Myositis als 'radiatie-recallfenomeen' na palliatieve chemotherapie met carboplatine-gemcitabine voor niet-kleincellig longcarcinoom

Klinische praktijk
P.J.G. Pinson
C. Griep
W.H.J. Sanders
B. Lelie
Citeer dit artikel als: Ned Tijdschr Geneeskd. 2006;150:1891-4
Abstract
Download PDF

Samenvatting

Een 58-jarige vrouw had pijnklachten vanwege een adenocarcinoom in stadium IV van de rechter longtop met tekenen van doorgroei naar de rechter axilla. Palliatieve lokale radiotherapie op de primaire tumor, gevolgd door combinatiechemotherapie met carboplatine-gemcitabine, gaf een partiële remissie. In de loop van de 4e en laatste cyclus van de 3 maanden durende chemotherapie klaagde patiënte opnieuw over pijn in de rechter thoraxhelft; later werd er een lokale zwelling van de pectorale spieren vastgesteld. De diagnose ‘myositis als uitgestelde reactie op bestraling (“radiatie-recallfenomeen”)’ werd gesteld naar aanleiding van de kliniek (roodheid van de huid, pijn en duidelijke zwelling), maar vooral op grond van CT-onderzoek: daarbij werd een duidelijke zwelling gezien van de pectorale spieren, terwijl de tumor in remissie was. De mogelijkheid van myositis als radiatie-recallfenomeen moet dus steeds overwogen worden wanneer een patiënt tijdens chemotherapie met bijvoorbeeld gemcitabine huidveranderingen of pijn heeft binnen een vroeger bestralingsveld.

Ned Tijdschr Geneeskd. 2006;150:1891-4

Inleiding

Bij patiënten die zijn bestraald in verband met een tumor kan zich bij latere chemotherapie in het bestraalde gebied een zogenaamde ‘uitgestelde reactie op bestraling’ (‘radiatie-recallfenomeen’) voordoen. Daarbij wordt binnen het bestralingsveld acute toxiciteit gezien, meestal in de huid. In dit artikel beschrijven wij een patiënte wie dit overkwam na combinatiebehandeling met carboplatine-gemcitabine.

ziektegeschiedenis

Patiënt A, een vrouw van 58 jaar en een flinke rookster, kwam op de polikliniek met pijn ter hoogte van de rechter schouder die uitstraalde naar de binnenzijde van de bovenarm. De pijn was de laatste maanden progressief toegenomen. Er was geen noemenswaardig gewichtsverlies geweest en de patiënte verkeerde in goede algehele conditie. Bij het lichamelijk onderzoek werden geen bijzonderheden gevonden. Bij onderzoek van de thorax met een röntgenfoto (figuur 1a), gevolgd door CT van thorax en bovenbuik, werd een perifere longtumor aangetroffen; deze was gelegen in de rechter longtop en er waren tekenen van doorgroei naar de rechter oksel. Onderzoek van een transthoracaal afgenomen punctaat toonde een adenocarcinoom. Op de bovenbuik-CT-scan waren bilateraal duidelijk vergrote bijnieren te zien, waarbij aan metastasen werd gedacht; de rechter bijnier mat 34 × 28 mm, de linker 29 × 16 mm. De uitslag van klinische stadiëring was cT3N0M1 (stadium IV).

Met patiënte werd de mogelijkheid besproken van invasieve stadiëring; als daarbij het vermoeden van bilaterale bijniermetastasering weerlegd zou worden, zou men eventueel de primaire tumor kunnen reseceren na inductie-chemoradiotherapie. Patiënte gaf de voorkeur aan palliatieve behandeling. Vanwege de aanzienlijke pijnklachten werd begonnen met lokale radiotherapie op de primaire tumor, gevolgd door chemotherapie. De bestraling werd toegediend door middel van 2 planparallelle, opponerende velden. In 10 fracties werd een totale dosis van 30 Gy gegeven (de fotonenenergie bedroeg 6 MV, ‘midplane’ gedoseerd; het dosismaximum bedraagt met deze techniek 106,6). Na afloop van deze bestraling was de pijn goed onder controle en wij zagen ook een reductie van het tumorvolume (vergelijk daarvoor figuur 1a en b).

De radiotherapie werd gevolgd door chemotherapie in de vorm van carboplatine in een dosering van AUC 5 op dag 1 in combinatie met gemcitabine 1000 mg per m2 op dag 1 en 8 van een 3 weken durende cyclus. (De AUC-waarde staat voor de ‘oppervlakte onder de tijd’-concentratiecurve (‘area under the curve’); de dosis carboplatine om de beoogde AUC te bereiken wordt berekend met de formule: dosis carboplatine in mg = (serumcreatinineklaring + 25) × beoogde AUC. De creatinineklaring wordt als volgt geschat:1 serumcreatinineklaring (in ml/min) = (140 – leeftijd in jaren) × gewicht (in kg)/7,2 × serumcreatininewaarde (in ?mol/l) × 0,113. Voor vrouwen moet het resultaat worden vermenigvuldigd met 0,85.)

Met de eerste chemotherapiecyclus werd 4 weken na de laatste bestraling begonnen. Patiënte kreeg in totaal 4 maal dezelfde chemotherapie over een periode van 3 maanden.

In de loop van de 4e en laatste chemotherapiecyclus begon patiënte opnieuw te klagen over pijn in de rechter thoraxhelft, nu ventraal en diep gelokaliseerd. Enkele weken later werd ook een zwelling vastgesteld, beginnend laag in de hals en uitlopend tot in de rechter borst; deze zwelling voelde hard aan en de overliggende huid zag duidelijk rood – klinische kenmerken van myositis. Laboratoriumgegevens toonden op dat moment een verhoogde concentratie C-reactieve proteïne (80 mg/l), maar verder waren er geen bijzonderheden. Hierop werd CT verricht; op de scan werd een duidelijke zwelling van de M. pectoralis major en minor gezien, terwijl de tumor een stabiele partiële remissie vertoonde (figuur 2). Een biopt van de M. pectoralis major toonde niet-afwijkend spierweefsel. Ondertussen was reeds een behandeling met ibuprofen 1200 mg/dag ingesteld, die samen met de beëindiging van de chemotherapie resulteerde in een volledig herstel van het klinisch beeld in de loop van 3 weken. De conclusie luidde dat de spierafwijking moest worden gezien in het kader van het radiatie-recallfenomeen.

Patiënte bleef na het verdwijnen van het radiatie-recallfenomeen nog 6 maanden pijnvrij (zonder pijnstillers). Daarna werd opnieuw tumorprogressie vastgesteld; daarvoor werd zij een tweede maal bestraald, maar deze keer zonder complicaties. Patiënte overleed uiteindelijk 1 jaar na de diagnose ten gevolge van tumorprogressie.

beschouwing

Combinaties met gemcitabine worden veel gebruikt voor de behandeling van patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom. Gemcitabine wordt subjectief goed tot zeer goed verdragen door patiënten; het oorspronkelijke toxiciteitsprofiel, dat op de eerste klinische studies gebaseerd was, vermeldde als voornaamste bijwerkingen hematologische afwijkingen (leuko- en trombopenie) naast nausea, vermoeidheid, huiduitslag en oedeemvorming. Pas enkele jaren nadat het middel op de markt was gekomen, is een aantal erg zeldzame, maar klinisch belangrijke andere bijwerkingen waargenomen, waaronder het zogenaamde radiatie-recallfenomeen.2 Hierbij vertonen vooraf bestraalde weefsels, maanden tot zelfs jaren nadat de radiotherapeutische behandeling is afgesloten, plots een acute toxiciteit binnen het bestralingsveld, welke is uitgelokt door toediening van bepaalde therapeutica of chemotherapeutica. Dit fenomeen werd voor het eerst beschreven in 1959 bij dactinomycine, maar later ook bij antracyclinen, taxanen, alkylerende producten zoals cyclofosfamide, en antimetabolieten; van carboplatine daarentegen is dit niet bekend.3 Meestal manifesteert het fenomeen zich in de huid met maculopapuleuze erupties, vesikelvorming en desquamatie. In het geval van gemcitabine zijn naast deze huidreacties2 ook reacties beschreven van dieper gelegen weefsels, waaronder myositis. Hierover zijn 6 casuïstische mededelingen gepubliceerd.4-9

Friedlander et al. hebben getracht de bekende gegevens over gemcitabine en het effect van het radiatie-recallfenomeen samen te vatten.5 Opvallend is dat aantasting van dieper gelegen organen frequenter wordt gerapporteerd bij gemcitabine dan bij andere, oudere chemotherapeutica, waarvan wordt gemeld dat ze vooral huidreacties veroorzaken.

De oorzaak van het radiatie-recallfenomeen blijft onduidelijk en de verklaringen ervoor zijn louter speculatief.10 Eén hypothese suggereert dat door bestraling geïnduceerde vasculaire wijzigingen leiden tot een verandering in de permeabiliteit en daardoor tot een andere farmacodynamiek van het later toegediende chemotherapeuticum; een andere veronderstelling luidt dat epitheliale stamcellen aan de bestraling een verminderde proliferatiecapaciteit overhouden, waardoor weefsels op het moment van blootstelling aan chemotherapie hun normale integriteit en functie niet in stand kunnen houden. Deze hypothesen geven er echter geen afdoende verklaring voor dat het radiatie-recallfenomeen zich ook kan voordoen bij niet-cytotoxische therapie en dat het zich soms niet herhaalt bij een tweede blootstelling aan hetzelfde agens. Sommigen noemen idiosyncratische geneesmiddelenovergevoeligheid als mogelijke verklaring. Daarbij veronderstelt men dat vroeger bestraalde weefsels blijvend een lage dosis inflammatoire cytokinen produceren en dat er een duidelijke toename is na blootstelling aan het oorzakelijk agens, met inflammatie tot gevolg.

Het symptomenbeeld van het radiatie-recallfenomeen – in geval van myositis is pijn frequent het eerste teken – werkt verwarrend doordat het doet denken aan progressie van de tumor binnen het bestralingsveld.

De behandelingsmogelijkheden bij het radiatie-recallfenomeen zijn beperkt; waarschijnlijk is, naast het stoppen met chemotherapeutica, enkel een symptomatische anti-inflammatoire therapie mogelijk. Na het stoppen met de chemotherapie wordt meestal een volledige resolutie gezien over een periode van weken tot maanden. Het is onduidelijk of hervatten van dezelfde chemotherapie gecontra-indiceerd is – overigens gebeurde dit in sommige casussen zonder problemen.4

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.

Literatuur

  1. Cockcroft DW, Gault MH. Prediction of creatinine clearance from serum creatinine. Nephron. 1976;16:31-41.

  2. Burstein HJ. Side effects of chemotherapy. Case 1. Radiation recall dermatitis from gemcitabine. J Clin Oncol. 2000;18:693-4.

  3. Susser WS, Whitaker-Worth DL, Grant-Kels JM. Mucocutaneous reactions to chemotherapy. J Am Acad Dermatol. 1999;40:367-98.

  4. Jeter MD, Janne PA, Brooks S, Burstein HJ, Wen P, Fuchs CS, et al. Gemcitabine-induced radiation recall. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2002;53:394-400.

  5. Friedlander PA, Bansal R, Schwartz L, Wagman R, Posner J, Kemeny N. Gemcitabine-related radiation recall preferentially involves internal tissue and organs. Cancer. 2004;100:1793-9.

  6. Welsh JS, Torre TG, DeWeese TL, O’Reilly S. Radiation myositis. Ann Oncol. 1999;10:1105-8.

  7. Ganem G, Solal-Celigny P, Joffroy A, Tassy D, Delpon A, Dupuis O. Radiation myositis: the possible role of gemcitabine. Ann Oncol. 2000;11:1615-6.

  8. Amin AP. Can chemotherapy induce radiation-like effect? Radiation recall myositis induced by gemcitabine. J Gen Intern Med. 2004;19(Suppl 1):40.

  9. Fogarty G, Ball D, Rischin D. Radiation recall reaction following gemcitabine. Lung Cancer. 2001;33:299-302.

  10. Azria D, Magné N, Zouhair A, Castadot P, Culine S, Ychou M, et al. Radiation recall: a well recognized but neglected phenomenon. Cancer Treat Rev. 2005;31:555-70.

Auteursinformatie

Ziekenhuis Walcheren, Koudekerkseweg 88, 4382 EE Vlissingen.

Afd. Longziekten: hr.P.J.G.Pinson, longarts.

Afd. Radiologie: hr.W.H.J.Sanders, radioloog.

Zeeuws Radio-Therapeutisch Instituut, Vlissingen.

Hr.C.Griep, radiotherapeut.

Streeklaboratorium Zeeland, afd. Pathologie, Middelburg.

Hr.B.Lelie, anatoom-patholoog.

Contact hr.P.J.G.Pinson

Reacties