immuuncomplexen veroorzaken of een kruisreactie aangaan met de normale cellen van de glomerulaire membraan is echter niet verlaten.10 14 16

conclusie

Het is belangrijk om paraneoplastische syndromen, hoe zeldzaam ook, te herkennen als soms enige uiting van de aanwezigheid van een maligne aandoening. De literatuur suggereert het bestaan van een relatie tussen de ziekte van Hodgkin en het nefrotisch syndroom, waarbij minimal-changenefropathie de meest voorkomende renale afwijking is. T-celdisfunctie lijkt de belangrijkste etiologische factor te zijn. De manifestatie van beide aandoeningen is niet altijd simultaan, maar de behandeling die gericht is op het in remissie brengen van de tumor is ook afdoende voor het genezen van het paraneoplastische syndroom.

Gezien deze bekende combinatie van ziekten kan invasief diagnostisch onderzoek naar een nefrotisch syndroom bij een patiënt met de ziekte van Hodgkin beperkt blijven. Daarentegen moet men bij een patiënt die zich presenteert met een nefrotisch syndroom en bij wie later in de ziektegeschiedenis een zwelling ontstaat, eerder denken aan de ziekte van Hodgkin, met directe consequenties voor het diagnostisch onderzoek naar een maligniteit; eventueel kan men het geven van therapie voor het paraneoplastische syndroom achterwege laten.