Mutaties in gen voor mitochondriaal eiwit verantwoordelijk voor erfelijke hoofd-halsparagangliomen

Paragangliomen (synoniem: ‘glomustumoren’) van het hoofd-halsgebied zijn doorgaans benigne tumoren die ontstaan uit het paraganglionsysteem. Enkele paraganglia, waaronder het ‘carotid body’, hebben een functie als chemoreceptor en registreren met name de arteriële zuurstofspanning.

Een deel van deze tumoren is erfelijk met een autosomale dominante transmissie en ‘genomic imprinting’. Leidse onderzoekers hadden door middel van koppelingsonderzoek in Nederlandse families het betrokken locus al eerder gelokaliseerd op chromosoom 11q23. Nu is in samenwerking met een Amerikaanse onderzoeksgroep het verantwoordelijke gen geidentificeerd.1 In aangedane families zijn kiembaanmutaties aangetroffen in het succinaat-ubiquinon-oxidoreductase-subunit-D(SDHD)-gen; in Nederlandse families zijn tot heden 4 verschillende mutaties beschreven. Het gen codeert voor een eiwit dat deel uitmaakt van complex II van de mitochondriale ademhalingsketen, die betrokken is bij de oxidatieve fosforylering.

Hoe de genmutaties leiden tot tumorvorming is onduidelijk. Waarschijnlijk verstoren deze de werking van het complex en wordt daardoor de gehele mitochondriale ademhalingsketen beïnvloed. Er zijn aanwijzingen dat de ademhalingsketen ook als intracellulaire zuurstofsensor fungeert en mogelijk wordt de gespecialiseerde zintuigfunctie van paraganglia door de SDHD-mutaties op deze wijze in een vroeg stadium verstoord. Hierdoor zou een permanent hypoxisch signaal kunnen ontstaan dat via een onbekend mechanisme resulteert in een mitogene stimulus. De rol van de genomische imprinting blijft onduidelijk.

Behalve voor de mogelijkheden voor DNA-diagnostiek voor betrokken familieleden zijn de resultaten volgens de auteurs ook van belang voor de moleculair-biologische concepten van tumorgenese, aangezien genmutaties die leiden tot afwijkingen in een mitochondriaal eiwit zich manifesteren als verlies van een tumorsuppressorgen.