Meldingen van vermoedelijke bijwerkingen bij het Bureau Bijwerkingen Geneesmiddelen en onderzoeksactiviteiten in 1992

B.H.Ch. Stricker
J.P. Ottervanger
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 1993;137:1784-7
Abstract
Download PDF

Samenvatting

Het Bureau Bijwerkingen Geneesmiddelen ontving in 1992 1248 meldingen van vermoedelijke bijwerkingen via het landelijke meldingssysteem. De belangrijkste gemelde bijwerkingen betroffen pijn op de borst door sumatriptan, cholestatische hepatitis door itraconazol en smaakverlies tijdens gebruik van terbinafine. Daarnaast werd onder andere aandacht besteed aan verwardheid en hallucinaties bij kinderen na gebruik van deptropine-drank, postasfyctische encefalopathie bij een pasgeborene na toediening van nalbufine tijdens de baring, torsades de pointes na gebruik van terodiline, koortsreacties op neuroleptica, spiernecrose na intramusculaire toediening van diclofenac, jicht tijdens gebruik van acetylsalicylzuur, psychische stoornissen tijdens gebruik van vigabatrine en plotselinge dood tijdens fluorescentie-angiografie. Het beleid van het Bureau Bijwerkingen Geneesmiddelen is erop gericht om zoveel mogelijk voor de patiëntenzorg relevante aspecten te publiceren opdat artsen hiermee eventueel hun voorschrijfbeleid aanpassen. Daarnaast worden door het Bureau Bijwerkingen Geneesmiddelen – in samenwerking met verschillende universiteiten – methoden en systemen voor postmarketingsurveillance ontwikkeld.

Inleiding

Sedert 1963 beheert het Bureau Bijwerkingen Geneesmiddelen (BBG) een meldingssysteem voor vermoedelijke bijwerkingen van geneesmiddelen, een systeem waarvan de kenmerken eerder in dit tijdschrift beschreven werden.1 Kort samengevat fungeert het meldingssysteem als een alarmstelsel, dat noodzakelijk is omdat bij registratie van een nieuw geneesmiddel nog niet alle bijwerkingen bekend zijn.

In het verleden is nogal eens gewezen op het risico van onderrapportage van vermoedelijke bijwerkingen.2 Het is echter niet reëel te verwachten dat elke arts of apotheker elke vermoedelijke bijwerking meldt. Ten eerste kan de diagnose moeilijk zijn en vaak betreft het niet te objectiveren effecten. Ten tweede zijn veel bijwerkingen bekend of triviaal. Ten derde wordt door veel artsen het melden van vermoedelijke bijwerkingen nu eenmaal als minder belangrijk beschouwd dan de directe zorg voor de patiënten.

Enige terughoudendheid bij het melden vormt op zich geen probleem. Sterker nog, een alarmstelsel werkt niet goed bij een ophoping van triviale meldingen, maar is het effectiefst wanneer de artsen en apothekers zich beperken tot het melden van vermoedelijke bijwerkingen die ernstig zijn (bijvoorbeeld omdat ze leiden tot orgaanschade en (of) ziekenhuisopname) en van bijwerkingen die niet in de bijsluiter staan vermeld. Daarbij moet men zich er niet van laten weerhouden een melding door te geven wanneer het slechts een vermoeden betreft. Het is namelijk van belang dat de sensitiviteit van een meldingssysteem zo groot mogelijk is, zelfs als daarmee de specificiteit minder wordt en het aantal fout-positieve meldingen toeneemt. Immers, alvorens men tot publikatie van een onbekende bijwerking overgaat, zullen de hiervoor geldende kwaliteitscriteria grotendeels als filter functioneren voor ten onrechte aan het geneesmiddel toegeschreven effecten. Soms is het wel raadzaam eerst overleg te plegen met één van de medische medewerkers van het BBG (tel.: 070-3406793) over eventuele aanvullende diagnostiek. Hoewel melden op basis van vrijwilligheid geschiedt, moet het niet melden van een redelijk vermoeden van een ernstige en onbekende bijwerking als een kunstfout beschouwd worden. Zij die hun beroep maken van het voorschrijven of afleveren van geneesmiddelen dragen immers een gezamenlijke verantwoordelijkheid bij de kwaliteitsbewaking van de geneesmiddelenvoorziening. Dat het melden van bijwerkingen een van de beroepstaken is, volgt indirect uit het feit dat het BBG mede op initiatief van de Koninklijke Nederlandsche Maatschappij tot bevordering der Geneeskunst (KNMG) werd opgericht. Omdat het uitsluitend registreren van bijwerkingen niet erg zinvol is, probeert het BBG zoveel mogelijk informatie uit het meldingssysteem terug te sluizen naar de voorschrijvers. Dit gebeurt vooral in de vorm van publikaties over nieuwe of relatief onbekende bijwerkingen. Daarnaast zal het BBG van nu af aan jaarlijks kort verslag doen van de belangrijkste meldingen.

Meldingen bij het bureau bijwerkingen geneesmiddelen

Nadat het vele jaren rond de 1000 per jaar geschommeld had, nam het aantal meldingen in 1992 met bijna 30 toe tot een niet eerder bereikte hoogte van 1248 (figuur).1 Waarschijnlijk is dit ten dele toe te schrijven aan de sterk toegenomen frequentie van BBG-rapportage aan artsen en apothekers, onder andere via dit tijdschrift en via het Geneesmiddelenbulletin. Van onbekende bijwerkingen, ernstige bijwerkingen en bijwerkingen van nieuwe produkten werd de melding inhoudelijk nagetrokken en werd nagegaan hoe het verdere beloop van de betreffende ziektegeschiedenissen was (validatie van de bijwerking). Aan de hand van een aantal criteria werd elke gemelde bijwerking geëvalueerd door de medewerkers van het Bureau Bijwerkingen Geneesmiddelen.3 Deze evaluatie wordt getoetst door de Adviescommissie Bijwerkingen Geneesmiddelen (tabel 1). Overigens zal een gedeelte van de ‘niet-geclassificeerde’ meldingen uit 1992 later aan de hand van nagekomen gegevens alsnog geclassificeerd kunnen worden.

In tabel 2 worden alle meldingen van vermoedelijke bijwerkingen genoemd die in 1992 meer dan 2 keer gedaan werden en waarbij het causale verband tussen geneesmiddel en effect eenmaal of meermalen als ‘waarschijnlijk’ of ‘hoogst waarschijnlijk’ werd geclassificeerd op basis van eerder geformuleerde criteria.3 Belangrijke gemelde bijwerkingen betroffen pijn op de borst door sumatriptan,45 cholestatische hepatitis door itraconazol,67 en smaakverlies tijdens gebruik van terbinafine,89 effecten die alle leidden tot aanpassing van de aanhangsel- en bijsluiterteksten. Een aantal effecten in tabel 1, zoals leverbeschadiging door amoxicilline-clavulaanzuur en diclofenac, is bekend; hierover werd eerder gepubliceerd.1011 Verder leidden de meldingen van verwardheid en hallucinaties bij kinderen na gebruik van deptropinedrank tot aanpassing van de teksten in het Informatorium Medicamentorum van de KNMP en het Farmacotherapeutisch Kompas van de Ziekenfondsraad.12 Hoewel het verhoudingsgewijs hoge aantal meldingen betreffende mefloquine, sumatriptan en terbinafine opvallend genoemd mag worden, kan men hieruit geen conclusie trekken omtrent de frequentie van de genoemde effecten. Wel lijkt het erop dat terbinafine relatief vaak huidreacties veroorzaakt, een fenomeen dat reeds uit klinisch onderzoek bekend is. Ook het frequent optreden van zogenaamde ‘headache recurrence’ na gebruik van sumatriptan (bij 30-40) is bekend.13 Een aantal belangwekkende signalen wordt, vanwege de lage meldingsfrequentie, niet in de tabel vermeld, maar is wel van belang voor artsen en apothekers. Voorbeelden hiervan zijn postasfyctische encefalopathie bij een pasgeborene na toediening van nalbufine (Nubain) tijdens de baring en het optreden van ventriculaire tachycardie met torsades de pointes na gebruik van terodiline (Mictrol).1415 Voorts werd aandacht besteed aan een aantal bijwerkingen die ofwel onvoldoende bekend waren ofwel om een andere reden de moeite van het publiceren waard waren. Voorbeelden hiervan zijn koortsreacties op neuroleptica, die in de differentiaaldiagnose problemen kunnen opleveren,16 spiernecrose na intramusculaire toediening van diclofenac,17 jicht tijdens gebruik van acetylsalicylzuur,18 psychische stoornissen tijdens gebruik van het nieuwe anticonvulsivum vigabatrine,19 en plotselinge dood tijdens fluorescentie-angiografie.20

Overig onderzoek

Behalve de ziekten uit het meldingssysteem wordt ook een aantal ziekten gevolgd met behulp van gegevens van de landelijke medische registratie van de Stichting Informatiecentrum voor de Gezondheidszorg (SIG). Het gaat hier om ziekten die verhoudingsgewijs vaak door geneesmiddelen worden veroorzaakt (bijvoorbeeld agranulocytose, anafylaxie), zodat een eventuele stijging van de incidentie of prevalentie van deze ziekten als startpunt fungeert voor verder onderzoek. Een voorbeeld hierbij is de toename van het aantal geregistreerde gevallen van agranulocytose, die momenteel onderwerp is van nader onderzoek.

Vanwege het sterk toegenomen belang van de farmacoepidemiologie als instrument voor ‘postmarketing-surveillance’ ontwikkelt het BBG momenteel, in samenwerking met meerdere universiteiten, systemen en methoden voor postmarketing-surveillance. In het kader van deze onderzoekslijn zijn de medische medewerkers van het BBG tevens aangesteld bij de sectie Farmacoepidemiologie van de Erasmus Universiteit Rotterdam. Het praktisch belang van deze samenwerking wordt geadstrueerd door het onderzoek naar de anafylactische reacties op glafenine (Glifanan), dat werd uitgevoerd in samenwerking met het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen. Vooral op basis van dit onderzoek adviseerde de Committee on Proprietary Medicinal Products van de Europese Gemeenschap de lidstaten in januari 1992 om glafenine van de markt te nemen.21 De fabrikant van Glifanan trok daarop zijn produkt over de hele wereld terug. Daarnaast werd in 1992 een onderzoek begonnen, met behulp van gegevens van de landelijke medische registratie van de SIG, naar agranulocytose als reden tot opname in het ziekenhuis. Met de afdeling Farmaco-epidemiologie van de Rijksuniversiteit Utrecht werd een systeem voor bestandskoppeling opgezet, waarover eerder in dit tijdschrift bericht werd.22 Hieruit komen momenteel de eerste onderzoeksresultaten ter beschikking.23 Onderzoek werd gedaan naar het effect van thiazide-diuretica op het ontstaan van heupfracturen, ziekenhuisopnamen in relatie tot het gebruik van H2-antihistaminica en de cardiale effecten van terfenadine en astemizol. Dankzij het door de universiteiten ontwikkelde systeem bleek het mogelijk om binnen 14 dagen een schatting te maken van de omvang van het gecombineerde gebruik in Nederland van de remmers van het cytochroom P450, ketoconazol, erytromycine en cimetidine enerzijds, en het gebruik van terfenadine anderzijds.24 Deze schatting werd gemaakt naar aanleiding van de in de USA gesignaleerde ritmestoornissen bij dit gecombineerde gebruik.

Een geheel andere benadering vormt het traceren van een cohort gebruikers van een bepaald geneesmiddel als startpunt voor verder onderzoek. Het BBG traceerde in 1992, dankzij de medewerking van 86 van alle apotheekhoudende huisartsen, een cohort gebruikers van sumatriptan (Imigran) die momenteel in een onderzoek is opgenomen.25 In samenwerking met de Rijksuniversiteit Groningen wordt een zelfde soort onderzoek gedaan bij gebruiksters van acitretine (Neotigason).2627 Behalve eerder genoemde onderzoeken werd ook, in samenwerking met de Wereldgezondheidsorganisatie, een onderzoek naar serumziekte door cefaclor gepubliceerd.28

Wij danken de volgende leden van de Adviescommissie Bijwerkingen Geneesmiddelen voor hun inzet en deskundigheid: W.M.Rosinga (voorzitter); mw.prof.dr.B.C.P.Polak, oogarts; W.Bruinsma, dermatoloog; prof.dr.J.H.M.van Tongeren, gastro-enteroloog; dr.H.Mattie, klinisch farmacoloog; prof.dr.A.J.Porsius, apotheker; A.F.Tempelaar, sociaal-geneeskundige; prof.dr.H.A.Valkenburg, epidemioloog; prof.dr.L.Pepplinkhuizen, psychiater.

Literatuur
  1. Meyboom RHB. Het melden van bijwerkingen in Nederland.Ned Tijdschr Geneeskd 1986; 130:1879-83.

  2. Inman WHW, Weber JCP. The United Kingdom. In: Inman WHW,ed. Monitoring for drug safety. 2nd ed. Lancaster: MTP Press, 1986:13.

  3. Stricker BHCh. Bijwerkingen van geneesmiddelen: decausaliteitsbeoordeling. Ned TijdschrGeneeskd 1989; 133: 275-80.

  4. Stricker BHCh. Coronary vasospasm and sumatriptan. Br MedJ 1992; 305: 118.

  5. Stricker BHCh, Ottervanger JP. Pijn op de borst doorsumatriptan. Ned Tijdschr Geneeskd1992; 136: 1774-6.

  6. Lavrijsen APM, Balmus KJ, Nugteren-Huying WM, Roldaan AC,Wout JW van 't, Stricker BHCh. Hepatic injury associated withitraconazole. Lancet 1992; 340: 251-2.

  7. Lavrijsen APM, Balmus KJ, Nugteren-Huying WM, Roldaan AC,Wout JW van 't, Stricker BHCh. Leverbeschadiging tijdens gebruik vanitraconazole. Ned Tijdschr Geneeskd1993; 137: 38-41.

  8. Ottervanger JP, Stricker BHCh. Loss of taste andterbinafine. Lancet 1992; 340: 728.

  9. Stricker BHCh, Jong PAC de, Schreuder F, Bijlmer-Iest JC,Herrmann WA, Ulsen J van. Smaakverlies tijdens gebruik van terbinafine.Ned Tijdschr Geneeskd 1992; 136:2438-40.

  10. Snijder RJ, Dinant HJ, Stricker BHCh. Dodelijkeleverbeschadiging tijdens gebruik van diclofenac.Ned Tijdschr Geneeskd 1987; 131:2088-90.

  11. Broek JWG van den, Buennemeyer BLM, Stricker BHCh.Cholestatische hepatitis door de combinatie amoxicilline en clavulaanzuur(Augmentin). Ned Tijdschr Geneeskd1988; 132: 1495-7.

  12. Stricker BHCh, Prins AMA, Schilte PPM. Ernstigepsychische bijwerkingen bij kinderen door gebruik van hoge doseringendeptropine. Ned Tijdschr Geneeskd1992; 136: 1362-5.

  13. Ferrari MD, Haan J, Visser WH, Sxena PR, Bax WA, MulderLJMM. Sumatriptan in de klinische praktijk.Ned Tijdschr Geneeskd 1993; 137:850-5.

  14. Nesselrooij BPM van, Roumen FJME, Da Costa AJ, MaertzdorfWJ, Stricker BHCh, Garbis-Berkvens JM. Postasfyctische encefalopathie van depasgeborene na toediening van nalbufine tijdens de baring.Ned Tijdschr Geneeskd 1992; 136:1073-6.

  15. Klauw MM van der, Rey FJW van, Stricker BHCh.Ventriculaire tachycardie met torsades de pointes bij gebruik van terodiline(Mictrol). Ned Tijdschr Geneeskd 1992;136: 91-3.

  16. Ottervanger JP, Gerbrandy-Colijn A, Stricker BHCh. Koortsveroorzaakt door neuroleptica. NedTijdschr Geneeskd 1992; 136: 2285-7.

  17. Stricker BHCh, Kasteren BJ van. Diclofenac-inducedisolated myonecrosis and the Nicolau syndrome? Ann Intern Med 1992; 117:1058.

  18. Anonymus. Jicht en gebruik van acetylsalicylzuur.Geneesmiddelenbulletin 26, augustus 1992.

  19. Anonymus. Psychische stoornissen door vigabatrine.Geneesmiddelenbulletin 26, december 1992.

  20. Anonymus. Plotselinge dood tijdensfluorescentie-angiografie. Geneesmiddelenbulletin 26, december1992.

  21. Anonymus. Withdrawal of glafenine. Lancet 1992; 339:357.

  22. Herings RMC, Stricker BHCh, Bakker A.Farmacomorbiditeitskoppeling: een oriënterende studie naar de technischemogelijkheden in Nederland. NedTijdschr Geneeskd 1990; 134: 1903-7.

  23. Herings RMC, Bakker A, Stricker BHCh, Nap G.Pharmaco-morbidity linkage: a feasibility study comparing morbidity in twopharmacy based exposure cohorts. J Epidemiol Community Health 1992; 46:136-40.

  24. Herings RMC. PHARMO. A record linkage system forpostmarketing surveillance of prescription drugs in The Netherlands. Utrecht,1993. Proefschrift.

  25. Stricker BHCh, Ottervanger JP, Hoeven ACJ van der,Valkenburg HA. De betekenis van apotheekhoudende huisartsen voor depostmarketing surveillance. Med Contact 1993; 48: 169-71.

  26. Stricker BHCh, Barendregt M, Herings RMC, Jong-van denBerg LTW de, Cornel MC, Smet PAGM de. Ad hoc tracing of a cohort of patientsexposed to acitretine (Neotigason) on a nation-wide scale. Eur J ClinPharmacol 1992; 42: 555-7.

  27. Bouvy ML, Sturkenboom MCJM, Cornel MC, Jong-van den BergLTW de, Stricker BHCh, Wesseling H. Acitretin (Neotigason). A review ofpharmacokinetics and hypothesis on metabolic pathways. Pharm Weekbl (Sci)1992; 14: 33-7.

  28. Stricker BHCh, Tijssen JP. Serum sickness-like reactionsto cefaclor. J Clin Epidemiol 1992; 45: 1177-84.

Auteursinformatie

Bureau Bijwerkingen Geneesmiddelen, Postbus 5406 2280 HK Rijswijk.

Dr.B.H.Ch.Stricker, inspecteur van de volksgezondheid; J.P.Ottervanger.

Contact dr.B.H.Ch.Stricker

Gerelateerde artikelen

Reacties