Medicamenteuze behandelingsmogelijkheden bij inflammatoire darmziekten

Klinische praktijk
R.A. van Hogezand
C.B.H.W. Lamers
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 1994;138:2536-40
Download PDF

Zie ook de artikelen op bl. 2533 en 2552.

In de jaren vijftig en zestig werden voor de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa uitsluitend 2 medicamenten gebruikt: sulfasalazine en corticosteroïden. Beide middelen werden zowel lokaal als parenteraal toegepast. Inmiddels is het aanbod van medicamenten tegen inflammatoire darmziekten beduidend toegenomen. De geneesmiddelen kunnen enigszins arbitrair in 5 groepen worden ingedeeld: anti-inflammatoire middelen, corticosteroïden, antibiotica, immunosuppressiva en geneesmiddelen waarvan het werkingsmechanisme niet geheel opgehelderd is.

Een gedeelte van de nieuwere medicijnen is afgeleid van of analoog aan sulfasalazine dan wel corticosteroïden. Sulfasalazine werkt vooral ontstekingsremmend, terwijl corticosteroïden zowel ontstekingsremmend als immunosuppressief werken. De laatste jaren zijn min of meer selectieve immunosuppressiva, antibiotica en geneesmiddelen met een onduidelijk werkingsmechanisme met wisselend succes toegepast. Wij geven een kort overzicht van de stand van zaken aangaande medicamenteuze behandeling van inflammatoire darmziekten, met nadruk op de nieuwere middelen (tabel).

Anti-inflammatoire middelen

Sulfasalazine is van oudsher het medicijn dat aan patiënten met een inflammatoire darmziekte gegeven wordt. De 3 geregistreerde mesalazine (5-ASA)-preparaten met vertraagde afgifte (Pentasa, Salofalk en Asacol) en het sulfasalazine-analogon olsalazine, dat bestaat uit 2 aan elkaar gekoppelde 5-ASA-moleculen, zijn ook in hogere doseringen relatief veilig. doch niet altijd onschadelijk. De eerste 3 zijn ook als suppositorium en klysma te verkrijgen. Met 5-ASA-suppositoria en -klysma's is een effectieve behandeling mogelijk van respectievelijk proctitis en actieve distale colitis ulcerosa. Ais de ziekte zich naar proximaal uitstrekt, is lokale behandeling niet meer mogelijk, daar de klysma's zich merendeels over het linker colondeel uitspreiden. Mogelijk zijn in de actieve fase van de ziekte klysma's met een hoge dosis 5-ASA effectiever.12 Orale behandeling met 5-ASA-preparaten is voornamelijk effectief bij milde tot matig actieve colitis ulcerosa.34 Tijdens de remissiefase blijkt het aantal recidieven duidelijk te kunnen worden verminderd door langdurig gebruik van soms hoge doses 5-ASA.5-7

Bij de ziekte van Crohn is het effect van een 5-ASA-preparaat (Pentasa) in een dosering van 1,5 gdag gedurende 6 weken in de actieve fase van de ziekte niet bewezen.8 In een ander onderzoek, bij een grotere groep patiënten, die gedurende 16 weken met hetzelfde preparaat in een dosering van 4 gdag werden behandeld, was het middel wel effectief.9 Wat betreft de remissiefase van de ziekte van Crohn zijn er 3 placebo-gecontroleerde onderzoeken waarvan de resultaten doen vermoeden dat orale behandeling met 5-ASA een recidief voorkomt, vooral wanneer de ziekte in de laatste ileumlis gelokaliseerd is en wanneer een partiële darmresectie heeft plaatsgevonden.10-12

Een middel waarmee ook gunstige resultaten zijn verkregen is para-aminosalicylzuur (4-ASA). Het blijkt dat klysma's met 4-ASA even effectief zijn als prednisolon bevattende klysma's bij de behandeling van proctosigmoiditis.1314

Bij inflammatoire darmziekten is in het serum, de faeces en de mucosa een grote hoeveelheid afbraakprodukten van arachidonzuur aanwezig. Arachidonzuur wordt deels door cyclo-oxygenase, deels door lipoxygenase afgebroken. Dit laatste enzym is vooral belangrijk bij ontstekingen van de darmen. In normale mucosa is het lipoxygenasesysteem niet actief, maar wanneer de darm ontstoken is, produceert de mucosa leukotrieen B4 (LTB4) en 5-hydroxy-eicosatetraeenzuur (5-HETE) uit exogeen arachidonzuur door toegenomen activiteit van lipoxygenase. LTB4 is een belangrijke ontstekingsmediator, die neutrofielen activeert en chemotaxis induceert. In een aantal onderzoeken is gezien dat remming van lipoxygenase een activiteitsvermindering van colitis ulcerosa gaf. Visolie vormt ook een substraat voor lipoxygenase, dat er LTB5 uit maakt. Het is een alternatief voor het vrije arachidonzuur, waardoor relatief meer LTB5 wordt gevormd en minder LTB4. Toevoeging van visolie (met onverzadigde ?-3-vetzuren) aan het dieet gaf in een gekruist onderzoek bij 11 patiënten met colitis ulcerosa een verbetering te zien ten opzichte van placebo.15 Ook in een dubbelblind, gecontroleerd onderzoek bleek toevoeging van visolie gedurende 4 maanden een verbetering te geven.16 Het experimentele geneesmiddel Zileuton zou een potentere en specifiekere remmer van lipoxygenase zijn. De eerste resultaten met Zileuton zijn echter niet overtuigend positief.17

CorticosteroÏden

De tot nu toe effectiefste manier om bij patiënten met acute colitis ulcerosa of ziekte van Crohn remissie te bereiken is toepassing van corticosteroïden. Zowel lokaal als parenteraal blijken de meeste corticosteroïden te voldoen. Deze middelen zijn vooral bedoeld voor acute therapie – voor chronische behandeling zijn ze minder geschikt omdat ze aanzienlijke, soms ernstige bijwerkingen geven. Oraal of intraveneus kan prednison of prednisolon worden gegeven. Voor lokale behandeling worden prednisolon, betamethason en beclometason gegeven. Beclometasonklysma's zijn lokaal effectief en hebben weinig systemische bijwerkingen.18 De lokaal werkzame corticosteroïden (tixocortol, budesonide en fluticason) missen de systemische steroïdale bijwerkingen en hebben een sterk lokale anti-inflammatoire werking. Bij gebruik als klysma worden deze corticosteroïden door de lever snel gemetaboliseerd tot inactieve metabolieten. Aan 146 patiënten met distale colitis ulcerosa werd gedurende 2 weken 1, 2, 4 mg budesonide100 ml of 25 mg prednisolon (als di-Na-fosfaat)100 ml als klysma gegeven. Bij alle patiëntengroepen trad een vermindering van de symptomen op, met aanwijzingen voor een dosis-responseffect.19 In een ander onderzoek werd gevonden dat 4 weken behandeling met klysma's van 2 mg budesonide bij patiënten met proctitis of distale colitis ulcerosa beter was dan placebo.20 In beide onderzoeken werd geen vermindering van de endogene cortisolproduktie waargenomen bij het gebruik van budesonide. In andere onderzoeken bleek de effectiviteit van budesonideklysma's niet significant te verschillen van die van klysma's met 1 of 4 g 5-ASA.2122

Tixocortolklysma's hebben een gunstig effect bij patiënten met distale colitis ulcerosa.23 Ook klysma's met fluticason, eveneens een lokaal actief werkzaam corticosteroïd met weinig systemische activiteit, bleken in een open trial effectief, zonder dat ernstige bijwerkingen werden aangetoond.24 Het effect van het medicijn bij oraal gebruik werd vergeleken met dat van placebo bij 60 patiënten met actieve ziekte van Crohn. Na 4 weken behandeling met 20 mgdag bleek echter dat het middel de ontstekingsverschijnselen niet kon remmen.25

Antibiotica

Het enige antibioticum dat met enig succes bij inflammatoire darmziekten gebruikt kan worden om de ontstekingen te remmen is metronidazol. Het is vooral geschikt voor patiënten met de ziekte van Crohn bij wie de aandoening gelokaliseerd is in het colon of in colon èn dunne darm.26 Bewezen is ook dat het middel (tijdelijk) effectief is bij patiënten met perianale fistelvorming.27 In verband met de mogelijke rol van Mycobacterium paratuberculosis in de pathogenese van de ziekte van Crohn werden tuberculostatica toegepast. Deze bleken niet efectief te zijn.2829

Immunosuppressiva

Al geruime tijd is bekend dat immunomodulatie bij de ziekte van Crohn en bij colitis ulcerosa bijdraagt tot vermindering van de ziekteactiviteit. Met azathioprine en mercaptopurine is hiermee al relatief grote ervaring opgedaan. Een nadeel van deze middelen is dat soms ook na langdurig gebruik schadelijke bijwerkingen optreden, zoals beenmergsuppressie. Vanwege de bijwerkingen wordt een limiet gesteld aan de hoogte van de dosis bij inflammatoire darmziekte. Azathioprine wordt verkregen door conjugatie van vrije sulfhydrylgroepen van mercaptopurine, waardoor een vermindering van de toxiciteit optreedt zonder verlies van effectiviteit. In het lichaam wordt azathioprine omgezet in mercaptopurine. Mercaptopurine is een purineanalogon dat zijn werking onder andere in plasmacellen en ‘natural killer’-cellen (NK-cellen) uitoefent. Het interfereert met de nucleotideconversie, remt de DNA- en RNA-synthese en remt ook de chromosomale replicatie. Beide middelen hebben hun optimale werking pas na enkele maanden toepassing; hiermee moet rekening worden gehouden bij de prescriptie.3031 Een voordeel is dat in verband met de aard van de bijwerkingen van langdurige toediening van hoge doses corticosteroïden (vollemaansgezicht, huidveranderingen, infecties, osteoporose, psychische stoornissen et cetera) chronische behandeling in combinatie hiermee kan plaatsvinden. Wanneer te verwachten is dat een patiënt langdurig hoge doses corticosteroïden nodig heeft, kan azathioprine gebruikt worden om de steroïdbehoefte te doen dalen. In een open onderzoek bij patiënten met de ziekte van Crohn werd gemiddeld 1,6 jaar azathioprine of mercaptopurine gegeven. Bij 73 werd een vermindering van de ziekteverschijnselen gezien, terwijl tevoren sulfasalazine en corticosteroïden onvoldoende hadden gewerkt. Bij 76 kon behandeling met corticosteroïden worden gestaakt en bij 63 werd verbetering van fistels gezien.30 Hoewel azathioprine en mercaptopurine bij colitis ulcerosa niet veel gebruikt worden, zijn er de laatste jaren indicaties dat beide middelen van waarde zijn bij de behandeling van een ernstige aanval van de ziekte.3233 Ook ter voorkoming van een recidief is azathioprine waardevol.34 Beide medicijnen hebben tevens een plaats bij de behandeling van fistels. Zelden zal het effect echter opzienbarend zijn.3135 Of behandeling met azathioprinemercaptopurine gedurende de zwangerschap moet worden gestaakt blijft nog een vraag. Eén onderzoek bij een groep van 14 vrouwen toont aan dat het middel relatief veilig is tijdens de zwangerschap en geeft de indruk dat staken van toediening niet nodig is.36

De laatste jaren is ervaring opgedaan met ciclosporine bij inflammatoire darmziekten. Het middel remt de lymfokineproduktie door T-cellen. Veel ervaring is opgedaan bij orgaantransplantatie en auto-immuunziekten. Een groot nadeel is dat er soms ernstige bijwerkingen kunnen optreden. Nefrotoxiciteit, hypertensie, hepatotoxiciteit, neurologische stoornissen, hirsutisme en gingivahyperplasie zijn beschreven; mogelijk behoren ook neoplasmata tot de bijwerkingen. Bij een dosis van 5-15 mgkg lichaamsgewicht blijkt in de eerste paar maanden van een actieve darmontsteking een redelijk goed resultaat te kunnen worden verkregen. Wanneer langer wordt doorgegaan, blijkt het middel helaas toch niet beter dan placebo; 2 recente onderzoeken bij de ziekte van Crohn tonen dit overduidelijk aan.3738 Bij de behandeling van actieve colitis ulcerosa lijkt ciclosporine ook van waarde, zowel bij orale als bij intraveneuze toediening.3239 Er zijn eveneens enkele gunstige resultaten in open onderzoeken met ciclosporineklysma's bij actieve colitis ulcerosa.40 In hoeverre ciclosporine ook een plaats zal krijgen in de behandeling van fistels bij de ziekte van Crohn is op dit ogenblik nog niet duidelijk.41

Lage doses methotrexaat zijn gebruikt bij de behandeling van inflammatoire darmziekten. Methotrexaat is een foliumzuuranalogon dat de plaats van foliumzuur in de cel inneemt, maar niet de functie ervan heeft. Op deze wijze wordt de DNA-synthese geremd. In de oncologie is uitgebreide ervaring opgedaan met dit medicijn. In een aantal gevallen blijkt het middel vrij toxisch te zijn. Mucositis, leukopenie, pneumonitis en leverfibrose zijn beschreven. Het medicijn zou misschien toegepast kunnen worden wanneer 5-ASA-preparaten, corticosteroïden en azathioprinemercaptopurine onvoldoende effect hebben gesorteerd.42

De differentiatie en de functie van infiltrerende ontstekingscellen bij colitis ulcerosa en de ziekte van Crohn kunnen worden bestudeerd met immunohistochemische methoden en met de monoklonale antilichamen tegen verschillende darmmucosamoleculen. Bij deze onderzoeken bleek dat de meeste infiltrerende T-lymfocyten geactiveerde CD4-helpercellen waren, die de cellulaire en humorale immuunrespons van verschillende autoimmuunziekten op gang brengen.4344 Recentelijk werd beschreven dat patiënten met de ziekte van Crohn of colitis ulcerosa met succes intraveneus werden behandeld met dit soort monoklonale antistoffen. De dosis bedroeg in het eerste onderzoek 10 mgdag gedurende 7 dagen en in het tweede 20 mgdag gedurende 7 dagen en later 40 mgdag gedurende 4 dagen. Bij sommige patiënten kon zowel klinisch als endoscopisch remissie worden bereikt.4546

De concentraties van interleukine-1? (IL-1?), interleukine-2 (IL-2) en oplosbare (‘soluble’) IL-2-receptoren (sIL-2R) zijn verhoogd in biopsiemateriaal van patiënten met actieve ziekte van Crohn,47 en in serum is de concentratie van sIL-2R verhoogd.48 Tumornecrosisfactor ? (TNF?)-concentraties in faeces zijn eveneens verhoogd bij patiënten met actieve ziekte van Crohn of colitis ulcerosa. Wanneer medicamenteuze of chirurgische behandeling plaatsvindt, worden de waarden weer normaal.49 Trials met antilichamen tegen genoemde immuunmediatoren zijn theoretisch van belang voor de behandeling van patiënten met inflammatoire darmziekte.

Andere medicijnen

Van een aantal medicijnen verwacht men enig therapeutisch effect op inflammatoire darmziekten. Soms is onduidelijk wat precies het werkingsmechanisme van deze middelen is en waarom ze bij de genoemde aandoeningen helpen. In de loop van de jaren zijn talloze medicijnen gegeven, meestal met weinig succes. Een aantal ervan wordt hier besproken, omdat ze mogelijk enig verband met de veronderstelde pathogenese hebben.

Epidemiologische onderzoeken hebben aangetoond dat er een samenhang bestaat tussen niet-roken en colitis ulcerosa. Er zijn zelfs casuïstische mededelingen die aantonen dat roken de symptomen vermindert en dat stoppen met roken de ziekteactiviteit doet toenemen. Op grond van deze gegevens werd met succes nicotinekauwgom of dermale nicotinezuurapplicatie gegeven.50

Het is de laatste jaren duidelijk geworden dat het metabolisme van de colonmucosa ingewikkelder is dan verondersteld werd. Bekend is dat luminale korte-ketenvetzuren een essentiële energiebron zijn voor met name colonocyten uit het distale colon. Afwezigheid van deze vetzuren (bijvoorbeeld bij patiënten bij wie een colondeel is uitgeschakeld) zou tot ‘omleidingscolitis’ (‘diversion colitis’) kunnen leiden. Histochemische, endoscopische en metabole overeenkomsten tussen omleidingscolitis en colitis ulcerosa geven de indruk dat een tekort aan korte-ketenvetzuren een rol zou kunnen spelen in de pathogenese van beide ziekten.51 In open onderzoeken zijn klysma's met deze vetzuren met succes toegepast bij patiënten met een acute distale colitis ulcerosa.52

Er bestaat een veranderd patroon in de immunoglobulineproduktie bij patiënten met inflammatoire darmziekten. Op basis van deze gegevens werden intraveneus immunoglobulinepreparaten gegeven aan patiënten met een refractaire colitis ulcerosa, hetgeen soms resulteerde in een vermindering van de ziekteverschijnselen.53

Aanbevelingen

Bij de behandeling van patiënten met inflammatoire darmziekte zal in eerste instantie moeten worden getracht om de actieve ziekte lokaal te behandelen; dat wil zeggen: bij een proctitis of proctosigmoïditis zal men suppositoria dan wel klysma's geven. De eerste keuze is daarbij een 5-ASA-preparaat; indien na 4 weken behandeling geen effect bereikt is, kan een corticosteroïd gegeven worden, waarbij keuze voor een weinig resorbeerbaar corticosteroïd mogelijk is. Bij de ziekte van Crohn en bij een pancolitis ulcerosa zal eerder worden overgegaan op behandeling met corticosteroïden.

In de remissiefase zijn 5-ASA-preparaten bij colitis ulcerosa en in mindere mate bij de ziekte van Crohn effectief. Voor corticosteroïden is in de remissiefase van beide ziekten zeker een plaats. Een duidelijk langdurig effect daarvan is echter met name bij de ziekte van Crohn nooit bewezen. Corticosteroïden moeten daarom gezien de bijwerkingen zo laag mogelijk gedoseerd worden.

Indien de actieve ziekte niet goed met 5-ASA-preparaten of corticosteroïden te behandelen is, kan overwogen worden om metronidazol, azathioprine of mercaptopurine aan de behandeling toe te voegen. Vooral bij de ziekte van Crohn van het colon en perianale fistelvorming kan behandeling met metronidazol een goede keuze zijn.

Geadviseerd wordt om in de remissiefase het gebruik van azathioprine of mercaptopurine te beperken tot patiënten met snel recidiverende ziekte, bij wie de aandoening alleen met zeer hoge doses corticosteroïden in remissie gehouden kan worden. In combinatie met corticosteroïden kan azathioprine of mercaptopurine gebruikt worden om tijdens de remissiefase de corticosteroïddoses zo laag mogelijk te houden.

Methotrexaat of ciclosporine zal vooralsnog alleen gebruikt worden wanneer de andere middelen hebben gefaald.

De nieuwere immunosuppressieve middelen zullen nog uitvoerig getest moeten worden voordat ze bij de behandeling van inflammatoire darmziekte gebruikt zullen worden. Voorlopig wordt alleen op beperkte schaal in trialverband geëxperimenteerd. Bij iedere beslissing om tot behandeling met immunosuppressiva over te gaan, moet men ten aanzien van de toegenomen kans op bijwerkingen overwegen dat colitis ulcerosa een door de chirurg te behandelen ziekte is en dat de anatomische complicaties bij de ziekte van Crohn nooit met medicijnen zullen verdwijnen.

Conclusies

Voor de medicamenteuze behandeling van inflammatoire darmziekten is de laatste jaren een groot aantal nieuwe anti-inflammatoire preparaten op de markt gekomen die zijn afgeleid van sulfasalazine, maar die minder bijwerkingen hebben. Ook zijn er zeer actieve corticosteroïden ontwikkeld met lokale werking, die vrijwel geen systemische bijwerkingen hebben. Azathioprine en mercaptopurine zijn relatief veilig gebleken bij de behandeling van inflammatoire darmziekten wanneer regelmatig op bijwerkingen gescreend wordt. Methotrexaat en ciclosporine moeten vooralsnog alleen worden toegepast bij ernstig zieke patiënten. Vooral voor ciclosporine geldt dat het effect op de lange duur nog onzeker is.

Literatuur
  1. Hanauer SB. 5-ASA-enema therapy. Neth J Med 1989; 35(Suppl I): 11-20.

  2. Campieri M, Gionchetti P, Belluzzi A, et al. Topicaltreatment with 5-aminosalicylic in distal ulcerative colitis by using a newsuppository preparation. A double-blind placebo controlled trial. Int JColorectal Dis 1990; 5: 79-81.

  3. Sninsky CA, Cort DH, Shanahan F, et al. Oral mesalamine(Asacol) for mildly to moderately active ulcerative colitis. A multicenterstudy. Ann Intern Med 1991; 115: 350-5.

  4. Rachmilewitz D. Coated mesalazine (5-aminosalicylic acid)versus sulphasalazine in the treatment of active ulcerative colitis: arandomised trial. Br Med J 1989; 298: 82-6.

  5. Rutgeerts P. Comparative efficacy of coated, oral5-aminosalicylic acid (Claversal) and sulphasalazine for maintaining remisionof ulcerative colitis. International Study Group. Aliment Pharmacol Ther1989; 3: 183-91.

  6. Mulder CJ, Tytgat GN, Weterman IT, et al. Double-blindcomparison of slow-release 5-aminosalicylate and sulfasalazine in remissionmaintenance in ulcerative colitis. Gastroenterology 1988; 95:1449-53.

  7. Miner P, Schwartz J, Aora S, et al. Maintenance ofremission in ulcerative colitis (UC) patients with controlled releasemesalamine capsules (Pentasa). Gastroenterology 1992; 102: 497.

  8. Mahida YR, Jewell DP. Slow-release 5-amino-salicylic acid(Pentasa) for the treatment of active Crohn's disease. Digestion 1990;45: 88-92.

  9. Singleton JW, Hanauer SB, Gitnikck GL, et al. Mesalaminecapsules for the treatment of active Crohn's disease. Results of a16-week trial. Gastroenterology 1993; 104: 1293-301.

  10. International Mesalazine Study Group. Coated oral5-aminosalicylic acid versus placebo in maintaining remission of inactiveCrohn's disease. Aliment Pharmacol Ther 1990; 4: 55-64.

  11. Prantera C, Pallone F, Brunetti G, Cottone M, Miglioli M.Oral 5-aminosalicylic acid (Asacol) in the mainteance treatment ofCrohn's disease. Gastroenterology 1992; 103: 363-8.

  12. Gendre JP, Mary JY, Florent C, et al. Oral mesalamine(Pentasa) as maintenance treatment in Crohn's disease: a multicenterplacebo-controlled study. Gastroenterology 1993; 104: 435-9.

  13. O'Donnell LJ, Arvind AS, Hoang P, et al. Doubleblind, controlled trial of 4-aminosalicylic acid and prednisolone enemas indistal ulcerative colitis. Gut 1992; 33: 947-9.

  14. Sharma MP, Duphare HV, Dasarathy S. A prospectiverandomized double blind trial comparing prednisolone and 4-aminosalicylicacid enemas in acute distal ulcerative colitis. J Gastroenterol Hepatol 1992;7: 173-7.

  15. Aslan A, Triadafilopoulos G. Fish oil fatty acidsupplementation in active ulcerative colitis: a double-blind,placebo-controlled, cross-over study. Am J Gastroenterol 1992; 87:432-7.

  16. Stenson WF, Cort D, Rodgers J, et al. Dietarysupplementation with fish oil in ulcerative colitis. Ann Intern Med 1992;116: 609-14.

  17. Stenson WF, Lauritsen K, Laursen LS. A clinical trial ofZileuton, a specific inhibitor of 5-lipoxigenase in ulcerative colitis.Gastroenterology 1991; 100: 253.

  18. Heide H van der, Brandt Gradel V van den, Tytgat GN, etal. Comparison of beclomethasone dipropionate and prednisolone 21-phosphateenemas in the treatment of ulcerative proctitis. J Clin Gastroenterol 1988;10: 169-72.

  19. Danish Budesonide Study Group. Budesonide enema in distalulcerative colitis. A randomized dose-response trial with prednisolone enemaas positive control. The Danish Budesonide Study Group. Scand J Gastroenterol1991; 26: 1225-30.

  20. Danielsson A, Lofberg R, Persson T, et al. A steroidenema, budesonide, lacking systemic effects for the treatment of distalulcerative colitis or proctitis. Scand J Gastroenterol 1992; 27:9-12.

  21. Lemann M, Paris P, Rutgeerts P, et al. Comparison ofbudesonide enema and 5-ASA enema in the treatment of active distal ulcerativecolitis (abstract). First United European Gastroenterology Week; 1992 Sep;Athene, 1992.

  22. Lamers C, Meyer J, Engels L, et al. Comparative study ofthe topically acting glucocorticosteroid budesonide and 5-aminosalicylic acidenema therapy of proctitis and proctosigmoiditis. Gastroenterology 1991; 101:399.

  23. Hanauer SB, Kirsner JB, Barrett WE. The treatment ofleft-sided ulcerative colitis with tixicortol pivalate. Gastroenterology1986; 90: 1449.

  24. Kaski MC de, Peters AM, Lavender JP, Hodgson HJ.Fluticasone propionate in Crohn's disease. Gut 1991; 32:657-61.

  25. Agnus P, Snook JA, Reid M, Jewell DP. Oral fluticasonpropionate in active distal ulcerative colitis. Gut 1992; 33:711-4.

  26. Sutherland L, Singleton J, Sessions J, et al. Doubleblind, placebo controlled trial of metronidazole in Crohn's disease. Gut1991; 32: 1071-5.

  27. Brandt LJ, Bernstein LH, Boley SJ, Frank MS.Metronidazole therapy for perineal Crohn's disease: a follow-up study.Gastroenterology 1982; 83: 383-7.

  28. Rutgeerts P, Geboes K, Vantrappen G, et al. Rifambutinand ethambutol do not help recurrent Crohn's disease in the neoterminalileum. J Clin Gastroenterol 1992; 15: 24-8.

  29. Hampson SJ, Parker MC, Saverymuttu SH, Joseph AE,McFadden JJ, Hermon-Taylor J. Quadruple antimycobacterial chemotherapy inCrohn's disease: results at 9 months of a pilot study in 20 patients.Aliment Pharmacol Ther 1989; 3: 343-52.

  30. O'Brien JJ, Bayless TM, Bayless JA. Use ofazathioprine or 6-mercaptopurine in the treatment of Crohn's disease.Gastroenterology 1991; 101: 39-46.

  31. Present DH, Korelitz BI, Wisch N, Glass JL, Sachar DB.Treatment of Crohn's disease with 6-mercaptopurine. N Engl J Med 1980;302: 981-7.

  32. Lichtiger S, Present DH. Preliminary report: cyclosporinin treatment of severe active ulcerative colitis. Lancet 1990; 336:16-9.

  33. Adler DJ, Korelitz BI. The therapeutic efficacy of6-mercaptopurine in refractory ulcerative colitis. Am J Gastroenterol 1990;85: 717-22.

  34. Hawthorne AB, Logan RFA, Hawkey CJ, et al. Randomisedcontrolled trial of azathioprine withdrawal in ulcerative colitis. Br Med J1992; 305: 20-2.

  35. Brooke BN, Cave DR, Gurry JF, King DW. Crohn'sdisease. London: Macmillan, 1977: 83-93.

  36. Alstead EM, Ritchie JK, Lennard Jones JE, Farthing MJ,Clark ML. Safety of azathioprine in pregnancy in inflammatory bowel disease.Gastroenterology 1990; 99: 443-6.

  37. Brynskov J, Freund L, Norby Rasmussen S, et al. Finalreport on a placebo-controlled, double-blind, randomized, multicentre trialof cyclosporin treatment in active chronic Crohn's disease. Scand JGastroenterol 9991; 26: 689-95.

  38. Archambault A, Feagan B, Fedorak R. The CanadianCrohn's relapse prevention trial (CCRPT). Gastroenterology 1992; 102:591.

  39. Baker K, Jewell DP. Cyclosporin for the treatment ofsevere inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 1989; 3:143-9.

  40. Sandborn WJ, Tremaine WJ, Schroeder KW, et al.Cyclosporine enemas for treatment-resistant, mildly to moderately active,leftsided ulcerative colitis. Am J Gastroenterol 1993; 88: 640-5.

  41. Hanauer SB, Smith MB. Rapid closure of Crohn'sdisease fistulas with continuous intravenous cyclosporin A. Am JGastroenterol 1993; 88: 646-9.

  42. Kozarek RA, Patterson DJ, Gelfand MD, Botoman VA, BallTJ, Wilske KR. Methotrexate induces clinical and histologic remission inpatients with refractory inflammatory bowel disease. Ann Intern Med 1989;110: 353-6.

  43. MacDermott RP, Stenson WF. The immunology of idiopathicinflammatory bowel disease. Hosp Pract (Off Ed) 1986; 21: 97-116.

  44. Selby WS, Janossy G, Bofill M, Jewell DP. Intestinallymphocyte subpopulations in inflammatory bowel disease: an analysis byimmunohistological and cell isolation techniques. Gut 1984; 25:32-40.

  45. Stronkhorst A, Yong SL, Radema S, et al. Multiple-dosepilot study of chimeric monoclonal M-T412 (anti-CD4) antibodies inCrohn's disease. Preliminary data. Gastroenterology 1992; 102:612.

  46. Deusch K, Reiter C, Mauthe B, Rietmuller G, Classen M.Chimeric monoclonal anti-cd4 antibody therapy proves effective for treatinginflammatory bowel disease. Gastroenterology 1992; 102: 496.

  47. Brynskov J, Tvede N, Andersen CB, Vilien M. Increasedconcentrations of interleukin 1 beta, interleukin-2, and solubleinterleukin-2 receptors in endoscopical mucosal biopsy specimens with activeinflammatory bowel disease. Gut 1992; 33: 55-8.

  48. Mueller C, Knoflach P, Zielinski CC. T-cell activation inCrohn's disease. Increased levels of soluble interleukin-2 receptor inserum and in supernatants of stimulated peripheral blood mononuclear cells.Gastroenterology 1990; 98: 639-46.

  49. Braegger CP, Nicholls S, Murch SH, Stephens S, MacDonaldTT. Tumour necrosis factor alpha in stool as a marker of intestinalinflammation. Lancet 1992; 339: 89-91.

  50. Lashner BA, Hanauer SB, Silverstein MD. Testing nicotinegum for ulcerative colitis patients. Experience with single-patient trials.Dig Dis Sci 1990; 35: 827-32.

  51. Rabassa AA, Rogers AI. The role of short-chain fatty acidmetabolism in colonic disorders. Am J Gastroenterol 1992; 87:419-23.

  52. Breuer RI, Buto SK, Christ ML, et al. Rectal irrigationwith short-chain fatty acids for distal ulcerative colitis. Preliminaryreport. Dig Dis Sci 1991; 36: 185-7.

  53. Levine DS, Fischer SH, Christie DL, Haggitt RC, Ochs HD.Intravenous immunoglobulin therapy for active, extensive, and medicallyrefractory idiopathic ulcerative or Crohn's colitis. Am J Gastroenterol1992; 87: 91-100.

Auteursinformatie

Academisch Ziekenhuis, afd. Maag-, Darm- en Leverziekten, Postbus 9600, 2300 RC Leiden.

Dr.R.A.van Hogezand en prof.dr.C.B.H.W.Lamers, gastro-enterologen.

Contact dr.R.A.van Hogezand

Gerelateerde artikelen

Reacties