Micropenis bij kinderen: etiologie, diagnostiek en therapie

De term ‘micropenis’ duidt op een anatomisch gewoon gevormde, doch te korte penis, waarbij de urethra-opening zich normaal op de top bevindt. Deze afwijking dient onderscheiden te worden van de kleine penis die samengaat met hypospadie of ambigue genitaliën. Hiervoor wordt de naam ‘microphallus’ gebruikt. Het onmiddellijke klinische belang van het symptoom ‘micropenis’ is dat het zich kan openbaren als eerste symptoom van panhypopituïtarisme, dat, indien niet tijdig behandeld, snel letaal kan verlopen. In dit overzicht bespreken wij na een embryologische en etiologische beschouwing de diagnostische en therapeutische behandeling van micropenis bij kinderen.

Normale vorming en groei van de penis

In de foetale ontwikkeling van de penis worden 3 fasen onderscheiden.12 In de fase van het tuberculum genitale (het embryo meet dan 8 tot 15 mm) verschijnt de fallus als een verdikking in het perineum. De fallische fase (bij een embryo van 16 tot 38 mm) wordt gekenmerkt door een progressieve vergroting van het tuberculum genitale. Hierbij worden de urethraplooien naar voren getrokken, zodat deze de laterale wanden van de urethragroeve vormen, die zich nagenoeg tot op de top van de ontstane fallus uitbreidt. De definitieve fase begint tijdens de 3e maand (het embryo meet dan 45 mm). In deze fase overbruggen de urethraplooien de urethragroeve en wordt de urethra gevormd. Het meest distale deel van de urethra wordt gevormd door ingroei van ectoderm van het uiteinde van de glans. Met uitzondering van de voorhuid, die zich tijdens de volgende weken vormt, is de vorming van de penis voltooid aan het einde van de 3e zwangerschapsmaand. Micropenis is dus het gevolg van een defect dat ontstaat na de 14e zwangerschapsweek.

Tijdens de verdere intra-uteriene periode en de eerste 6 postnatale maanden neemt de penislengte toe; de grootste groeisnelheid wordt waargenomen tussen de 20e week en de geboorte.3 Na de geboorte vertraagt de penisgroei en neemt de lengte tijdens de eerste 2 levensjaren nog 1,5 cm toe en tijdens de verdere prepubertaire periode ook nog ongeveer 1,5 cm.4 Tijdens de puberteit neemt de groei van de penis sterk toe; de penis krijgt aan het einde van de puberteit volwassen afmetingen.

De ontwikkeling in mannelijke richting van de uitwendige genitalia komt tot stand onder invloed van testosteron gesecerneerd door de Leydig-cellen van de foetale testis.5 In de perifere weefsels wordt testosteron omgezet in het werkzamere dihydrotestosteron. Tijdens de eerste 3 maanden staat de testosteronaanmaak en -secretie onder invloed van placentair humaan choriongonadotrofine (hCG). Vanaf de 4e maand neemt de foetale hypofyse deze taak over en secerneert luteïniserend hormoon (LH) en follikel-stimulerend hormoon (FSH) onder invloed van het gonadotrofine-‘releasing’ hormoon (GnRH) afkomstig uit de hypothalamus.67 Deze stimulatie van de testes, resulterend in testosteronproductie, bewerkstelligt pre- en postnataal verdere groei van de penis.

Etiologie van micropenis

Een etiologische indeling van micropenis is weergegeven in tabel 1. Deze indeling is gebaseerd op basis van het vermoedelijke hormonale defect in de foetale endocriene stimulatie van de penisgroei: hypothalamohypofysair (hypogonadotroop hypogonadisme) of testiculair defect (hypergonadotroop hypogonadisme). Ook kan eindorgaanresistentie bestaan. Daarnaast werd het vóórkomen van micropenis beschreven na gebruik van anti-androgenen, progestativa of diëthylstilbestrol tijdens de zwangerschap,89 en bij een aantal syndromen. Tot slot zijn er ook nog idiopathische vormen.

Hypogonadotroop hypogonadisme

Bij het hypogonadotroop hypogonadisme is er meestal een probleem ter hoogte van de hypothalamus met onvoldoende GnRH-secretie. Een gestoorde GnRH-afscheiding kan deel uit maken van een meer algemene cerebrale ontwikkelingsstoornis, doch meestal zijn er geen structurele hersenafwijkingen aantoonbaar. Een GnRH-deficiëntie gaat vaak gepaard met andere anomalieën in het kader van specifieke syndromen. Bij het syndroom van Kallmann, een X-gebonden vorm van hypogonadisme, gaat het hypogonadisme gepaard met een stoornis in de reukzin (anosmie of hyposmie). Het syndroom van Prader-Willi-Labhart wordt gekenmerkt door neonatale hypotonie, hypogonadisme, kleine lichaamslengte, obesitas en mentale retardatie. Bij het syndroom van Laurence-Moon-Biedl worden naast hypogonadisme, mentale retardatie en obesitas ook nog retinitis pigmentosa en polydactylie gevonden.

Minder vaak is het hypogonadotroop hypogonadisme toe te schrijven aan een stoornis in de hypofyse. Een geisoleerde LH-deficiëntie (fertiele-eunuchsyndroom) is zeldzaam en kan zich manifesteren met een micropenis. Een gonadotrofinedeficiëntie gaat vaak gepaard met deficiënties van andere hypofysaire hormonen. Deficiëntie van adrenocorticotroop hormoon (ACTH), resulterend in hypocortisolisme, kan hypoglykemiëen veroorzaken. Dit is met name in de loop van de eerste levensdagen levensbedreigend en dient snel opgespoord te worden. Ook kan een tekort aan groeihormoon of thyreoïd-stimulerend hormoon (TSH) gepaard gaan met een deficiëntie van de gonadotrope hormonen.

Hypergonadotroop hypogonadisme

Bij het hypergonadotroop hypogonadisme ligt het primaire defect in de teelbal, die initieel wel voldoende testosteron heeft kunnen aanmaken om de ontwikkeling in mannelijke richting van start te laten gaan. Ten gevolge van een stoornis tijdens het 2e trimester van de zwangerschap vermindert de testosteronsecretie echter, hetgeen resulteert in een micropenis. Voorbeelden hiervan zijn de testiculaire dysgenesie en het testiculaire-regressiesyndroom. Bij testiculaire dysgenesie functioneert de testis niet meer na voltooiing van de penisvorming (dus na de 14e week van de embryonale fase). Indien de testis na deze periode in regressie gaat, spreekt men van testiculaire-regressiesyndroom. Ook defecten van gonadotrofinereceptoren kunnen leiden tot een hypergonadotroop hypogonadisme met micropenis. Stoornissen in de testosteronbiosynthese (enzymdeficiënties) resulteren meestal in een klinisch beeld van mannelijk pseudo-hermafroditisme, dat wil zeggen in een geheel of gedeeltelijk vrouwelijk fenotype met aanwezigheid van testes en een onvolledig gevormde penis met een wisselende graad van hypospadie.

Andere oorzaken

Androgeenresistentiesyndromen geven meestal ook een klinisch beeld van mannelijk pseudo-hermafroditisme. Er werd één casus beschreven waarbij het vóórkomen van de micropenis toegeschreven werd aan een partiële androgeenresistentie.10

Een gestoorde ontwikkeling van de geslachtsorganen wordt vaak gezien bij kinderen met numerieke chromosomale afwijkingen. Bij het syndroom van Klinefelter (47,XXY), de frequentste chromosomale afwijking met hypogonadisme, en de varianten hierbij (andere X-polysomiesyndromen) worden een relatief kleine penis en kleine teelballen gevonden. Ook bij het syndroom van Down en tal van andere syndromen is de penis relatief klein, waarbij soms pas tijdens of na de puberteit de lengte dusdanig gering is dat van een micropenis kan worden gesproken.

PatiËntonderzoek

Het onderzoek van een kind met micropenis is schematisch weergegeven in tabel 2.

Anamnese

Een zorgvuldige familie- en obstetrische anamnese kan soms aanwijzingen geven voor de oorzaak van de micropenis. Het vóórkomen van micropenis, hypospadie, cryptorchisme, infertiliteit of reukstoornissen bij familieleden kan duiden op genetische vormen van micropenis.

Lichamelijk onderzoek

Behalve aan het algemene lichamelijke onderzoek, met aandacht voor stigmata die duiden op chromosomale aandoeningen, cerebrale ontwikkelingsstoornissen of andere syndromen, zal bijzondere aandacht besteed dienen te worden aan het onderzoek van de genitalia. De lengte van de penis dient nauwkeurig gemeten te worden. Hiertoe neemt men de glans tussen duim en wijsvinger en strekt men de penis onder uitoefening van lichte tractie. De lengte van de penis wordt bepaald door het meten van de afstand van de symphysis pubica tot de top van de glans, over de rug van de penis. Het preputium wordt niet meegemeten. Het meten gebeurt met een meetlat, eventueel met behulp van een tongspatel waarop de penislengte wordt aangestreept, waarna de spatel langs de meetlat wordt gelegd. De gemeten penislengte wordt beoordeeld aan de hand van leeftijdsadequate referentiewaarden (tabel 3).311 De gemiddelde penislengte van de à terme pasgeborene bedraagt 3,5 cm (uitersten: 2,8-4,2) en van de volwassen man 13,3 cm. Men spreekt van micropenis als de gemeten penislengte meer dan 2,5 standaarddeviatie onder het gemiddelde voor de leeftijd ligt, hetgeen bij de à terme pasgeborene overeenkomt met een penislengte van minder dan 2 cm.

Tijdens het meten van de penis zal men ook de consistentie van de schacht evalueren en de plaats van de urethraopening noteren. Bij het onderzoek van de genitalia dient tevens gelet te worden op de grootte, de symmetrie en het aspect van het scrotum en op de plaats, de grootte en de consistentie van de gonaden.

Laboratoriumonderzoek

Laboratoriumonderzoek bij de pasgeborene met micropenis omvat het nauwgezet controleren van de bloedsuiker-, natrium- en kaliumconcentratie tijdens de eerste levensdagen (dit met het oog op panhypopituïtarisme met bijnierinsufficiëntie). Tevens dienen eventueel bijkomende hypofysaire deficiënties zo snel mogelijk opgespoord te worden. Een afwijkend resultaat bij de screening op congenitale hypothyreoïdie bij een jongen met een micropenis is een indicatie voor onmiddellijke verwijzing, omdat dan hypopituïtarisme kan bestaan. Bij alle kinderen met een micronenis en niet-inedaalde testes is een chromosomenonderzoek noodzakelijk om het genetisch geslacht te bepalen. Bij twijfel omtrent het geslacht dient uitstel van de definitieve aangifte bij de burgerlijke stand aangevraagd te worden. Een chromosomaal onderzoek is tevens van belang bij syndroomdiagnostiek.

Hormoononderzoek

Het hormonaal onderzoek is leeftijdsafhankelijk. Bij normale mannelijke zuigelingen treedt er kort na de geboorte een transiënte stijging op van de serumtestosteronconcentratie met piekwaarden > 5 nmoll tussen de 20e en de 60e levensdag, waarna de concentratie geleidelijk afneemt tot, vanaf de 6e levensmaand, de laagste waarden bereikt worden.13 Pas tijdens de puberteit zal de testosteronconcentratie geleidelijk stijgen tot volwassen waarden. Tijdens de eerste 6 levensmaanden of tijdens de pubertaire leeftijd (> 14 jaar) zijn bepalingen van de concentratie van testosteron en gonadotrofinen voldoende voor het vastleggen van de testisfunctie. Het vinden van een testosteronconcentratie in het serum > 3,5 nmoll duidt op een normale testisactiviteit.12

Als tijdens deze leeftijdsperioden een lage serumtestosteronconcentratie bij herhaling vastgesteld wordt, zijn stimulatietests met hCG en met luteïniserend hormoon-‘releasing’ hormoon (LHRH) aangewezen om respectievelijk testiculaire en hypofysaire afwijkingen op te sporen. Ook tussen de leeftijd van 6 maanden en 14 jaar zijn deze stimulatietests noodzakelijk. Door middel van een stimulatietest met hCG wordt de aanwezigheid van testikels en de mogelijkheid van testosteronproductie door de testes onderzocht.14 Normaliter wordt 72 h na toediening van 1500 eenheden hCG een 5-10-voudige stijging (tot > 5 nmol1) van de testosteronconcentratie waargenomen. Indien de testiculaire functie na hCG-stimulatie normaal is, dient een hypogonadotroop hypogonadisme uitgesloten te worden. De hypofysaire LH-en FSH-secretie kan geëvalueerd worden met behulp van een LHRH-test.14 Bij normale hypofysaire activiteit wordt na toediening van LHRH een duidelijke stijging van LH en FSH in het serum waargenomen. Alleen in de eerste levensmaanden en tijdens de puberteit zal deze test nuttig zijn, omdat in de prepubertaire periode de secretie van LH en FSH zeer gering is en niet of nauwelijks stimuleerbaar. Bij een gestoorde secretie van de gonadotrofinen is het aangewezen om de andere hypothalamohypofysaire functies eveneens te onderzoeken.

Beeldvormend onderzoek

Indien de gonaden niet palpabel zijn, is echografisch onderzoek van de onderbuik aangewezen om de gonaden op te sporen en om mogelijk samengaande nier- en blaasafwijkingen, evenals de aanwezigheid van structuren van de gangen van Müller uit te sluiten. Bij cerebrale afwijkingen en hypogonadotroop hypogonadisme is MRI van de hersenen aangewezen om structurele hersenafwijkingen of hypofyseafwijkingen aan te tonen. Als het endocrinologisch onderzoek duidt op een testiculaire oorzaak voor de micropenis en de testes niet palpabel zijn, is laparoscopie geïndiceerd om de plaats en de aard van testiculair weefsel te bepalen in verband met een verhoogd risico op maligne ontaarding bij cryptorchisme.

Behandeling

Indien het vóórkomen van micropenis onderdeel is van een algehele hypofysaire insufficiëntie, dient men eerst de algemene toestand te stabiliseren en de hormonale deficiënties te corrigeren. Een beschrijving hiervan valt buiten dit artikel.

Androgeenbehandeling

Een vroegtijdige proefbehandeling met testosteron is aangewezen om na te gaan of groei van de penis verkregen kan worden door middel van een androgeenbehandeling. De aanbevolen behandeling bestaat uit het 4 maal intramusculair toedienen van testosteron 25-50 mg (als enantaat of als propionaat) met een interval van 3 weken.1516 Deze behandeling resulteert meestal in een significante groei van de penis zonder nadelig effect op de lengtegroei van het lichaam en op de skeletmaturatie. Vaak is een tweede behandeling rond de leeftijd van 4-5 jaar vereist, en tijdens de puberteit is verdere behandeling met testosteron noodzakelijk.

Chirurgie

Chirurgische reconstructie van de penis is een delicate ingreep en werd maar bij enkele kinderen met succes uitgevoerd.17 Bepaalde auteurs bevelen aan om het kind het vrouwelijk geslacht toe te kennen bij een penislengte die bij de geboorte meer dan 3 standaarddeviaties onder het gemiddelde ligt of bij onvoldoende effect van testosteronbehandeling.1218 Indien de micropenis gepaard gaat met cryptorchisme, is tijdige behandeling (met hCG of met orchidopexie) aangewezen.1419 Gezien de ernstige emotionele en psychische problemen die met een gestoorde geslachtelijke ontwikkeling gepaard kunnen gaan,20 is een zorgvuldige psychologische begeleiding van de ouders en het kind noodzakelijk.