Methotrexaat veilig, mits juist voorgeschreven
Open

17-07-2009
Monique M. Verduijn, Bart J.F. van den Bemt, Ben A.C. Dijkmans, Rutger I.F. van der Waal en Annemieke Horikx
  • Methotrexaat (MTX) is een effectief en veilig te gebruiken geneesmiddel bij onder andere reumatoïde artritis en bij ernstige vormen van psoriasis.

  • Voor bijna alle indicaties wordt MTX wekelijks gedoseerd.

  • Door voorschrijffouten, communicatiefouten, falende medicatiebewaking en gebrek aan kennis hebben recepten met de dosering ‘eenmaal daags’ in plaats van ‘eenmaal per week’ tot een aantal fatale ongevallen geleid.

  • Om deze in de toekomst te voorkomen zijn een sluitende (automatische) medicatiebewaking, duidelijk omschreven gebruik van MTX op het receptvoorschrift, en goede patiëntinformatie nodig.

De foliumzuurantagonist methotrexaat (MTX) is van oudsher bekend als cytostaticum, maar is ook geregistreerd voor gebruik bij reumatoïde artritis en ernstige, therapieresistente psoriasis. Bij de behandeling van patiënten met reumatoïde artritis is het zelfs het ‘disease-modifying antirheumatic drug’ van eerste keuze; het wordt dan gebruikt als initieel (mono)therapeuticum bij vroege artritis en ook als basismedicament in combinatiebehandelingen bij patiënten met vroege en lang bestaande reumatoïde artritis.1 MTX is goedkoop, heeft een bewezen werkzaamheid en een relatief licht toxisch profiel, ook op lange termijn. Tienduizenden patiënten met reumatische ziekten gebruiken al jarenlang veilig MTX. Steeds duidelijker wordt daarnaast de rol van MTX in de behandeling van een aantal andere aandoeningen, zoals ernstige psoriasis.2

Buiten de oncologie dient MTX voor bijna alle indicaties eenmaal per week gedoseerd te worden, al wordt dit soms gesplitst in 3 doses die de patiënt binnen 24 h moet innemen. De doseringsfrequentie van eenmaal per week is echter niet alledaags en verwisseling met eenmaal per dag heeft in de praktijk geleid tot een aantal ongevallen. Zo werden in de afgelopen 2 jaar 11 vermijdbare ongevallen van MTX-intoxicaties bij de Inspectie voor de Gezondheidszorg (IGZ) gemeld, waarvan 6 met dodelijke afloop. Een recept van MTX met daarop een doseringsfrequentie van eenmaal daags moet daarom reden zijn voor het laten rinkelen van een alarmbel, juist bij voorschrijvers en apothekers(assistenten) die weinig ervaring met MTX hebben. De voorschrijver, de afleveraar en de patiënt moeten zich bewust zijn van de consequenties bij onjuist gebruik en daarover bij onduidelijkheid met elkaar communiceren.

Nadat de IGZ daartoe een oproep had gedaan, verschenen in juli 2008 berichten over calamiteiten door overdosering met cytostatica, in het bijzonder met MTX, in tijdschriften en op websites van koepelorganisaties. De IGZ verwacht van artsen en apothekers dat zij adequate maatregelen nemen om dit soort calamiteiten te voorkomen (www.igz.nl/15446/1092215/2008-07-15_Brief_methotrexa1.pdf).

In dit artikel geven wij een uiteenzetting van de de fouten die tot deze vermijdbare ongevallen leidden en geven wij praktische adviezen om deze in de toekomst te vermijden. Voor uitgebreidere informatie over dosering, indicaties en bijwerkingen verwijzen wij naar het artikel van Verduijn et al.3

Fouten bij het voorschrijven en afleveren van MTX

De bovenstaande bij de IGZ gemelde calamiteiten laten zien dat een aantal primaire fouten, zoals voorschrijffouten en onvolledige of foutieve overdracht van informatie, in de keten van voorschrijver tot patiënt heeft geleid tot de fatale gebeurtenissen. Deze fouten werden veroorzaakt door het niet naleven van procedures, onvoldoende werkende of foutieve medicatiebewakingssignalering, of gebrek aan kennis over de dosering van MTX. Het feit dat men in de eerste en tweede lijn niet op de hoogte is van elkaars handelen en voorschrijven heeft geleid tot foutieve medicatievoorschriften.

Voorschrijffouten worden vooral gemaakt door artsen die weinig ervaring hebben met MTX, zoals arts-assistenten, verpleeghuisartsen en huisartsen. Onvolledige recepten met de aanduiding ‘gebruik bekend’ of ‘gebruik volgens schema bij de patiënt’ komen bij alle voorschrijvers van MTX voor. Ook de foutieve invoer van medicatiegegevens (‘dagelijks’ in plaats van ‘wekelijks gebruik’) in de computer van arts en apotheker heeft tot fouten geleid.

Het ontbreken van een overdoseringssignaal in het automatiseringssysteem van arts en apotheker en het falen van de (eind)controle in de apotheek, zijn belangrijke oorzaken waardoor de initiële fout niet werd opgemerkt. Daarnaast signaleerde ook de patiënt de onjuiste dosering in deze gevallen niet. Ook werd bij een aantal recepten met de aanduiding ‘gebruik bekend’, de dosering bij de patiënt nagevraagd, die vervolgens abusievelijk aangaf dat hij de MTX dagelijks moest gebruiken. Om gegevens uit computerinformatiesystemen te kunnen interpreteren, is kennis over de doseringsregimes van MTX nodig. Deze kennis bleek niet altijd voldoende aanwezig te zijn.

Uit analyses van de calamiteiten blijkt dat zowel bij het voorschrijven als bij het afleveren, zowel in de eerste als in de tweede lijn, fouten zijn gemaakt. De problemen met MTX blijken echter geen specifiek Nederlands probleem te zijn. Ook in Frankrijk, Amerika, Canada en Engeland heeft men over doseringsfouten bij MTX gepubliceerd.4-9

Aanbevelingen voor veilig gebruik van methotrexaat

Regelmatige controle op bijwerkingen

Omdat hepato- en nefrotoxiciteit belangrijke bijwerkingen van MTX kunnen zijn, moet er voor een veilige behandeling met MTX regelmatige bloedcontrole plaatsvinden, waarbij het bloedbeeld en de leverenzym- en nierfunctiewaarden bepaald worden.1 10 Bij klinische aanwijzingen voor een longziekte, zoals de aanwezigheid van een droge hoest, of bij langdurig MTX-gebruik moet men een thoraxfoto overwegen om een pneumonitis of interstitiële longziekte uit te sluiten.11 Tevens wordt standaard foliumzuur bij de MTX gegeven, gebruikelijk is 2 keer per week 5 mg foliumzuur op een dag dat geen MTX ingenomen wordt.1,2

Ulceraties van het mondslijmvlies kunnen een voorbode zijn van de toxiciteit van MTX. Overleg van (huis)arts of apotheker met de (oorspronkelijk) voorschrijvend arts is bij een intoxicatie of vermoeden daarvan noodzakelijk. In dat overleg kan men besluiten of dosisaanpassing dan wel beëindiging van het MTX-gebruik gewenst is.

Sluitende medicatiebewaking

Meer dan 5 jaar na de invoering van de ‘nieuwe’ doseringscontrole in de G-standaard (het Nederlandse elektronische geneesmiddelenbestand met farmaceutische gegevens en medicatiebewakingsdata) is de methode van doseringscontrole nog niet (volledig) ingebouwd in een aantal medicatiebewakingssystemen. Er zijn geen geldige argumenten te bedenken waarom dit niet is gebeurd. Hierdoor krijgt een aanzienlijk deel van de voorschrijvers en afleveraars van MTX nog steeds geen juist alarmeringssignaal in geval van overdosering en in geval van het voorschrijven van MTX met een doseerfrequentie per dag in plaats van per week. Het is onbegrijpelijk dat hieraan geen prioriteit wordt gegeven, omdat al in 1996 in dit tijdschrift 3 dodelijke ongevallen beschreven werden,12 de IGZ in 2005 de zorgverleners al verzocht om maatregelen wegens dodelijke ongevallen te nemen, in juli 2008 de IGZ nogmaals op 9 ongevallen wees, waarvan 6 met dodelijke afloop, en er sinds juli 2008 weer 2 ongevallen zijn gemeld.

Voor een sluitende medicatiebewaking is het ook noodzakelijk dat verschillende apotheken hun medicatiegegevens uitwisselen. Openbare, poliklinische en dienstapotheken wisselen medicatiegegevens uit via het zogenaamde Openzorg-informatiesysteem (OZIS). Begin 2009 werd er een kwaliteitstraject met goed resultaat afgesloten dat regelt dat er voortaan voor elke patiënt één apotheek dossierhouder is, zodat er voor elke patiënt één volledig medicatiedossier beschikbaar is.

Gebruik duidelijk vermelden op recept

Bij elk MTX-recept dient, liefst automatisch, maar bij gebrek aan een sluitend automatisch medicatiebewakingssysteem in ieder geval handmatig, gecontroleerd te worden of het voorgeschreven gebruik past bij de reden van voorschrijven, waarbij men er vanuit kan gaan dat vrijwel alleen weekdoseringen van MTX voorkomen. Recepten van MTX met daarop de aanduiding ‘gebruik bekend’ of ‘gebruik volgens schema patiënt’ dienen niet gehonoreerd te worden, omdat in de apotheek de vereiste doseringscontrole daarvoor niet kan worden uitgevoerd. Als men alleen navraag doet bij de patiënt, geeft dat onvoldoende veiligheidsborging, omdat de patiënt niet altijd een betrouwbare bron is. Dit betekent overigens niet dat het niet nodig is om met de patiënt te communiceren. Het komt bijvoorbeeld ook voor dat een andere arts het recept van de reumatoloog overneemt en dat deze arts niet overtuigd wordt door de opmerking van de patiënt dat deze de MTX ‘slechts’ eenmaal per week en níet dagelijks moet gebruiken. MTX zou alleen voorgeschreven mogen worden door ter zake kundige artsen.

Patiënt goed informeren

Goede mondelinge en schriftelijke informatievoorziening van de patiënt is noodzakelijk voordat deze start met MTX. Voorschrijvers kunnen hiervoor bijvoorbeeld gebruikmaken van de patiënteninformatie die door de Maartenskliniek of de afdeling Dermatologie van het Universitair Medisch Centrum St Radboud is ontwikkeld.13 Voor de voorlichting aan de patiënt beschikken apothekers over Geneesmiddelinformatieteksten of teksten voor eerste en tweede uitgifte. Ook op www.apotheek.nl is uitbreide informatie voor patiënten beschikbaar.14 Overigens worden de patiëntbijsluiter en de verpakkingstekst door de fabrikanten van de MTX-tabletten, die bij het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen zijn geregistreerd, ook aangepast. De bij reumatische ziekten en psoriasis gebruikelijke dosering van eenmaal per week wordt nu duidelijk benadrukt. Tegen een dosering vaker dan eenmaal per week wordt expliciet gewaarschuwd.

Methotrexaat niet in voorraad op de verpleegafdeling

Om doseerfouten in zieken- en verpleeghuizen te voorkomen, zijn MTX-verpakkingen op de verpleegafdeling op voorraad onwenselijk en zou de ziekenhuisapotheek per patiënt per keer de dosis kunnen afleveren.

Tot slot

MTX is een effectief en veilig te gebruiken geneesmiddel, mits het door deskundige voorschrijvers en afleveraars en goed geïnformeerde patiënten toegepast wordt. MTX is het eerstekeusgeneesmiddel, waarmee men doorgaans start bij patiënten met reumatoïde artritis. Omdat de werkzame en de toxische dosering van MTX dicht bij elkaar liggen, is een eenduidige en sluitende (automatische) doseringscontrole nodig. MTX wordt vrijwel altijd wekelijks gedoseerd en de dosering (gebruikelijk 5 tot maximaal 30 mg per week) is afhankelijk van de reden van voorschrijven. Om fouten te voorkomen dienen voorschrijvers een duidelijk gebruik op het recept te vermelden. Ze zouden alleen MTX mogen voorschrijven bij voldoende kennis van MTX. Herhaal- of jaarrecepten voor MTX zijn uit den boze, omdat regelmatige laboratoriumcontrole ─ ook bij stabiele patiënten ─ noodzakelijk blijft.

Leerpunten

  • Methotrexaat (MTX) is een veilig te gebruiken geneesmiddel, maar fatale overdoseringen zijn voorgekomen door verwarring over de doseringsfrequentie.

  • MTX wordt niet alleen als chemotherapeuticum voorgeschreven, maar ook ingezet bij reumatoïde artritis en ernstige, therapieresistente psoriasis.

  • Het dient vrijwel altijd eenmaal per week te worden ingenomen, en niet dagelijks.

  • Om in de toekomst fouten te voorkomen zijn een sluitende (automatische) medicatiebewaking, duidelijk omschreven gebruik van MTX op het receptvoorschrift, en goede patiëntinformatie nodig.

Literatuur

  1. CBO Richtlijn Diagnostiek en behandeling van reumatoïde artritis. Alphen aan den Rijn: Van Zuiden Communications; 2009 (www.cbo.nl; zoek onder ‘overzicht richtlijnen’ bij ‘bewegingsapparaat’ naar ‘reumatoïde artritis’).

  2. CBO Richtlijn Foto(chemo)therapie en systemische therapie bij ernstige chronische plaque psoriasis. Alphen aan den Rijn: Van Zuiden Communications; 2003, herz. 2005, aanv. 2009 (www.cbo.nl; zoek onder ‘overzicht richtlijnen’ bij ‘huidaandoeningen’ naar ‘richtlijn psoriasis’).

  3. Verduijn MM, van den Bemt B, Dijkmans BAC, van der Waal RIF, Horikx A. Correct gebruik van methotrexaat. Ned Tijdschr Geneeskd. 2009;153:A696.

  4. Goldsmith P, Roach A. Methods to enhance the safety of methotrexate prescribing. J Clin Pharm Ther. 2007;32:327-31. Erratum in: J Clin Pharm Ther. 2007;32:534.

  5. Oral methotrexate: preventing avoidable overdose. Prescrire Int. 2007;16:150-2.

  6. Etchells E. Preventing deaths from methotrexate overdose. J Rheumatol. 2005;32:1853-5.

  7. Moore TJ, Walsh CS, Cohen MR. Reported medication errors associated with methotrexate. Am J Health Syst Pharm. 2004;61:1380-4.

  8. Mayor S. UK introduces measures to reduce errors with methotrexate. BMJ. 2003;327:70.

  9. Brown MA, Corrigan AB. Pancytopenia after accidental overdose of methotrexate. A complication of low-dose therapy for rheumatoid arthritis. Med J Aust. 1991;155:493-4.

  10. Visser K, van der Heijde DM, Dijkmans BA, van den Hoogen FH, Jacobs JW, et al. Multinationale evidence-based aanbevelingen voor het gebruik van methotrexaat voor reumatische aandoeningen. Ned T Reum. 2008;11:15-22.

  11. Swart EL, van der Waal RI, Kirtschig G. Systemische medicatie in de dermatologie. Praktische handleiding ten behoeve van verantwoorde toepassing van anti-inflammatoire middelen. Maarn: Prelum; 2006.

  12. Vesseur J, Feenstra J. Methotrexaat: fatale doseringsfouten door onoplettendheid. Ned Tijdschr Geneeskd. 1996;140:1533-5.

  13. www.apotheek.nl (zoekterm ‘MTX’, kies ‘aanbevelingen n.a.v. ongevallen methotrexaat’ en vervolgens ‘aanbeveling nr. 6’).

  14. www.apotheek.nl. (zoekterm ‘MTX’, kies vervolgens ‘methotrexaat bij ontstekingsziekten’).