Melanomen bij kinderen in Nederland

Dames en Heren,

Het melanoom is de dodelijkste vorm van huidkanker. Melanomen bij kinderen en jongvolwassenen zijn zeldzaam, maar ook bij hen is alertheid op de aanwezigheid van deze maligniteit gewenst. In deze klinische les beschrijven we 3 casussen van kinderen met een melanoom. Vervolgens bespreken we de epidemiologie, ontstaanswijze en dilemma’s bij de diagnostiek van deze aandoening bij patiënten in deze leeftijdscategorie.

Patiënt A, een 16-jarige jongen met een blanco voorgeschiedenis, bezocht de polikliniek Dermatologie vanwege een veranderde moedervlek rechts onder het oor, die af en toe jeukte en spontaan bloedde (figuur 1). De familieanamnese was negatief voor huidmaligniteiten of pancreastumoren.

Bij lichamelijk onderzoek zagen we een niet-zieke jongen met een lichtbruine, grillig gepigmenteerde afwijking van 10 x 5 mm; aan de bovenzijde was een roze en donkerbruine papillomateuze component zichtbaar. De lymfeklieren waren niet palpabel vergroot. Differentiaaldiagnostisch dachten we aan een melanoom of een al dan niet geïrriteerde papillomateuze naevus naevocellularis. Na een diagnostische excisie toonde histopathologisch onderzoek een superficieel spreidend maligne melanoom met een Breslow-dikte van 5,0 mm en met mitosen en geringe ulceratie.

We verrichtten een re-excisie met een afwijkende marge van 1 cm (protocollair is deze 2 cm bij een Breslow-dikte > 2,0 mm). Krappere marges kunnen worden overwogen op cosmetisch en functioneel belangrijke plaatsen.1 Een schildwachtklierprocedure werd aangeboden, maar werd niet verricht omdat er geen schildwachtklier in het hoofd-halsgebied kon worden geïdentificeerd. Een aanvullende PET-scan van het hele lichaam toonde geen regionale metastasen of afstandsmetastasen. We stelden daarom de diagnose ‘melanoom stadium IIC’.

Ook de vader van patiënt ontwikkelde een superficieel spreidend maligne melanoom. Bij genetisch onderzoek werd geen genmutatie gevonden die predisponeert voor familiair melanoom, zoals de p16-Leiden-mutatie.

Na 5 jaar was er geen sprake van een recidief, maar patiënt bleef onder reguliere dermatologische controle.

Patiënt B, een 15-jarig meisje met een blanco voorgeschiedenis, werd voor moedervlekkencontrole op de polikliniek Dermatologie gezien. Zij was onder controle omdat haar vader was overleden aan een gemetastaseerd melanoom. Ook de zus van patiënte had een melanoom in de voorgeschiedenis.

Bij controle zagen we een niet-ziek meisje met een asymptomatische, egaal bruine, symmetrische pigmentafwijking van 3 mm op de linker kuit (figuur 2). De afwijking was duidelijk opvallend binnen het moedervlekpatroon van patiënte (‘ugly duckling’-teken), wat reden was voor excisie. Histopathologisch onderzoek toonde een dysplastische naevus met plaatselijk maligne melanoma in situ (Clark-level I). Er werd een protocollaire re-excisie verricht met een marge van 0,5 cm. Vanwege de positieve familieanamnese werd later genetisch onderzoek gedaan, waarbij een p16-Leiden-mutatie werd vastgesteld.

Patiënte en haar zus bleven onder reguliere oncologische controle. Gedurende de follow-up ontwikkelde patiënte nog een melanoma in situ.

Patiënt C, een 7-jarig meisje, werd via de huisarts verwezen naar de polikliniek Dermatologie wegens een pijnlijke bult op digitus V van de rechter voet. De afwijking was nieuw ontstaan en als likdoorn door de pedicure behandeld met uitlepelen; dit gaf echter geen vermindering van de klachten. Nadien ontstond een rode zwelling onder deze plek die zich soms spontaan ontlastte. Incisie door de huisarts en sodabadjes hadden geen effect.

Bij lichamelijk onderzoek zagen we een niet-ziek meisje met een blauw-grijze tot rode, vaste papel met een doorsnede van 1 cm (figuur 3). De lymfeklieren waren niet palpabel vergroot. We achtten een al dan niet geïrriteerde ‘blue naevus’ het meest waarschijnlijk, maar konden een melanoom niet geheel uitsluiten.

Gezien de lokalisatie verrichtten we een biopsie en geen in-toto-excisie. Histopathologisch onderzoek van het biopt liet zien dat het om een ulcererende naevoïde afwijking ging. Aansluitend verrichtte de plastisch chirurg een diagnostische excisie; histopathologisch onderzoek toonde een melanocytaire tumor. We stuurden deze uitslag voor consultatie naar het melomenpanel, waarna de diagnose ‘“Spitzoid tumor of unknown malignant potential” met een Breslow-dikte van 7 mm’ werd gesteld. Een echo van de liezen en een PET-scan toonden geen aanwijzingen voor metastasen. Patiënte werd behandeld met een amputatie van digitus V.

Gedurende een follow-upduur van 7 jaar stelden we geen recidieven of metastasen vast.

Beschouwing

Epidemiologie

In Nederland is sprake van een stijgende incidentie van melanomen, met gemiddeld ruim 4% per jaar.2 Hoewel de diagnose zeldzaam is op jonge leeftijd, wordt wereldwijd een toename gezien in het aantal melanomen bij kinderen en adolescenten, evenredig met de stijgende incidentie van het melanoom bij volwassenen.3 In Nederland laten de incidentiecijfers van melanomen bij kinderen en adolescenten < 20 jaar deze stijgende trend echter niet duidelijk zien (figuur 4). Het valt op dat meisjes vaker zijn aangedaan dan jongens.2

In de groep patiënten < 20 jaar zijn de adolescenten (15-19-jarigen) het frequentst aangedaan. Dit is in overeenstemming met de stijging van de incidentie van melanoom tot aan de leeftijdscategorie 50-70 jaar; na deze leeftijd neemt de incidentie af (figuur 5).2 Het melanoom van het superficieel spreidende type is het meest voorkomende type bij de groep patiënten < 20 jaar, net als bij volwassenen.

Etiologie

Op basis van de ontstaanswijze kunnen melanomen worden verdeeld in sporadische melanomen en melanomen die ontstaan bij een patiënt met een sterk verhoogd risico op deze ziekte vanwege een aangeboren aandoening of genetische aanleg. Net als bij volwassenen is de meerderheid van de melanomen bij jonge patiënten een sporadisch melanoom.

Er zijn aanwijzingen dat DNA-schade door uv-licht bij deze melanomen al een cruciale rol speelt in de etiologie, ondanks de jonge leeftijd.4 De melanomen bevinden zich veelal op intermitterend of frequent aan de zon blootgestelde gebieden, voornamelijk bij jongvolwassenen en zelden vóór de puberteit; patiënt A is hiervan een goed voorbeeld. Bij de sporadische melanomen die vóór de pubertijd ontstaan denkt men dat andere, nog onopgehelderde, pathologische mechanismen een rol spelen. Dit komt doordat deze melanomen gepaard gaan met een minder typisch klinisch beeld en de prognose ook gunstiger lijkt te zijn.3

Een aangeboren aandoening die het risico op een melanoom tijdens de kindertijd verhoogt, is een congenitale melanocytaire reuzennaevus, ook wel ‘giant naevus’ genoemd. Het risico om tijdens het leven een melanoom te ontwikkelen bij patiënten met een grote congenitale naevus (> 20 cm) wordt geschat op ongeveer 2%. Bij patiënten met een reuzennaevus (> 40 cm) stijgt dit risico naar > 10%, waarbij het melanoom veelal vóór de volwassen leeftijd en met name extracutaan ontstaat.5,6

Daarnaast kunnen erfelijke aandoeningen een rol spelen, zoals bij patiënt B, die aan de criteria van familiair melanoom voldeed. Deze casus illustreert dat bij deze families het risico op het krijgen van een melanoom ook op jonge leeftijd verhoogd is (tabel 1). Bij mensen met familiair melanoom of mogelijk familiair melanoom kan genetisch onderzoek naar geassocieerde genmutaties worden verricht, waarbij bij circa 39% van de patiënten met familiair melanoom een p16-Leiden-mutatie (in het gen CDKN2A) gevonden wordt.7 Deze mutatie geeft ook een verhoogd risico op de ontwikkeling van pancreascarcinomen op de volwassen leeftijd. Aandacht voor deze relatie bij het uitvragen van de familieanamnese is dan ook belangrijk.

De casus van patiënt B toont eveneens hoe verdachte pigmentafwijkingen in een vroeg stadium kunnen worden herkend bij deze risicopatiënten door regelmatige screening van de huid met fotografische en dermatoscopische follow-up. Vroege detectie van een melanoom is cruciaal voor de prognose van de patiënt.

Diagnostiek

Het tijdig diagnosticeren van melanomen bij kinderen is echter vanwege een aantal aspecten moeilijk. Allereerst wordt de diagnose vaak pas laat overwogen en bestaat er een grotere terughoudendheid om over te gaan tot een al dan niet diagnostische excisie bij deze jonge doelgroep, zoals bij patiënt C.

Ook is het belangrijk dat de arts weet dat een melanoom op jonge leeftijd zich anders uit dan bij een volwassen patiënt. De amelanotische en nodulaire varianten van het melanoom worden vaker gediagnosticeerd bij kinderen dan bij volwassenen.3 Deze vormen staan erom bekend dat zij klinisch moeilijker als een melanoom te herkennen zijn, vanwege het ontbreken van een bruine pigmentkleur (amelanotisch) of het wratachtige aspect (nodulair).

Daarnaast ondervangt gebruik van de klinische ABCDE-regel minder dan 40% van de melanomen bij kinderen < 10 jaar; dit is 60% bij patiënten in de leeftijdsgroep van 10-20 jaar.8 De klinische ABCDE-regel is een frequent toegepast scoringsinstrument waarmee een pigmentafwijking systematisch kan worden beoordeeld. De kenmerken asymmetrie, begrenzing, ‘colour’/kleurdiversiteit, diameter en evolutie worden hierbij gescoord en bepalen de mate van maligne verdenking.

Bij kinderen zijn de meest gescoorde kenmerken van melanomen echter: amelanose, bloeden, bolvormig, ‘colour uniformity’/kleuruniformiteit en de novo ontstaan. Hiervoor kan een aangepaste ABCDE-regel worden gebruikt (tabel 2). Voor melanomen bij zowel kinderen als volwassenen is het kenmerk ‘evolutie’ van toepassing, waarmee snelle groei of verandering van de afwijking aangeduid wordt.

In de praktijk zal het van belang zijn om huidafwijkingen die zich niet klassiek gedragen te onderwerpen aan een bredere differentiaaldiagnose. De aangepaste ABCDE-regel is dan een hulpmiddel voor artsen om bij patiënten met een huidafwijking met een atypisch beloop een melanoom te overwegen in de differentiaaldiagnose. De casus van patiënt C toont een leerzaam voorbeeld van een moeilijk te herkennen melanoom op jonge leeftijd, waarbij gebruik van deze regel een nuttige hint in de richting van de diagnose had kunnen geven.

Histopathologische uitdaging en Spitz-tumoren

Ook histopathologisch is het onderscheid tussen benigne en maligne melanocytaire afwijkingen bij kinderen en jongvolwassenen regelmatig complex; met name bij de spitzoïde tumoren. Dit zijn proliferaties die uitgaan van spoelcellige en epithelioïde melanocyten. Deze tumoren kunnen op histopathologische gronden als een spectrum worden beschouwd, variërend van enerzijds de benigne Spitz-naevus naar anderzijds het maligne spitzoïde melanoom, met daartussen de ‘Spitzoid tumor of unknown malignant potential’ (STUMP). Aangezien het hierbij om een zeldzame entiteit gaat en het onderscheid in dit spectrum lastig kan zijn, wordt geadviseerd om deze afwijkingen te laten beoordelen door een gespecialiseerd expertpathologiepanel.

Een aanvullende mutatieanalyse kan soms van toegevoegde waarde zijn, omdat mutaties in het BRAF-gen suggestiever zijn voor een melanoom, terwijl HRAS-mutaties beter passen bij Spitz-naevi.8 De casus van patiënt C toont hoe geringe klinische aanwijzingen en een complexe interpretatie van het histopathologische onderzoek het instellen van de behandeling kunnen vertragen.

Voor de behandeling van patiënten met STUMP wordt re-excisie met histologisch vrije marges geadviseerd. De optimale marges voor re-excisie worden bepaald door de klinische en histologische aanwijzingen, waarbij marges van 0,5 of 1 cm worden aangehouden bij respectievelijk een lage of hoge verdenking op een maligniteit.1 Voor patiënten met een Spitz-naevus wordt geen verdere nabehandeling geadviseerd. Patiënten met een spitzoïd melanoom worden op dezelfde wijze behandeld als patiënten met een melanoom.

Aanvullende diagnostiek en prognose

Hoewel dit niet standaard bij melanomen wordt geadviseerd, wordt bij kinderen met invasieve melanomen vaak aanvullend disseminatieonderzoek verricht in de vorm van een echo en PET-scan van het hele lichaam. Dit gebeurt voornamelijk omdat er weinig bekend is over de waarde van aanvullende diagnostiek bij deze doelgroep.

Bij diagnosestelling zijn de Breslow-dikte en het risico op de aanwezigheid van lymfekliermetastasen dat daarmee gepaard gaat, gemiddeld hoger bij kinderen dan bij volwassenen. Hoewel exacte prognostische cijfers in Nederland ontbreken, is het opvallend dat de prognose bij kinderen ondanks deze vermeende slechtere uitgangssituatie gunstiger lijkt dan die bij volwassenen.3

De melanoomgerelateerde sterfte in de leeftijdsgroep < 20 jaar wordt vooral bepaald door de groep van 10-20 jaar. Bij deze oudere groep patiënten kan worden overwogen de schildwachtklierprocedure aan te bieden bij melanomen vanaf stadium IB. In Nederland bestaat echter terughoudendheid over het verrichten van schildwachtklieronderzoek bij jonge kinderen, aangezien de therapeutische waarde hiervan ook bij volwassenen onderwerp van discussie is en een eventuele lymfeklierdissectie comorbiditeit oplevert. We noemden eerder het onopgehelderde biologische gedrag van de prepubertale melanomen. Er wordt gesuggereerd dat dit een gunstige rol speelt bij de kinderen van 0-10 jaar.9

Dames en Heren, hoewel melanomen bij kinderen en adolescenten zeldzaam zijn, komen ze wel voor. Voornamelijk bij de jongste kinderen (< 10 jaar) zijn deze moeilijker klinisch te herkennen. Kenmerken als amelanose, bloeden, bolvorm en kleuruniformiteit zijn bij jonge patiënten met melanomen frequenter aanwezig. Maar daarnaast is een snelle verandering van de pigmentafwijking bij zowel volwassenen als kinderen een belangrijk aspect. Ook histopathologisch is de diagnose ‘melanoom’ bij kinderen vaak een uitdaging. Wij pleiten er dan ook voor alle atypische pigmentafwijkingen bij kinderen te laten beoordelen door het Nederlandse melanomenpanel. Bij diagnosestelling heeft het melanoom bij kinderen gemiddeld een hoger tumorstadium, maar hun overleving lijkt gunstiger dan die van volwassenen. De vraag blijft of dit een werkelijk verschil is, of dat dit verschil ontstaat door de lastige differentiatie tussen benigne melanocytaire tumoren en melanomen bij deze jonge doelgroep.