Longkankerscreening in Nederland: de rol van spiraal-CT

Longkanker wordt op dit moment beschouwd als ‘de epidemie van de 20e eeuw’ en voorlopig is ook in de 21e eeuw de prevalentie hoog. Naar schatting werd in 1995 in Nederland bij 7250 mannen en 1700 vrouwen longkanker gediagnosticeerd.1 Het incidentiecijfer onder mannen daalt al jarenlang, maar is in vergelijking met andere landen nog hoog, vooral door een hoog percentage rokers tussen 1950 en 1975 (95 van de mannen rookte in 1960).2 Bij vrouwen stijgt het aantal nieuwe gevallen van longkanker sinds eind jaren zestig, en het maximum is nog niet bereikt.3 In Nederland sterven meer mensen aan longkanker dan in totaal aan dikkedarm-, borst- en baarmoederhalskanker.4 Ondanks alle nieuwe ontwikkelingen op het gebied van de behandeling van longkanker, is voor de gehele groep longkankerpatiënten de 5-jaarsoverleving slechts toegenomen van 8 in 1960 tot 13 in de jaren negentig. Deze toename wordt voornamelijk toegeschreven aan betere chirurgische technieken en betere preoperatieve stagering.5 Vanwege de genoemde omvang is longkanker zonder meer een belangrijk volksgezondheidsprobleem.

Negen van de tien gevallen van longkanker zijn door primaire preventie te voorkomen (niet-roken). Er bestaan doeltreffende methoden om mensen daarbij te helpen, maar de kans op succes is beperkt: na één jaar is slechts 10-20 erin geslaagd het roken te staken.6 Ruim de helft van het aantal nieuwe longkankergevallen doet zich voor bij ex-rokers, zodat er naast primaire preventie mogelijk ook plaats is voor secundaire preventie (screening).7

longkankerscreening met behulp van een thoraxfoto

Screening op longkanker heeft primair tot doel tumoren op te sporen in stadium I en II omdat in deze stadia een in opzet curatieve resectie mogelijk is en de kans op een 5-jaarsoverleving duidelijk hoger is dan in de verder gevorderde stadia van de ziekte (tabel 1).9 Uit het ‘Mayo lung project’, dat werd uitgevoerd in de jaren zeventig-tachtig, bleek dat in de met een thoraxfoto gescreende groep vaker stadium-I-longkanker werd vastgesteld, dat de operabiliteit hoger was en dat de 5-jaarsoverleving steeg van 15 naar 33.10 11 In een Tsjechisch onderzoek werden vergelijkbare resultaten gevonden: in de controlegroep werden geen 3-jaarsoverlevers aangetroffen, terwijl de 5-jaarsoverleving in de gescreende groep 25 bedroeg.12 Deze gunstiger overlevingscijfers kunnen mogelijk worden toegeschreven aan vertekening ten gevolge van ‘lead time’ en ‘length-biased sampling’.13 Onder ‘lead time’-bias verstaat men dat het moment van diagnose wordt vervroegd, terwijl het moment van overlijden ongewijzigd blijft, en onder ‘length-biased sampling’ dat met name tumoren worden opgespoord met een traag groeipatroon. Uiteindelijk kon er geen daling in de longkankersterfte worden aangetoond, ook niet in de onlangs uitgevoerde nieuwe analyse van het ‘Mayo lung project’, die meer dan 150.000 persoonsjaren omvatte met een volgduur van ruim 20 jaar.14 15 Dit is waarschijnlijk het gevolg van de geringe sensitiviteit van de thoraxfoto. De visuele detectiegrens van een thoraxfoto is ongeveer 10 mm. De kans dat longkanker op een thoraxfoto gemist wordt, is 70 als de tumor kleiner is dan 10 mm, 30 als de tumor 10-20 mm groot is, en ruim 20 voor tumoren van 21-30 mm.16 Ondanks deze beperkingen van de thoraxfoto en de teleurstellende resultaten van de Mayo-trial en de Tjechische gerandomiseerde trial, is in 1993 in de Verenigde Staten de gerandomiseerde ‘Prostate, lung, colon and ovary’-trial bij het National Cancer Institute van start gegaan. Hierbij worden gedurende 4 jaar 74.000 mannen en vrouwen jaarlijks gescreend op longkanker met een thoraxfoto. Een even groot aantal controlepersonen wordt niet gescreend en krijgt alleen standaard medische zorg.17 Er zijn nog geen uitkomsten van dit onderzoek bekend.

het huidige standpunt inzake screening op longkanker

In 1980 verklaarde de American Cancer Society dat vroege opsporing van longkanker niet aan te bevelen was; de nadruk moest liggen op primaire preventie en pas bij klachten of symptomen zou een arts geraadpleegd moeten worden.18 Dit advies was gebaseerd op de teleurstellende resultaten van de eerder genoemde gerandomiseerde onderzoeken. In Nederland besloot de regering in 1982 geen gevolg te geven aan het advies van de Gezondheidsraad om de effectiviteit van röntgenologische screening op longkanker te onderzoeken. Een argument was de lage gevoeligheid van röntgenologische screening op longkanker in een vroeg stadium.19 20 Daarom ook werd ten tijde van het beëindigen van het bevolkingsonderzoek op tuberculose in 1982 besloten om niet binnen de toenmalige bestaande infrastructuur verder te gaan met longkankerscreening.

lagedosis-spiraal-ct

Er bestaat nu een nieuwe techniek, de spiraal-computertomografie (spiraal-CT), die een veel grotere gevoeligheid heeft dan screening met een thoraxfoto. Met de spiraal-CT is het mogelijk binnen één adempauze (12 s) de gehele thorax te scannen met een coupedikte van 5 mm, waardoor met name perifere tumoren veel beter kunnen worden opgespoord.21-23 Door het verlagen van de buisstroom volgens het zogenaamde lagedosisprotocol (50 mAs, 120 kV), kan de stralenbelasting worden verminderd tot éénvierde van de stralendosis van een conventionele CT-scan. Bij CT-screening is de borstdosis (3,6 mGy) bijna even groot als bij een mammografie met twee opnamen per borst (4 mGy) en is de effectieve dosis 1,6 mSv (ter vergelijking: 0,2 mSv bij mammografie en 0,04 mSv bij een standaard voor-achterwaartse thoraxfoto). Een verdere verlaging van de buisstroom tot 25-40 mAs lijkt mogelijk met behoud van beeldresolutie.23 24 Hierdoor kan de stralenbelasting nog verder worden verminderd.24

spiraal-ct: testeigenschappen

De sensitiviteit van een screeningstechniek wordt berekend aan de hand van de verhouding tussen het aantal bij screening vastgestelde tumoren en de som van dit aantal plus de zogenaamde intervalcarcinomen (de gevallen van longkanker die worden vastgesteld in het interval tussen twee screeningsronden na een ‘negatieve’ uitkomst bij de eerste ronde). Deze schatting is echter voor longkankerscreening niet mogelijk omdat er nog geen gegevens zijn over het optreden van intervalkanker. De sensitiviteit valt ook te schatten door te screenen met de spiraal-CT en daarnaast met andere methoden zoals cytologisch sputumonderzoek. Als gouden standaard geldt dan het totale aantal personen bij wie longkanker wordt vastgesteld, ongeacht de screeningsmethode. Men nam vroeger aan dat ongeveer 15 van de gevallen van longkanker door hun centrale ligging niet zichtbaar is op een CT-scan, en alleen met cytologisch sputumonderzoek is op te sporen.26 Nu blijkt dat als proefpersonen zowel CT-screening als sputumonderzoek ondergaan gemiddeld 7 van de gevonden longtumoren uitsluitend via sputumonderzoek wordt ontdekt. Op grond daarvan zou de sensitiviteit van de CT-screening 93 (95-betrouwbaarheidsinterval: 83-100) bedragen.22 27 28 In vergelijkend onderzoek (relatieve sensitiviteit) wordt met CT-screening 4-10 maal zo vaak longkanker ontdekt als met een thoraxfoto, en bovendien in een veel vroeger stadium (tabel 2).22 23

In het ‘Early lung cancer action project’ (ELCAP) werd gescreend met een traditionele spiraal-CT-scan met een coupedikte van 10 mm.23 Bij een kwart van alle 1000 deelnemers (233) werden één of meer noduli vastgesteld, in het Mayo Clinic-onderzoek zelfs bij 50 van de deelnemers, waarschijnlijk als gevolg van het vaker voorkomen van granulomateuze longaandoeningen in deze regio van de VS.28 In deze twee onderzoeken werd iedereen met een nodulus opnieuw opgeroepen om de aard van deze nodulus (aanwezigheid van kalk) vast te stellen met een hogeresolutie-CT (HR-CT) met een coupedikte van 1 mm. Door verdere technische ontwikkeling is het inmiddels mogelijk om met een multidetector-spiraal-CT reeds bij eerste screening de gehele long te scannen met hoge resolutie volgens een lagedosisprotocol. Voor het opsporen van noduli wordt gebruikgemaakt van 5-mm-coupes, maar indien er een nodulus wordt aangetroffen, worden de hogeresolutiebeelden opgeroepen voor nadere karakterisering. Hiermee wordt voorkomen dat 25-50 van de deelnemers moet terugkomen voor een HR-CT-scan. De specificiteit van de test verbetert hierdoor ook aanzienlijk. Deze bedraagt meer dan 99,5 aangezien het maar zelden gebeurt (1-3 maal per 1000 deelnemers bij een sensitiviteit van 85) dat de testuitkomst fout-positief is en invasieve diagnostiek plaatsheeft terwijl er - achteraf bezien - geen longkanker is.23 28

het beleid bij het vaststellen van een nodulus

De overgrote meerderheid van alle noduli (94) is radiologisch goedaardig. Ongeveer 4 is met grote waarschijnlijkheid kwaadaardig, en in de minderheid van de gevallen (2,2) is het bij de eerste screening niet duidelijk goed- of kwaadaardig (intermediair).23 Een nodulus kleiner dan 20 mm, glad begrensd met een goedaardig verkalkingpatroon (centraal, popcornachtig of laminair) wordt als goedaardig beschouwd, een nodulus groter dan of gelijk aan 20 mm, met een onregelmatige begrenzing (spiculae) en/of een kwaadaardig verkalkingpatroon (excentrisch of halvemaanvormig) wordt beschouwd als kwaadaardig.23 29

Voor intermediaire noduli zonder kalk is het beleid afhankelijk van de grootte van de nodulus: bij noduli kleiner dan 10 mm vindt er een herhalings-CT-scan plaats na 3-4 maanden (figuur).23 Bij groei (toename in volume) wordt een nodulus als kwaadaardig geclassificeerd (1,5), zonder groei als goedaardig (0,7). Een volumemeting is op 3 nauwkeurig.30 Door een herhalings-CT-scan te maken voor deze intermediaire afwijkingen kan het aantal onnodige invasieve diagnostische procedures sterk worden beperkt.

Uiteindelijk zal er bij 5,5 (4 + 1,5) van alle gescreenden een kwaadaardige afwijking vermoed worden. Dit blijkt bij nadere diagnostiek juist te zijn in 5, en 0,5 is fout-positief.23 28 Een herhalings-CT-scan is alleen in het eerste jaar nodig, omdat in de daaropvolgende jaren vergeleken kan worden met eerdere CT-scans. In dat geval is er bij nieuwe noduli a priori een sterk vermoeden van maligniteit.

huidige spiraal-ct-screeningsprogramma's

Op dit moment lopen er wereldwijd 7 observationele, niet-gerandomiseerde cohortonderzoeken, en zijn er inmiddels ruim 20.000 personen gescreend met spiraal-CT-onderzoek (tabel 3). In de meeste onderzoeken worden zware rokers en ex-rokers gescreend die een curatieve chirurgische ingreep kunnen ondergaan, mocht er longkanker worden vastgesteld. De deelnemers mogen in de meeste gevallen geen voorgeschiedenis hebben van kanker om niet in de vaak onoplosbare differentiaaldiagnose van primair longcarcinoom versus metastase van een andere tumor terecht te komen (zie tabel 3). Omdat de verdubbelingstijd van longkanker gemiddeld ongeveer 100-180 dagen bedraagt,31 en een tumor die nog niet zichtbaar is op een CT-scan na 4 verdubbelingstijden (dat is na 1-2 jaar) zichtbaar zal zijn, is het screeningsinterval in alle onderzoeken één jaar. Er zijn nog geen gepubliceerde gegevens bekend over het detectiecijfer bij vervolgscreeningen, en evenmin over het vóórkomen van intervalcarcinomen. In het Verenigd Koninkrijk wordt een gerandomiseerd experiment voorbereid en is een proefproject van 2000 deelnemers gestart. Inmiddels heeft ook het Amerikaanse National Cancer Institute een proefonderzoek gestart ter voorbereiding van een groot gerandomiseerd experiment, de ‘Lung screening study’.32 Ook op Europees vlak zijn er initiatieven om een gerandomiseerd onderzoek te starten.

stadiumverschuiving als gevolg van screening met ct

Zoals uit tabel 4 blijkt, zal door screening met de spiraal-CT een verdere verschuiving naar vroegere ziektestadia optreden ten opzichte van screening met de thoraxfoto, met als gevolg ook een betere 5-jaarsoverleving. Zo steeg de 5-jaarsoverleving in de Japanse onderzoeken van 48 in de periode 1975-1993 toen er alleen gescreend werd met een thoraxfoto en cytologisch sputumonderzoek, naar 83 in de periode 1993-1998, na de introductie van de spiraal-CT.33 Op dit moment is slechts 25 van alle longkankerpatiënten in Nederland operabel,34 maar in de met CT gescreende populatie is dat percentage 85-90 (zie tabel 4). Uit deze bemoedigende gegevens is helaas niet af te leiden wat de eventuele omvang is van een gunstig effect ten opzichte van het niet uitvoeren van vroege opsporing; dit is toe te schrijven aan de eerder genoemde systemische vertekening (lead time- en length time-bias), en aan onvoldoende kennis over het biologische gedrag van deze zeer kleine tumoren. Zo is het niet uitgesloten dat zelfs bij vroege opsporing al uitzaaiing op afstand heeft plaatsgevonden, aangezien er tot dusver geen correlatie kon worden aangetoond tussen de grootte van tumoren kleiner dan 3 cm bij diagnose (stadium Ia) en de overleving.35

een trial in nederland?

Gezien de genoemde ontwikkelingen lijkt het starten van een gerandomiseerd onderzoek in Nederland aan te bevelen. De belangrijkste argumenten zijn: (a) Met de komst van de lagedosis-spiraal-CT hebben wij de beschikking gekregen over een betere screeningstechniek met een hogere sensitiviteit dan de thoraxfoto. (b) De enige manier om aan te tonen dat longkankerscreening zinvol is in termen van sterftereductie en kosteneffectiviteit is het verrichten van een gerandomiseerd bevolkingsonderzoek. (c) In Nederland bestaat grote ervaring op het gebied van screening (prostaat-, borst- en baarmoederhalskanker). Er is een goed functionerende kankerregistratie (VvIK), er is een register van doodsoorzaken (Centraal Bureau Statistiek, CBS), de bevolkingsdichtheid is hoog en de beschikbaarheid van gespecialiseerde medische zorg is groot. (d) In een aantal andere landen, zoals de Verenigde Staten, is de drempel om zich op longkanker te laten screenen met spiraal-CT laag, waardoor het praktisch onmogelijk is om een gerandomiseerd onderzoek uit te voeren omdat een groot deel van de personen in de controlearm ook zal vragen gescreend te worden. Door de structuur van ons gezondheidssysteem is de kans dat personen uit de controlearm eveneens een spiraal-CT-scan van de longen zullen laten maken (‘contaminatie’) klein. Zelfs bij de prostaatkankerscreening, waarbij het gaat om een eenvoudige bloedtest (PSA), is er tot nu toe slechts 10 contaminatie. (e) Nederland heeft een goed bevolkingsregister waarmee een aselecte steekproef uit de bevolking kan worden getrokken, zodat een generalisatie van de resultaten van de trial mogelijk wordt. (f) Het niet starten van een gerandomiseerde trial zal op termijn in Nederland kunnen leiden tot een toenemend opportunistisch gebruik van spiraal-CT voor de screening op longkanker zonder dat op systematische wijze en wetenschappelijk getoetst ervaring is opgedaan.

De Commissie Wet Bevolkingsonderzoek van de Gezondheidsraad is bereid een vergunning te verlenen aan een gerandomiseerd wetenschappelijk bevolkingsonderzoek in Nederland, en bestempelt een dergelijk onderzoek als ‘wetenschappelijk deugdelijk, in het belang van de volksgezondheid en opwegend tegen de mogelijke risico's’.36

conclusie

Met de komst van de lagedosis-spiraal-CT is de discussie omtrent het al dan niet screenen op longkanker na 20 jaar relatieve stilte rond dit onderwerp nu weer actueel geworden, en onderzoek naar deze vorm van longkankerscreening zou hoge prioriteit moeten krijgen.37-40 Ondanks de eerste gunstige screeningsresultaten met de spiraal-CT blijft de vraag bestaan óf en in welke mate de longkankersterfte hierdoor zal afnemen. Deze vraag kan alleen in een prospectief gerandomiseerd onderzoek worden beantwoord met als uitkomstmaat longkankersterfte.37-40 Maatregelen gericht op het stoppen met en niet beginnen aan roken zullen uiteraard grote prioriteit behouden. Primaire en secundaire preventie moeten ons inziens niet als competitief, maar als aanvullend beschouwd worden.