Mutaties in het ABC1-gen als oorzaak van familiaire lage plasma-HDL-cholesterolconcentratie

Onderzoek
R.P.F. Dullaart
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2000;144:632
Download PDF

Hogedichtheidlipoproteïnen (HDL) beschermen tegen het optreden van hart- en vaatziekten. HDL vervult een belangrijke rol bij het terugtransport van cholesterol uit perifere weefsels naar de lever, waar cholesterol wordt gemetaboliseerd om vervolgens als galzouten te worden uitgescheiden.

In 1960 werd bij twee kinderen, afkomstig van het Noord-Amerikaanse eiland Tangier, een syndroom beschreven dat bestond uit opvallend vergrote geel-oranje gekleurde tonsillen, neuropathie, hepatosplenomegalie en extreem lage HDL-cholesterolwaarden. Er bleek sprake te zijn van stapeling van cholesterolesters in macrofagen en Schwann-cellen. Tot op heden zijn ongeveer 40 patiënten met Tangier-ziekte beschreven. De aandoening gaat gepaard met een verhoogd cardiovasculair risico. Het genetische defect dat verantwoordelijk is voor deze ziekte bleef onopgehelderd, totdat in augustus 1999 verschillende onderzoeksgroepen mutaties in het ATP-bindingscassettetransporteur-1(ABC1)-gen vaststelden. Dit gen codeert voor het cholesteroleffluxregulerend eiwit (CERP). CERP is een transmembraaneiwit dat transport van onveresterd cholesterol vanuit het cytoplasma naar de buitenste laag van de celmembraan mogelijk maakt. Hier wordt het cholesterol opgenomen door apolipoproteïne-A-I-bevattende deeltjes die worden omgevormd in HDL. Genmutaties zoals beschreven bij Tangier-ziekte gaan samen met een sterk verminderde capaciteit van plasma om efflux van cholesterol uit cellen te stimuleren.

Marcil et al. beschreven onlangs vier nieuwe mutaties in het ABC1-gen bij drie Frans-Canadese en één Nederlandse familie met autosomaal dominante HDL-deficiëntie, waarbij klinisch geen aanwijzingen voor Tangier-ziekte werden gevonden.1 Het betrof twee mutaties die leidden tot een prematuur stopcodon, een mutatie die een deletie van 6 basenparen veroorzaakte en een puntmutatie in een functioneel belangrijk domein van CERP. Alle mutaties hielden verband met een verminderde cholesteroleffluxcapaciteit van plasma. Vroegtijdige atheroslerose werd bij twee families aannemelijk gemaakt.

De auteurs komen tot de conclusie dat mutaties in het ABC1-gen verantwoordelijk kunnen zijn voor familiaire HDL-deficiëntie. De frequentie van ABC1-genmutaties bij patiënten met vroegtijdig optreden van hart- en vaatziekten en een laag HDL-cholesterol is nog onduidelijk. Modulatie van ABC1-genexpressie lijkt een nieuwe manier om de HDL-cholesterolconcentratie en de kans op hart- en vaatziekten gunstig te beïnvloeden.

Literatuur
  1. Marcil M, Brooks-Wilson A, Clee SM, Roomp K, Zhang LH,Collins JA, et al. Mutations in the ABC1 gene in familial HDL-deficiency withdefective cholesterol efflux. Lancet 1999;354:1341-6.

Gerelateerde artikelen

Reacties