Moleculair-genetische detectie van colorectumcarcinoom in de faeces

Opinie
G.J.A. Offerhaus
R.J.C. Slebos
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 1995;139:2714-5
Download PDF

Zie ook het artikel op bl. 2732.

Kanker is niet langer de mysterieuze ziekte waarvan het ontstaansmechanisme goeddeels onbekend is. De opkomst van de moleculaire genetica in de laatste jaren heeft ons inzicht in de fundamentele processen en factoren die ten grondslag liggen aan het ontstaan van kanker enorm doen toenemen. Kanker ontstaat door veranderingen in de genen, waardoor een groeivoordeel ontstaat ten opzichte van de normale cellen. De moleculair-genetische veranderingen zijn irreversibel, dat wil zeggen ze liggen verankerd in het genoom en worden doorgegeven aan volgende generaties cellen. Men spreekt van klonale expansie, hetgeen een fundamenteel begrip is in de tumorcelbiologie.1 Additionele moleculaire veranderingen zullen meer agressieve celpopulaties doen ontstaan en deze stapsgewijze progressie zal uiteindelijk tot invasieve maligniteiten met vergrote kans op metastasering leiden.

Het ontstaan van colorectaal carcinoom is exemplarisch voor het geschetste tumorprogressiemodel. Kanker van de dikke darm ontstaat veelal via morfologisch herkenbare voorstadia die pre-invasief zijn, de zogenaamde adenomen. In de ontwikkeling van normaal darmepitheel, via adenoom, tot colorectaal carcinoom kunnen dan ook verschillende stadia onderscheiden worden. Het is inmiddels overtuigend aangetoond dat overgang van het ene stadium naar een daaropvolgend gepaard gaat met toenemende moleculair-genetische veranderingen.2 De moleculair-genetische veranderingen betreffen activatie van oncogenen en (of) inactivatie van tumorsuppressorgenen en dit samenspel leidt in toenemende mate tot de eigenschappen die met maligne groei in verband gebracht kunnen worden: verlies van groeicontrole, invasie in omliggend weefsel en metastasering. De moleculair-genetische afwijkingen die bij het ontstaan van dikke-darmkanker een rol spelen, vinden plaats in specifieke genen die in de afgelopen jaren geïdentificeerd zijn; de volgorde waarin deze veranderingen plaatsvinden, is niet willekeurig.34 Activering van ras-oncogenen en inactivering van het APC-tumorsuppressorgen vinden vroeg in de tumorgenese plaats, terwijl andere genetische veranderingen, bijvoorbeeld in de tumorsuppressorgenen p53 of DCC, in het algemeen laat plaatsvinden, wanneer tumoren overgaan van in situ-carcinoom naar invasief carcinoom. De vroege moleculair-genetische veranderingen vinden plaats in pre-invasieve voorstadia van kanker en vormen daarom potentieel een attractief aangrijpingspunt voor vroege diagnostiek.

Het onderzoek in deze richting heeft zich in de afgelopen paar jaar met name toegespitst op detectie van puntmutaties in het K-ras-oncogen in de faeces van patiënten,5 en in dit nummer van het Tijdschrift worden de resultaten van een klein onderzoek op dit gebied gepubliceerd.6 Het K-ras-oncogen vormt een aantrekkelijk doelwit voor screeningstests omdat de mutaties altijd plaatsvinden in codon 12 en 13, waardoor ze met beperkte middelen kunnen worden opgespoord; dit in tegenstelling tot andere betrokken genen, waarbij de mutaties kunnen plaatsvinden op diverse plaatsen verspreid over het gen. In het laatste geval kunnen alleen door vele verschillende proeven de talrijke mogelijke mutaties worden opgespoord. Zelfs voor het aantonen van de specifieke ras-mutaties zal nog veel ontwikkeling nodig zijn voordat dit op grote schaal routinematig met voldoende betrouwbaarheid mogelijk zal zijn. Een probleem daarbij is dat, om de nodige gevoeligheid te bereiken (bijvoorbeeld 1 cel in 1000), sommige assays tot fout-positieve signalen kunnen leiden. In de verschillende onderzoeken tot nu toe konden de mutaties die in faecesmonsters werden aangetoond, worden teruggevonden in de bijbehorende tumoren van de patiënten. Een ander bezwaar is dat ras-mutaties niet specifiek zijn voor colontumoren. In pancreastumoren, waar ons eigen onderzoek zich op richt, komen ras-mutaties zeer frequent voor (> 85). Het is beschreven dat ook deze tumorcellen bij faecesonderzoek tot een positieve ras-assay-uitslag kunnen leiden;7 en hoewel zeldzaam, kunnen ook maagtumoren ras-mutaties bevatten. Een positief resultaat zou dus onderzoek van een groter gedeelte van het maag-darmkanaal nodig maken.

Fout-negatieve resultaten zullen mogelijk frequenter voorkomen omdat slechts een minderheid (circa 40) van de colontumoren een mutatie van het K-ras-oncogen heeft.8 Door het uitgebreide arsenaal aan proeven dat nodig zou zijn om door opsporing van andere moleculair-genetische veranderingen de sensitiviteit van de tests te verhogen, zoals al werd aangegeven, lijkt deze sensitiviteitsverhoging op dit moment technisch niet haalbaar. Op verschillende van deze problemen wordt in het artikel van Koornstra et al. ook gewezen.

Aan een grootschalig screeningsprogramma op basis van een ras-assay moet voorlopig dus nog niet gedacht worden. Mogelijk zouden hiervoor allereerst groepen in aanmerking komen met een (sterk) verhoogd risico op dikke-darmkanker.9 Niettemin kan men concluderen dat de moleculaire genetica definitief haar intrede heeft gedaan bij de screeningsmogelijkheden voor maligne tumoren. In de nabije toekomst zal ook de medicus practicus hiermee te maken krijgen.

Literatuur
  1. Nowell PC. The clonal evolution of tumor cell populations.Science 1976;194:23-8.

  2. Fearon ER, Vogelstein B. A genetic model for colorectaltumorigenesis. Cell 1990;61:759-67.

  3. Bootsma AH, Cornelisse CJ, Klein A de. Oncogenen,tumorsuppressiegenen en de medische genetica van kanker.Ned Tijdschr Geneeskd1992;136:1009-13.

  4. Offerhaus GJA, Baas IO. Moleculair-genetischeaanknopingspunten voor preventie en behandeling van colorectumcarcinoom.Ned Tijdschr Geneeskd1994;138:561-4.

  5. Sidranski D, Tokino T, Hamilton SR, Kinzler KW, Levin B,Frost P, et al. Identification of ras oncogene mutations in the stool ofpatients with curable colorectal tumors. Science 1992;256:102-5.

  6. Koornstra JJ, Ulvik A, Røkke O, Halvorsen JF, HaugK, Øgreid D. Ras-oncogendetectie in faeces van patiënten metcolorectumtumoren. Ned TijdschrGeneeskd 1995;139:2732-6.

  7. Caldas C, Hahn SA, Hruban RH, Redston MS, Yeo CJ, Kern SE.Detection of K-ras mutations in the stool of patients with pancreaticadenocarcinoma and pancreatic ductal hyperplasia. Cancer Res1994;54:3568-73.

  8. Vogelstein B, Fearon ER, Hamilton SR, Kern SE, PreisingerAC, Leppert M, et al. Genetic alterations during colorectal-tumordevelopment. N Engl J Med 1988;319:525-32.

  9. Tobi M, Luo FC, Ronai Z. Detection of K-ras mutation incolonic effluent samples from patients without evidence of colorectalcarcinoma. J Natl Cancer Inst 1994;86:1007-10.

Auteursinformatie

Academisch Medisch Centrum, afd. Pathologie, Meibergdreef 9, 1105 AZ Amsterdam.

Dr.G.J.A.Offerhaus, patholoog-anatoom; dr.R.J.C.Slebos, moleculair bioloog.

Contact dr.G.J.A.Offerhaus

Gerelateerde artikelen

Reacties