Mono-amino-oxydase-remmers: intoxicaties en interacties

Klinische praktijk
A. Kooy
B.M.T. Peters-Romeyn
A.R. van Gool
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 1993;137:1910-4
Download PDF

Klassieke, niet-selectieve mono-amino-oxydase (MAO)-remmers zoals fenelzine en tranylcypromine zijn effectief gebleken bij de behandeling van als therapieresistent gekwalificeerde depressies; ze worden de laatste jaren in toenemende mate voorgeschreven.12 Deze middelen zijn echter niet geregistreerd, en kunnen uitsluitend worden voorgeschreven met een zogenaamde ‘bewustzijnsverklaring’. De afgelopen 5 jaar werd veel onderzoek gedaan met stoffen als brofaromine en moclobemide, die selectief en reversibel het MAO-A, een van de isomeren van het MAO-enzym, remmen. Deze MAO-A-remmers lijken minder bijwerkingen te hebben dan de niet-selectieve middelen bij de behandeling van depressies.3 Binnen een ander indicatiegebied wordt de selectieve MAO-B-remmer selegiline toegepast. Dit middel is succesvol gebleken bij de behandeling van de ziekte van Parkinson.4 De verschillen tussen niet-selectieve en selectieve MAO-remmers zijn weergegeven in tabel 1.

Genoemde ontwikkelingen vergroten de kans op een confrontatie met een patiënt die een MAO-remmer gebruikt. Het is dan ook voor de medicus practicus van belang op de hoogte te zijn van mogelijke intoxicatieverschijnselen en interacties met andere medicamenten.

Werkingsmechanisme van mao-remmers

Niet-selectieve MAO-remmers zijn waarschijnlijk bij vitale depressies even effectief als tricyclische antidepressiva.2 Desondanks werden MAO-remmers lange tijd nauwelijks voorgeschreven en worden ze nog niet als middelen van eerste keus beschouwd, vooral op grond van hun bijwerkingen. Selectieve MAO-A-remmers blijken effectief bij depressie; MAO-B-remmers daarentegen werken slechts bij hogere doses antidepressief.3 Het werkingsmechanisme van MAO-remmers bij depressie en angst is niet volledig bekend.

MAO is betrokken bij de afbraak van neuro-aminen, en bevindt zich in de mitochondriën van zenuwweefsel, lever, darmen en longen. Er zijn ten minste 2 iso-enzymen: MAO-A en MAO-B. MAO-A breekt vooral (nor)adrenaline en serotonine af, terwijl dopamine substraat is voor beide iso-enzymen. Remming van MAO in de zenuwcel leidt tot een grotere beschikbaarheid van neurotransmitters. Tevens vergroot MAO-blokkade het tyramine-aanbod in de circulatie door een verminderde intestinale en hepatische MAO-activiteit. Overmaat van tyramine veroorzaakt dan een uitstoot van noradrenaline uit de zenuwuiteinden met als gevolg ernstige hypertensie.5 De twee in Nederland meest voorgeschreven, niet-selectieve MAO-remmers zijn tranylcypromine en fenelzine. Van de bijwerkingen is de ‘kaasreactie’ hetbekendst. Dit is de hypertensieve crisis die ontstaat na inname van grote hoeveelheden tyramine, vooral aanwezig in oude kaas, gepekelde vis, garnalen, sojabonen, salami en rode wijn. In de praktijk kan deze reactieve hypertensie worden voorkomen door het naleven van een tyramine-beperkt dieet. Men heeft gezocht naar middelen die één van de MAO-isomeren selectief remmen, zodat de afbraak van vasoactieve aminen via de andere vorm van het enzym mogelijk blijft en hypertensieve reacties kunnen worden voorkomen.

Recentelijk werd in Nederland de MAO-A-remmer moclobemide op de markt gebracht. Bij dit middel worden geen dieetbeperkingen noodzakelijk geacht. In tegenstelling tot de niet-selectieve MAO-remmers bindt moclobemide zich kortdurend aan MAO. Na staken van moclobemide-gebruik herstelt de MAO-activiteit zich binnen 24 uur; bij de oudere middelen is dit een kwestie van dagen tot weken.

Selegiline remt in dagdoses tot 10 mg selectief en langzaam reversibel het MAO-B, en provoceert hierbij geen kaasreactie.6 Herstel van de MAO-activiteit duurt lang; het is pas weken na staken van het gebruik van het middel te verwachten (zie tabel 1).7 Toediening van selegiline wordt als monotherapie gebruikt bij beginstadia en lichte vormen van de ziekte van Parkinson. Het middel vertraagt de progressie van de ziekte en maakt het mogelijk het gebruik van andere medicijnen, zoals levodopa, uit te stellen.4 Als in een latere fase levodopa nodig blijkt, zou dit geneesmiddel in combinatie met selegiline lager gedoseerd kunnen worden.6 Mogelijk berust het anti-Parkinson-effect op remming van MAO-B die tot een grotere beschikbaarheid van dopamine leidt.8

Intoxicatie met niet-selectieve mao-remmers

De therapeutische breedte van de klassieke MAO-remmers is klein: letale afloop is beschreven na inname van 375 mg fenelzine en na inname van 170 mg tranylcypromine.9 Relatief weinig geslaagde zelfmoordpogingen met MAO-remmers worden in de literatuur beschreven: tot 1981 zijn slechts 21 gevallen gerapporteerd;10 over de periode 1985-1990 vonden wij geen enkele beschrijving van een overdosis met fataal beloop. De geringe sterfte door MAO-remmers is wellicht te verklaren door een terughoudend ‘voorschrijfgedrag’ van artsen bij impulsieve patiënten en door de daarmee samenhangende patiëntenselectie.

Het beloop van de intoxicatie kan worden beschreven als een opeenvolging van 4 stadia.11 Doorgaans bereiken de intoxicatieverschijnselen hun maximum binnen 24 tot 72 uur na inname van de overdosis (tabel 2).

Symptoomvrij stadium

Inname van een overdosis niet-selectieve MAO-remmers geeft de eerste uren weinig symptomen. Dit symptoomvrije interval is karakteristiek. Mogelijk wordt het optreden van de eerste symptomen verder uitgesteld of gemaskeerd als er gelijktijdig een overdosis benzodiazepinen wordt ingenomen.12 Zelfs een interval van 29 uur is beschreven tussen inname en optreden van symptomen bij deze combinatie.12

Hypermetabool stadium

Deze fase kenmerkt zich door agitatie, neuromusculaire excitatie en autonome (sympathische) hyperactiviteit met hypertensie en tachycardie. Patiënten kunnen verward en agressief zijn, zij kunnen hallucineren en diverse bewegingsstoornissen vertonen: tremoren, fasciculaties, rigiditeit, strekkrampen en zelfs convulsies. Voorts zijn hyperreflexie, pathologische voetzoolreflexen, diverse pupilafwijkingen en nystagmus beschreven.13 Hyperhidrosis met temperatuurverhoging tot soms letale hyperpyrexie kan optreden. De temperatuurstijging wordt deels verklaard door een sterk toegenomen spieractiviteit in samenhang met de cumulatie van catecholaminen en een gestoorde thermoregulatie: tijdens dit hypermetabole stadium zijn sterk toegenomen catecholaminen-concentraties in bloed en urine aangetoond in combinatie met een toegenomen vaatweerstand.1114

Cardiovasculaire collaps

Bij ernstig verlopende intoxicaties volgt een derde stadium met coma en circulatoire collaps, mogelijk als gevolg van een verminderde catecholaminerge activiteit. Hieraan kan een afgenomen gevoeligheid voor of een uitputting van catecholaminen ten grondslag liggen.11

Multi-orgaanfalen

Dit stadium kenmerkt zich door complicaties als diffuse intravasale stolling, longoedeem, myoglobinurie en ernstige nierinsufficiëntie.

Behandeling intoxicatie

De eerste stap in de behandeling van een intoxicatie met een niet-selectieve MAO-remmer is spoelen van de maag en daarna toedienen van actieve kool. De ernstige en soms verlaat optredende toxiciteit is voldoende reden voor een observatie van ten minste 24 uur op een intensive care-afdeling. Er is geen specifiek antidotum. De behandeling is gericht op bestrijding van de optredende verstoringen in de vitale functies. De in de literatuur gedane aanbevelingen aangaande de therapie zijn slechts gebaseerd op casuïstiek. Bloedspiegelbepalingen zijn bewerkelijk en hebben geen therapeutische consequenties (tabel 3).

Voor de behandeling van onrust en delirante verschijnselen worden in de literatuur fenothiazinen, benzodiazepinen en barbituraten aanbevolen.1115 Van de fenothiazinen is vooral chloorpromazine een middel waarmee gunstige ervaringen zijn opgedaan.1115 Dit middel kan behalve een sederend effect ook een gunstig antipyretisch en bloeddrukverlagend effect hebben, dat echter soms leidt tot een moeilijk te behandelen hypotensie.1516 Benzodiazepinen (diazepam, midazolam) verdienen de voorkeur omdat de werking goed te couperen is en omdat ze gemakkelijk toepasbaar zijn. Bovendien zijn ze, naast fenytoïne, bruikbaar voor de behandeling van convulsies.11

De eerste stap in de behandeling van hyperpyrexie is koeling met ijscompressen of alcohol. Toepassing van antipyretica als paracetamol en spierverslapping met pancuronium worden in de literatuur genoemd. Het is echter niet duidelijk in welke mate de genoemde middelen in deze situatie effect hebben. Dantroleen is effectief tegen maligne hyperthermie en bleek (2,5 mgkg 4 dd intraveneus) goed werkzaam bij de hyperthermie en dyskinesieën ten gevolge van intoxicatie met de MAO-remmer fenelzine.1718 Vaak is na de eerste 24 uur nog behandeling per os (1-3 dagen 1-2 mgkg 4 dd) nodig om terugkeer van de symptomen te voorkomen.1718

Ernstige hypertensie dient bij voorkeur bestreden te worden met parenteraal toe te dienen middelen als de ?-blokker fentolamine of de vaatverwijder nitroprusside. De werking van deze middelen treedt snel in en hun werkingsduur is kort. Mogelijk zijn ?-blokkers eveneens nuttig.11 Ook kan ?-blokkade effectief zijn bij een normotensieve patiënt met een slechte perifere circulatie op basis van een toegenomen vaatweerstand door de MAO-remmer-intoxicatie: ?-blokkade (fentolamine) en volume-expansie (dextran-oplossingen) kunnen respectievelijk via een vermindering van de vaatweerstand in de algemene lichaamscirculatie en een vermeerdering van het circulerend volume het hartminuutvolume en de perifere circulatie verbeteren.14 Hypotensie, zoals deze kan optreden tijdens de derde fase van de intoxicatie (cardiovasculaire collaps), dient in eerste instantie te worden behandeld met volume-expansie. Vasopressoren als dopamine en norepinefrine moeten met de nodige voorzichtigheid gebruikt worden, aangezien ze door de totale MAO-blokkade kunnen leiden tot een hypertensieve crisis.14 Hartritmestoornissen kunnen op de gebruikelijke wijze behandeld worden.

De behandeling is dus vooral gericht op het corrigeren van een ontspoorde thermoregulatie en hemodynamiek, en behoort plaats te vinden op een intensive care-afdeling. Helaas is een meer oorzakelijke behandeling, verwijdering van de MAO-remmer via dialyse, nog niet succesvol gebleken.11

Intoxicatie met selectieve mao-remmers

Tot nu toe zijn slechts de gegevens beschikbaar van 18 patiënten, die de MAO-A-remmer moclobemide in doseringen tot 7200 mg hadden genomen. Specifieke complicaties deden zich niet voor.19 Wat betreft de MAO-B-remmer selegiline is nog geen ervaring met overdosering gerapporteerd.6

Interacties van niet-selectieve mao-remmers met andere geneesmiddelen

Van de interacties van niet-selectieve MAO-remmers met andere geneesmiddelen zijn enkele soorten goed gedocumenteerd en voor de praktijk relevant (tabel 4).20

Interacties met sympathicomimetica

Hierbij kan zich een hypertensieve crisis voordoen, analoog aan de kaasreactie. Deze interactie is beschreven met dopamine, norepinefrine, amfetamine en efedrine. Berucht zijn de pseudo-efedrinehoudende verkoudheidsmiddelen in de vrije verkoop. Ook interactie met levodopa, voorloper van dopamine, kan een dergelijke reactie geven.

Interacties met serotonine-modulerende stoffen

Een met excitatie gepaard gaand syndroom dat soms letaal verloopt (delirium, motorische onrust, bewegingsstoornissen, hyperreflexie, hypertensie en temperatuurverhoging) kan ontstaan bij de combinatie van niet-selectieve MAO-remmers met tryptofaan en 5-hydroxytryptofaan (voorlopers van serotonine) en met antidepressiva die de heropname van serotonine remmen (clomipramine, fluoxetine en fluvoxamine).20-22 Vooral op grond van deze en andere observaties (ook bij dierexperimenten) lijken stoornissen in de serotonine-transmissie de oorzaak te zijn van het ontstaan van dit ‘serotonine-syndroom’.21 Bij combinaties met reserpine, pethidine en dextromethorfan (een hoestdemper) zijn eveneens dergelijke opwindingstoestanden beschreven.2021 Vooral de interactie met pethidine is berucht en kan dodelijk verlopen, via hyperpyrexie, agitatie, convulsies en respiratoire depressie.23 Bij gelijktijdig gebruik van chloordiazepoxide, fenelzine en fenfluramine zijn verwardheidstoestanden beschreven.20 Gezien de effecten van fenfluramine op de serotonine-transmissie is er alle reden om de combinatie van fenfluramine met een niet-selectieve MAO-remmer te vermijden.24

In principe wordt met de behandeling met niet-selectieve MAO-remmers pas een begin gemaakt nadat toediening van andere antidepressiva 1 of 2 weken is gestaakt. In het geval van de serotonine-heropname-remmer fluoxetine wordt vanwege de lange halfwaardetijd van de metaboliet norfluoxetine een interval van 5 weken tussen staken van fluoxetine-toediening en de behandeling met een niet-selectieve MAO-remmer geadviseerd.2225

Interacties met andere stoffen

MAO-remmers versterken de effecten en bijwerkingen van verschillende geneesmiddelen (antidepressiva, anaesthetica, sedativa, antihistaminica, orale antidiabetica en opioïden) en alcohol door vermindering van hun biotransformatie. Dit maakt veelal, vooral bij morfinomimetische anesthesie, dosisreductie noodzakelijk.2023

Interacties van selectieve mao-remmers met andere geneesmiddelen

De informatie over interacties van moclobemide met andere geneesmiddelen is nog beperkt. Wat betreft het hypertensieve effect na ingestie van grote hoeveelheden tyramine lijkt het middel zich gunstig te verhouden tot de oudere, niet-selectieve middelen.3 De fabrikant acht een specifiek dieet niet nodig. De enige relevante interactie die tot dusver uit de onderzoeken via de fabrikant naar voren kwam, is de verhoging van moclobemide-spiegels bij gelijktijdig gebruik van cimetidine.26 Resultaten van recent onderzoek met gezonde vrijwilligers suggereren dat bij gebruik van moclobemide de riskante interacties die bij de niet-selectieve MAO-remmers zijn beschreven, vrijwel niet optreden.27

Selegiline is in dagdoses tot 10 mg vrij van het ‘kaaseffect’; bij grotere doses is een tyramine-beperkt dieet aan te raden.467 Selegiline kan de bijwerkingen van levodopa verergeren; de levodopa-dosis dient dan verkleind te worden.6 In combinatie met pethidine kan een delirium optreden met rigiditeit en temperatuurverhoging.7 Samen met fluoxetine, dat de heropname van serotonine remt, kan selegiline leiden tot een manische episode, overmatig transpireren, perifere vasoconstrictie en hypertensie.7 Men dient dus bedacht te zijn op deze nadelige effecten bij de toepassing van selegiline in combinatie met serotonine-concentratie-verhogende stoffen en pethidine.

Conclusie

Een overdosis van een niet-selectieve MAO-remmer kan leiden tot een ernstig en letaal verlopend beeld. De frequentie hiervan is echter beperkt, waarschijnlijk door een terughoudend voorschrijfgedrag van artsen bij impulsieve patiënten en door de daarmee samenhangende patiëntenselectie. Doet een intoxicatie zich toch voor, dan kunnen ernstige symptomen optreden na een relatief lange latentie, tot meer dan 24 uur. Daarom is goede bewaking op een intensive care-afdeling nadrukkelijk geïndiceerd. De ernstige hemodynamische ontsporingen zijn veelal toe te schrijven aan de cumulatie van catecholaminen. Bestrijding van de toxische sympathicomimetische effecten is een eerste vereiste. Helaas is verwijdering van de MAO-remmer via dialyse nog niet succesvol gebleken.

Vooral de interacties van niet-selectieve MAO-remmers met sympathicomimetica, pethidine en andere serotonine-modulerende stoffen kunnen ernstig verlopen. In het bijzonder dient aandacht geschonken te worden aan de lange nawerking van zowel fluoxetine als de niet-selectieve middelen, die langzaam reversibel aan het MAO-enzym gebonden zijn.

Recentelijk is moclobemide op de markt gebracht: een middel dat het iso-enzym MAO-A selectief remt. De selectieve MAO-B-remmer selegiline wordt toegepast bij de ziekte van Parkinson. De beschikbare gegevens wijzen erop dat deze middelen minder hypertensieve reacties geven dan de niet-selectieve MAO-remmers. Ook lijkt er op theoretische gronden minder sprake te zijn van interacties met sympathicomimetica. Totdat meer gegevens bekend zijn, dient men echter bij gebruik van moclobemide en selegiline terughoudend te zijn ten aanzien van die middelen die met de niet-selectieve MAO-remmers ernstige interacties kunnen geven. Nader onderzoek en praktijkervaring zijn nodig om vast te stellen in welke mate de nieuwe generatie MAO-remmers een beter farmacologisch profiel heeft dan de klassieke middelen ten aanzien van toxiciteit en interacties met andere medicamenten.

De auteurs zijn mw.drs.M.Koot en drs.R.Posthuma, ziekenhuisapothekers in het Drechtsteden Ziekenhuis, erkentelijk voor hun praktische suggesties.

Literatuur
  1. Nolen WA. Komen de monoamine-oxidaseremmers weer terug?Ned Tijdschr Geneeskd 1985; 129:1571-6.

  2. Birkenhäger TK, Bruijn JA, Nolen WA, Vegt M.MAO-remmers als antidepressiva. Een literatuuroverzicht betreffendeindicatiegebied en werkingsmechanisme. Tijdschr Psychiatr 1991; 33:445-62.

  3. Nolen WA, Birkenhäger TK, Moleman P. Moclobemide(Aurorix), de eerste MAO-A-remmer: echt iets nieuws?Ned Tijdschr Geneeskd 1992; 136:1492-6.

  4. Parkinson Study Group. Effect of deprenyl on theprogression of disability in early Parkinson's disease. N Engl J Med1989; 321: 1364-71.

  5. American Society of Hospital Pharmacists. Central nervoussystem agents: psychotherapeutic agents; antidepressants. American hospitalformulary service drug information, Bethesda, 1993: 1296-303.

  6. Heus GJ de, Barneveld CJR van, Vree TB. Informatie overgeneesmiddelen: Eldepryl. Tijdschrift voor Therapie, Geneesmiddel enOnderzoek 1990; 15: 200-3.

  7. Chrisp P, Mammen G, Sorkin EM. Selegiline. A review of itspharmacology, symptomatic benefits and protective potential inParkinson's disease. Drug Aging 1991; 1: 228-48.

  8. Gerlach M, Riederer P, Youdim MBH. The molecularpharmacology of L-deprenyl. Eur J Pharmacol 1992; 226: 97-108.

  9. Sheehan DV, Claycomb JB, Kouretas N. Monoamine oxidaseinhibitors: prescription and patient management. Int J Psychiatry Med1980-1981; 10: 99-121.

  10. Amrein R, Allen SR, Vranesic D, Stabl M. Antidepressantdrug therapy: associated risks. J Neural Transm 1988; 26 (Suppl):73-86.

  11. Linden CH, Rumack BH, Strehlke C. Monoamine oxidaseinhibitor overdose. Ann Emerg Med 1984; 13: 1137-44.

  12. Young S, Walpole BG. Tranylcypromine and chlordiazepoxideintoxication. Med J Aust 1986; 144: 166-7.

  13. Mallampali R, Pentel PR, Anderson DC. Nonreactive pupilsdue to monoamine oxidase inhibitor overdose. Crit Care Med 1987; 15:536-7.

  14. Breheny FX, Dobb GJ, Clarke GM. Phenelzine poisoning.Anaesthesia 1986; 41: 53-6.

  15. Reid DD, Kerr WC. Phenelzine poisoning responding tophenothiazine. Med J Aust 1969; 56: 1214-5.

  16. Ciocatto E, Fagiano G, Bava GL. Clinical features andtreatment of overdosage of monoamine oxidase inhibitors and their interactionwith other psychotropic things. Resuscitation 1972; 1: 69-72.

  17. Centrale Medische Farmaceutische Commissie van deZiekenfondsraad. Dantriuminjecties. Amstelveen: Farmacotherapeutisch Kompas,1992: 957.

  18. Kaplan RF, Feinglass NG, Webster G, Mudra S. Phelzineoverdose treated with dantrolene sodium. JAMA 1986; 255: 642-4.

  19. Hetzel W. Safety of moclobemide taken in overdose forattempted suicide. Psychopharmacology 1992; 106: S127-S9.

  20. Blackwell B. Monoamine oxidase inhibitor interactionswith other drugs. J Clin Psychopharmacol 1991; 11: 55-9.

  21. Sternbach H. The serotonin syndrome. Am J Psychiatry1991; 148: 705-13.

  22. Ciraulo DA, Shader RI. Fluoxetine drug-drug interactions:I. Antidepressants and antipsychotics. J Clin Psychopharmacol 1990; 10:48-50.

  23. Stack GG, Rogers P, Linter SPK. Monoamine oxidaseinhibitors and anaesthesia. Br J Anaesth 1988; 60: 222-7.

  24. Klompenhouwer JL, Stricker BHCh, Tilburg AJP van, MolemanP, Pepplinkhuizen L. Psychiatrische complicaties bij de behandeling vanovergewicht met fenfluramine. NedTijdschr Geneeskd 1988; 132: 2114-7.

  25. Feighner JP, Boyer WF, Tyler DL, Neborsky RJ. Adverseconsequences of fluoxetine – MAOI combination therapy. J ClinPsychiatry 1990; 51: 222-5.

  26. Zimmer R, Gieschke R, Fischbach R, Gasic S. Interactionstudies with moclobemide. Acta Psychiatr Scand 1990; 360 (Suppl):84-6.

  27. Dingemanse J. An update of recent moclobemide interactiondata. Int Clin Psychopharmacol 1993; 7: 167-80.

Auteursinformatie

Drechtsteden Ziekenhuis, locatie Refaja, Dordrecht.

Afd. Psychiatrie: mw.B.M.T.Peters-Romeyn, assistent-geneeskundige; A.R.van Gool, psychiater.

Contact Afd. Interne Geneeskunde: dr.A.Kooy, assistent-geneeskundige

Gerelateerde artikelen

Reacties