Mucocutane afwijkingen bij reactieve artritis door <i>Chlamydia trachomatis</i>
Open

Stand van zaken
18-06-2010
Koen D.Quint, Annette H.M van der Helm-van Mil, Wilma Bergman en A.P.M. (Sjan) Lavrijsen
  • Reactive artritis (voorheen syndroom van Reiter) is een inflammatoire artritis die behoort tot de spondylartropathiën.

  • De ziekte bestaat uit de klassieke trias artritis, urethritis en conjunctivitis, maar zeer frequent worden er ook mucocutane afwijkingen gevonden: balanitis circinata, keratoderma blennorrhagica, afteuze ulcera in de mond en nagelafwijkingen. Deze huidafwijkingen worden voornamelijk gevonden bij een reactieve artritis geïnduceerd door Chlamydia trachomatis (Ct).

  • Vaak ontstaat reactieve artritis als gevolg van een seksueel overdraagbare aandoening (Ct) of een darminfectie (bijvoorbeeld Salmonella of Shigella), waarbij gedacht wordt dat antilichamen tegen het pathogeen kunnen kruisreageren met het HLA-antigeen (voornamelijk HLA-B27).

  • Voor het onderscheid tussen reactieve artritis en arthritis psoriatica is het nodig om actief op zoek te gaan naar een Ct-infectie in de urine of in het synovium.

  • De acute reactieve artritis wordt als eerste keus behandeld met NSAID’s. Daarnaast kunnen patiënten een intra-articulaire injectie met glucocorticoïden krijgen. De mucocutane afwijkingen reageren goed op topicale glucocorticoïden.

  • Hoewel langdurig antibioticagebruik bij een reactieve artritis geïnduceerd door Ct nog geen standaardbehandeling in Nederland is, toont een recent gepubliceerde klinische trial onder patiënten met een chronische Ct-geïnduceerde reactieve artritis een duidelijke afname van klachten in de groep die 6 maanden behandeld werd met een combinatie van verschillende antibiotica, ten opzichte van de placebogroep.

  • Een actieve urogenitale Ct-infectie moet behandeld worden met antibiotica, waarbij de eerste keus azitromycine 1000 mg eenmalig is. Het is belangrijk dat de partner van de patiënt op hetzelfde moment ook getest en eventueel meebehandeld wordt om herinfectie te voorkomen.

Reactieve artritis (ReA) is een inflammatoire artritis die kan ontstaan na een infectie met bepaalde urogenitale en gastro-intestinale gramnegatieve bacteriën, waarbij de infectie als uitlokkende factor (‘trigger factor’) dient. Ongeveer de helft van de ReA’s wordt uitgelokt door de seksueel overdraagbare bacterie Chlamydia trachomatis (Ct), zodat men ook wel spreekt over ‘sexual aquired reactive arthritis’, ofwel SARA.

Een tweede groep micro-organismen die ReA kunnen veroorzaken zijn de enterische bacteriën Salmonella, Shigella, Campylobacter en Yersinia. Andere bacteriën die mogelijk als uitlokkende factor kunnen dienen zijn Neisseria gonorrhoeae en Chlamydophila pneumoniae.1

ReA behoort tot de spondylartropathiën, waartoe ook andere ziekten zoals artritis psoriatica en de ziekte van Bechterew behoren. Het klassieke ReA-syndroom bestaat uit 3 componenten: artritis, urethritis en conjunctivitis. Hiernaast kunnen patiënten mucocutane afwijkingen ontwikkelen, waaronder balanitis circinata, keratoderma blennorrhagica, afteuze ulcera in de mond en nagelafwijkingen.4 Deze huidafwijkingen worden voornamelijk gevonden bij een Ct-geïnduceerde ReA.

In dit artikel leggen wij de nadruk op de Ct-geïnduceerde ReA en op de huidafwijkingen die hierbij kunnen ontstaan.

Geschiedenis

ReA werd voorheen het syndroom van Reiter genoemd. De trias artritis, urethritis en conjunctivitis werd voor het eerst beschreven door de Duitser Hans Reiter in 1916. Herkenning als een syndroom volgde in 1942 en ReA kreeg toen de naam syndroom van Reiter. Sinds de jaren 70 van de vorige eeuw wordt deze naam niet meer gebruikt om verscheidene redenen. Allereerst was Reiter in de Tweede Wereldoorlog een oorlogsmisdadiger die medische experimenten op gevangenen in het concentratiekamp Buchenwald geautoriseerd had.5 Daarnaast waren er in 1916 ook 2 Franse artsen, die onafhankelijk van Reiter dezelfde trias beschreven. Ook omschrijft het syndroom van Reiter alleen die patiënten bij wie alle drie de symptomen aanwezig zijn, terwijl de diagnose ‘ReA’ een bredere groep patiënten omvat waarbij de trias incompleet kan zijn.

Epidemiologie

De prevalentie en incidentie van ReA in Europa worden geschat op respectievelijk 30-40/100.000 en 5-28/100.000/jaar, hoewel dit een onderschatting lijkt te zijn doordat mildere vormen van ReA vaak gemist worden.2 Ondanks de regionale verschillen wordt ongeveer de helft van de ReA veroorzaakt door Ct.6,7 Ct-geïnduceerde ReA treft voornamelijk jong-volwassenen in de leeftijdsgroep van 20-40 jaar met een man : vrouw-verhouding van 3 : 1.

Het HLA-B27-antigeen wordt aangetroffen bij 65-80% van de patiënten met ReA en men heeft dan ook wel gedacht dat HLA-B27-positieve personen een 50 maal verhoogd risico hadden om een ReA te ontwikkelen.2 Nieuwe inzichten tonen aan dat de kans om een ReA te ontwikkelen niet veel groter is voor HLA-B27-positieve patiënten dan voor HLA-B27-negatieve patiënten. Wel vertonen HLA-B27-positieve patiënten vaker een ernstiger beloop, waardoor er vaker contact met een medische specialist wordt gezocht.9

ReA is een zeldzame complicatie van een urogenitale Ct-infectie, aangezien 1-5% van de patiënten met een Ct-infectie een ReA zal ontwikkelen.8 Het percentage ReA-patiënten bij wie Ct de oorzaak is, lijkt nu verder af te nemen doordat er steeds meer asymptomatische Ct-infecties gedetecteerd worden tijdens een soa-controle.9

Verder worden er bij hiv-positieve patiënten met ReA vaker mucocutane afwijkingen gezien en is het beloop van de ReA vaak ernstiger dan bij hiv-negatieve patiënten met ReA.1

Pathogenese: centrale rol voor C. trachomatis

Het is nog niet duidelijk hoe een Ct-infectie bijdraagt aan het ontstaan van ReA. Door middel van PCR is er Ct-DNA en -RNA in het synovium van ReA-patiënten aangetoond, waarbij de Ct-infectie in een soort chronisch persisterende, metabool actieve status blijkt te verkeren.9 Deze aanname is in tegenspraak met de vroegere aanname waarbij een ReA als een steriele artritis werd beschouwd, aangezien de celkweek negatief is. Deze vroegere aanname wordt in de nieuwe NHG-standaard ‘Artritis’ (nummer M90) nog steeds aangehaald.

Ondanks dat er levende bacteriën in synoviaal vocht gevonden worden, gaat men er vooralsnog van uit dat niet-levensvatbare bacteriële componenten de ontstekingsreactie in het synoviale vocht veroorzaken, waarbij de geproduceerde antilichamen kruisreageren met het HLA-B27-antigeen. De tijd tussen het oplopen van een urogenitale Ct-infectie en het ontstaan van een ReA wordt geschat op 4-6 weken. De Ct-bacterie verplaatst zich vanuit het urogenitale gebied via monocyten in de bloedbaan, naar het synovium, waar de bacterie voornamelijk intracellulair in de macrofagen verblijft.

De Ct-bacteriën die in het synovium gevonden worden, blijken andere genen tot expressie te brengen dan de Ct-bacteriën die gevonden worden in een urogenitale infectie. Zo wordt er een verhoogde expressie gezien van de zogenaamde ‘heat shock’-proteïnen (HSP’s) en neemt de expressie van het ‘major outer membrane proteïne’ af. Door deze verandering in eiwitsynthese word Ct beschermd tegen apoptose van de gastheermacrofaag en het immuunsysteem.11-13 Daarnaast lijken de HSP’s ook een rol te spelen bij antibioticaresistentie. Het is niet bekend waardoor de reactieve veranderingen naast de gewrichten ook de conjunctiva treft.

De klassieke trias: artritis, urethritis en conjunctivitis

Artritis Artritis is noodzakelijk voor het stellen van de diagnose ‘ReA’. Patiënten met een ReA hebben vaak een asymetrische mono- of oligoarticulaire synovitis en/of tendinitis rond de distale gewrichten (knieën, enkels, voeten).

Urethritis Klachten passend bij urethritis worden gezien bij 90% van de patiënten met ReA. Naast de urethritis kan er ook een prostatitis of cervicitis ontstaan. Ook patiënten die een gastro-intestinale infectie hebben doorgemaakt, kunnen een urethritis ontwikkelen.14 Deze urethritis is steriel in tegenstelling tot Ct-geïnduceerde urethritis, waarbij de Ct-bacterie bij de meeste patiënten in de urethra aantoonbaar is.

Conjunctivitis Conjunctivitis wordt waargenomen bij 30-60% van de ReA-patiënten.14 De conjunctivitis is over het algemeen mild en wordt daardoor nog wel eens gemist bij het stellen van de diagnose. Er ontstaat bij 12-37% van de patiënten met conjunctivitis een uveïtis en bij 4% een keratitis. Ondanks dat een conjunctivale Ct-infectie in ontwikkelingslanden een belangrijke oorzaak is van het ontstaan van trachoma, zijn er geen aanwijzingen dat de conjunctivitis bij ReA door een conjunctivale Ct-infectie veroorzaakt wordt.22

Mucocutane manifestaties

Mucocutane afwijkingen komen hoofdzakelijk voor bij HLA-B27-positieve patiënten met een Ct-geïnduceerde ReA. Bij ReA getriggerd door Salmonella, Campylobacter of Yersinia worden minder vaak mucocutane afwijkingen geconstateerd.

Balanitis circinata is de meest voorkomende mucocutane manifestatie. De afwijking wordt gezien bij 40-85% van de mannen met Ct-geïnduceerde ReA.15 De klassieke balanitis circinata begint vaak met vesikels en pustels, die snel kapot gaan, waardoor er een pijnlijke, rode, nattende erosie met een wit verheven rand ontstaat (figuur 1). Door vervloeiing van de erosies kan een circinaire of polycyclische begrenzing ontstaan. Uiteindelijk kan de gehele penis en scrotum afwijkingen vertonen. Bij mannen die circumcisie hebben ondergaan, presenteert balanitis circinata zich over het algemeen met hyperkeratotische squameuze papels die, afgezien van de locatie, veel overeenstemming tonen met keratoderma blennorrhagica. Erosieve vulvitis wordt gezien als de vrouwelijke variant van balanitis circinata.

Keratoderma blennorrhagica begint vaak met erythemateuze maculae en vesikels aan handpalmen en voetzolen die zich langzaam ontwikkelen tot pustels en rode hyperkeratotische papels, die kunnen conflueren tot plaques (figuur 2). Deze afwijkingen kunnen zich ook uitbreiden naar armen, vingers en de romp. Zeer zelden ontstaat er een erytrodermie. Hoewel keratoderma blennorrhagica bekend staat als klassieke huidafwijking bij ReA wordt deze afwijking toch maar bij ongeveer 10% van de ReA-patiënten gezien.16 Keratoderma blennorrhagica is klinisch moeilijk en histologisch niet te onderscheiden van psoriasis pustulosa en, in combinatie met de artritisklachten, van arthritis psoriatica.17,18

Hoewel cervicitis, conjunctivitis en andere mucosale afwijkingen vaker worden gezien bij ReA dan bij arthritis psoriatica blijft het lastig op basis van de kliniek te differentiëren tussen ReA en arthritis psoriatica. Het onderzoek naar een urogenitale Ct-infectie is daarom van cruciaal belang voor de differentiatie tussen ReA en arthritis psoriatica. In een recente casuïstische mededeling werd door middel van PCR Ct aangetoond in huidbiopten van patiënten met keratoderma blennorrhagica.20 De klinische waarde van deze bevindingen moeten nog verder worden onderzocht.

Oppervlakkige, pijnloze ulcera onstaan bij 30% van de patiënten met ReA.4 De afwijkingen bestaan uit oppervlakkige, pijnloze ulcera op palatum, tong, lippen of in de farynx. Daarnaast kan er een glossitis of een landkaarttong (lingua geographica) ontstaan. Bij een landkaarttong worden confluerende erythemateuze maculae gezien met een witte, verheven grens, waarbij de landkaart langzaam wijzigt van vorm. Het erytheem ontstaat door atrofie van de filliforme tongpapillen. Op dit moment is er geen duidelijkheid of de pijnloze ulcera een Ct-infectie bevatten, zoals hierboven werd aangehaald voor keratoderma blennorrhagica.20

Subunguale hyperkeratoses met periunguale pustels worden bij 15% van de patiënten met ReA gezien (figuur 3). Ook kunnen er putjesnagels ontstaan, die zeer moeilijk van de nagelafwijkingen bij psoriasis zijn te onderscheiden. Uiteindelijk kunnen deze nagelafwijkingen leiden tot onycholysis.

Differentiaaldiagnose en prognose bij ReA

Op basis van de artritisklachten dient een aantal aandoeningen te worden uitgesloten (tabel).

De prognose van ReA is variabel voor de verschillende uitlokkende factoren, de genetische achtergrond van de patiënt en de behandeling die de patiënt ondergaat (zie verder). Bij de meeste patiënten verdwijnt de artritis binnen een half jaar, maar bij 15% blijft de artritis langer dan een jaar bestaan. Daarnaast kunnen patiënten nog langere tijd klachten houden van artralgie. Ook ziet men bij een Ct-geïnduceerde ReA in 30% van de gevallen een terugkeer van de artritis en de mucocutane laesies, na een symptoomvrije periode. HLA-B27-positieve patiënten hebben vaker verlengde episodes van artritis en terugkeer van mucocutane klachten.

Aanvullende diagnostiek

De diagnose ‘ReA’ wordt gesteld op basis van klachten en lichamelijk onderzoek (tabel 2).

De zinvolste aanvullende diagnostiek bestaat uit het achterhalen van de ziekteverwekker (tabel 3). Dit is van belang om te kunnen differentiëren tussen een ReA en andere aandoeningen, zoals arthritis psoriatica, die vrijwel altijd een chronisch beloop hebben en een indicatie zijn voor behandeling met zogenaamde ‘disease modifying antirheumatic drugs (DMARD’s). Met de komst van PCR worden celkweek van een urogenitale Ct-infectie en de serologische detectiemethoden als achterhaald beschouwd.

De PCR wordt tegenwoordig als referentiemethode gebruikt om een urogenitale Ct-infectie op te sporen. Materiaal voor de PCR-reactie kan bij mannen en vrouwen gemakkelijk worden verzameld door eerstestraals-ochtendurine te nemen. Deze methode is patiëntvriendelijker dan een uitstrijkje van de urethra en even gevoelig.24 Bij vrouwen kan men ook een cervicaal uitstrijkje maken. Indien er synoviaal vocht afgenomen is, kan ook hierop een Ct-bepaling plaatsvinden door middel van PCR. Om de diagnose ‘ReA’ te kunnen ondersteunen, moeten er overigens wel artritisklachten aanwezig zijn, want bij gezonde personen kan ook Ct worden aangetoond in het synoviale vocht zonder dat er sprake is van ReA.23

Therapeutische opties

De acute reactieve artritis wordt als eerste keus behandeld met NSAID’s. Daarnaast kunnen patiënten een intra-articulaire injectie met glucocorticoïden krijgen. De mucocutane afwijkingen reageren goed op topicale glucocorticoïden. Er wordt aangeraden terughoudend te zijn met systemische glucocorticoïden in verband met een mogelijk latent aanwezige Ct-infectie in het bloed.

Een actieve urogenitale Ct-infectie moet behandeld worden met antibiotica, waarbij de eerste keus azitromycine 1000 mg eenmalig is. In tegenstelling tot de 2e-keusbehandeling met doxycycline (100 mg 2 dd gedurende 7 dagen) is de therapietrouw met zo’n eenmalige dosis groot. Het is belangrijk dat de partner van de patiënt op hetzelfde moment ook getest en eventueel meebehandeld wordt om herinfectie te voorkomen.

Op dit moment is de consensus dat langdurige behandeling met antibiotica geen invloed heeft op het beloop van de artritis, ondanks dat er in het synoviale vocht levende bacteriën zijn aangetoond. Echter toont een recent gepubliceerde klinische trial onder patiënten met een chronische, Ct-geïnduceerde reactieve artritis een duidelijke afname van klachten in de patiënten groep die 6 maanden behandeld werd met een combinatie van doxycycline en rifampicine ten opzichte van de placebogroep.25 DMARD’s, zoals sulfazalazine, lijken bij patiënten met een chronische ReA verbetering te geven, maar hierover is zeer weinig data beschikbaar.19 Deze behandeling wordt sporadisch toegepast wanneer een langdurige behandeling met NSAID’s onvoldoende resultaat biedt.10 Ook wordt onderzocht of behandeling met antagonisten van tumornecrosisfactor(TNF)-α, die worden gebruikt bij de behandeling van andere spondylartropathiën, een geschikte therapie zijn voor ReA.

Conclusie

ReA wordt bij ongeveer 50% van de patiënten uitgelokt door een Ct-infectie. Hierbij worden ook frequent huidafwijkingen gezien. Deze huidafwijkingen vertonen zowel klinisch als histopathologisch grote gelijkenis met psoriasis pustulosa, en in combinatie met de artritisklachten met arthritis psoriatica. Actief op zoek gaan naar een Ct-infectie in de urine of in het synovium kan cruciaal zijn voor de differentiatie tussen ReA en arthritis psoriatica.

Uitleg

  • Circinatus = in de vorm van cirkels.

  • Blennorrhagicus = gepaard gaande met mucoïde of purulente secretie.

Leerpunten

  • Reactieve artritis (ReA), voorheen syndroom van Reiter genoemd, wordt bij ongeveer 50% van de patiënten uitgelokt door een infectie met Chlamydia trachomatis (Ct).

  • De laatste inzichten geven aan dat Ct aanwezig is in het synoviale vocht in een metabool actieve staat.

  • Naast de klassieke trias van artritis, urethritis en conjunctivitis, worden er bij Ct-geïnduceerde ReA frequent huid- en slijmvliesafwijkingen gezien.

  • Differentiatie tussen de huidafwijking keratoderma blennorrhagica bij ReA en psoriasis pustulosa is klinisch lastig en histologisch niet mogelijk. Hierdoor kan ReA verward worden met een arthritis psoriatica

  • Het aantonen van een Ct-infectie, in de urethra of synoviaal vocht, is van cruciale betekenis voor een juiste diagnose ‘ReA’.

Literatuur

  1. Hamdulay SS, Glynne SJ, Keat A. When is arthritis reactive? Postgrad Med J. 2006;82:446-53. Review Medline. doi:10.1136/pgmj.2005.044057

  2. Leirisalo-Repo M, Sieper J. Reactive Arthritis: epidemiology, clinical features and treatment. In: Weisman M, van der Heijde D Reveille J, eds. Ankylosing spondylitis and spondyloarthropathies. Philadelphia: Mosby Elsevier 2006. p.53-64.

  3. Chudomirova K, Abadjieva Ts, Yankova R. Clinical tetrad of arthritis, urethritis, conjunctivitis, and mucocutaneous lesions (HLA-B27-associated spondyloarthropathy, Reiter syndrome): report of a case. Dermatol Online J. 2008;14:4 Medline.

  4. Rice PA, Handsfield HH. Arthritis associated with sexually transmitted diseases. In: Holmes KK, Sparling PF, eds. Sexually transmitted diseases 4th edition 2008. p.1262-9.

  5. Ackerman AB. Reiter syndrome and Hans Reiter: Neither legitimate! (letter). J Am Acad Dermatol. 2009;60:517-8.

  6. Barth WF, Segal K. Reactive arthritis (Reiter Syndrome). Am Fam Physician. 1999;60:499-503 Medline.

  7. Carter JD. Reactive arthritis: defined etiologies, emerging pathophysiology, and unresolved treatment. Infect Dis Clin North Am. 2006;20:827-47 Medline. doi:10.1016/j.idc.2006.09.004

  8. Rich E, Hook EW, Alarcon GS, Moreland LW. Reactive arthritis in patients attending an urban sexually transmitted disease clinic. Arthritis Rheum. 1996;39:1172-7 Medline. doi:10.1002/art.1780390715

  9. Carter JD, Hudson AP. Reactive Arthritis: Clinical aspects and medical management Rheum Dis Clin N Am. 2009;35:21-44 Medline.

  10. Leirisalo-Repo M. Dijkmans BA, Eklund KK infection and arthritis. In: Bijlsma WJ ed. Eular Compendium on Rheumatic Diseases 1st edition 2009. p. 169-73.

  11. Zugel U, Kaufmann SH. Role of heat shock proteins in protection from and pathogenisis of infectious disease. Clin Microbiol Rev. 1999;12:19-39 Medline.

  12. Zugel U, Kaufmann SH. Immune response against heat shock proteins in infectious diseases. Immunobiology. 1999;201:22-35 Medline.

  13. Dean D, Powers VC. Persistent Chlamydia trachomatis infections resist apoptotic stimuli. Infect Immun. 2001;69(4):2442-7 Medline.

  14. Keat A. Reiter’s syndrome and reactive arthritis in perspective. N Engl J Med. 1983;309:1606-15 Medline.

  15. Kousa M. Clinical observations on Reiter’s disease with special reference to the venereal and nonvenereal aetiology: A follow-up study. Acta Derm Venereol. (Stockholm) 1978;58(suppl 81):1 -36.

  16. Wu IB, Schwartz RA. Reiter’s syndrome: the classic triad and more. J Am Acad Dermatol. 2008;59:113-21 Medline. doi:10.1016/j.jaad.2008.02.047

  17. Firestein GS, Zfaifler NJ. Reactive arthritis. Annu Rev Med. 1987;38:351 Medline. doi:10.1146/annurev.me.38.020187.002031

  18. Calin A. Seronegative spondyloarthritides. Med Clin North Am. 1986;70:32-36 Medline.

  19. Clegg DO, Reda DJ, Weisman MH, et al. Comparison of sulfasalazine and placebo in the treatment of reactive arthritis (Reiter’s syndrome). A department of veterans affairs cooperative study. Arthritis Rheum. 1996;39:2021-7 Medline. doi:10.1002/art.1780391211

  20. Carter JD, Gerard HC, Hudson AP. Psoriasiform lesions induced by tumor necrosis factor antagonists: a skin-deep medical conundrum. Ann Rheum Dis. 2008;67:1181-3 Medline. doi:10.1136/ard.2007.082842

  21. Braun J, Kingsley G, van der Heijde et al. On the difficulties of esthablishing a consensus on the definition of and diagnostic investigations for reactive arthritis. Results and discussion of a questionnaire prepared for the 4th International workshop on Reactive Arthritis, Berlin, Germany, july 3-6, 1999. J Rheumatol. 2000;27:2185-92 Medline.

  22. Haller-Schober EM, El-Shabrawi Y. Chlamydial conjunctivitis (in adults), uveitis and reactive arthritis, including SARA. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2002;16:815-28 Medline. doi:10.1053/beog.2002.0320

  23. Kwiatkowska B, Filipowicz-Sosnowska A. Reactive arthritis. Pol Arch Med Wewn. 2009;119:60-5 Medline.

  24. Mouton JW, Goessens WHF, van der Meijden WI, Verkooyen RP. Diagnostiek van Chlamydia trachomatis: wat is de gouden standaard? RIVM infectieziekten bulletin. 1998;9(10). http://www.rivm.nl/infectieziektenbulletin/bul910/trach7.html

  25. Carter JD, Espinoza LR, Inman RD et al. Combination Antibiotics as a Treatment for Chronic Chlamydia-Induced Reactive Arthritis: A Double-Blind, Placebo-Controlled, Prospective Trial. Arthritis Rheum 2010;62:1298-307 Medline. Doi:10.1002/art.27394