Longembolie door interactie tussen rivaroxaban en carbamazepine

Klinische praktijk
Arne J. Risselada
Martin J. Visser
Eric N. van Roon
Citeer dit artikel als: Ned Tijdschr Geneeskd. 2013;157:A6568
Abstract
Download PDF

Samenvatting

Achtergrond

De afgelopen periode is veel aandacht besteed aan de introductie van de nieuwe orale anticoagulantia (NOAC’s). Het belangrijkste voordeel van deze middelen is dat de mate van antistolling niet routinematig bepaald hoeft te worden.

Casus

Een 53-jarige man die kort tevoren een hemi-knie-artroplastiek had ondergaan presenteerde zich op de Spoedeisende Hulp met kortademigheid en pijn bij de ademhaling. De symptomen waren ontstaan 1 dag nadat de tromboseprofylaxe overgezet was van dalteparine 5000 IE 1 dd naar rivaroxaban 10 mg 1 dd. Patiënt gebruikte ook carbamazepine 600 mg 2 dd vanwege epilepsie. Op basis van een CT-scan werd de diagnose ‘longembolieën’ gesteld. Het gebruik van carbamazepine, een inductor van CYP3A4, versnelde waarschijnlijk de afbraak van rivaroxaban, waardoor bij patiënt longembolieën konden optreden.

Conclusie

Om complicaties te voorkomen pleiten wij voor monitoring van de mate van antistolling door NOAC’s wanneer er sprake is van interacties met andere middelen, vooral wanneer de NOAC’s langdurig in hogere doseringen gegeven worden.

Inleiding

De afgelopen periode is, mede vanwege het verschijnen van de ‘Leidraad begeleide introductie nieuwe orale antistollingsmiddelen’,1 veel aandacht besteed aan de introductie van deze nieuwe orale anticoagulantia (NOAC’s). Voor de Nederlandse markt zijn deze nieuwe middelen de factor Xa-remmers rivaroxaban en apixaban en de factor IIa-remmer dabigatran.

Als belangrijkste voordeel van NOAC’s ten opzichte van de conventionele therapie met vitamine K-antagonisten wordt geclaimd dat de mate van ontstolling bij deze nieuwe middelen niet routinematig gemonitord hoeft te worden. In onze casus illustreren we dat het monitoren van de mate van antistolling echter ook belangrijke voordelen kan bieden.

Ziektegeschiedenis

Patiënt A, een 53-jarige man met epilepsie, presenteerde zich ’s nachts op de Spoedeisende Hulp van ons ziekenhuis met kortademigheid en acute pijn bij de ademhaling in de rechter flank. Patiënt was de vorige dag uit het ziekenhuis ontslagen na een hemi-artroplastiek van de linker knie die 4 dagen eerder uitgevoerd was. Als tromboseprofylaxe had patiënt gedurende de opname dalteparine 5000 IE 1 dd gekregen, wat bij ontslag was overgezet op rivaroxaban 10 mg 1 dd. Naast rivaroxaban gebruikte patiënt clobazam 10 mg 2 dd en carbamazepine 600 mg 2 dd, vanwege epilepsie.

Bij lichamelijk onderzoek werd een niet-zieke, niet-bleke en adequaat reagerende man gezien van 98 kg. Hij was niet cyanotisch, zijn bloeddruk was 173/89 mmHg, zijn polsfrequentie 85 slagen/min, zijn O2-saturatie 97%, zijn ademhalingsfrequentie 15/min en zijn lichaamstemperatuur 37,8°C. Er werden regulaire, niet-afwijkende harttonen gehoord en geen souffles. Er was vesiculair ademgeruis te horen bij beide longen, zonder bijgeluiden en met een niet-afwijkend expirium. De rechter thoraxhelft was licht drukpijnlijk rondom de onderste ribben, maar dit was een ander soort pijn dan de pijn die patiënt bij diepe inademing voelde. Er was niet-afwijkende peristaltiek en bij palpatie was de buik soepel. Op de linker knie zat een klein post-operatief hematoom. Beide kuiten waren soepel en niet pijnlijk.

Laboratoriumonderzoek liet een verhoogde waarde zien voor D-dimeer (1367 μg/l) en CRP (63 mg/l). De arteriële-bloedgasanalyse was niet afwijkend. Echo-duplex-onderzoek van de benen toonde geen aanwijzingen voor diepe veneuze trombose. De thoraxröntgenfoto was ook niet-afwijkend. Op een CT-scan van de thorax werden rechts basaal vullingsdefecten gezien met een spoor pleuravocht, zonder tekenen van een longinfarct. Op basis van deze CT-scan werd de diagnose ‘longembolieën’ gesteld (figuur).

Figuur 1

Patiënt kreeg eenmalig dalteparine 18.000 IE 1 dd, wat neerkwam op 200 IE/kg, en werd ingesteld op acenocoumarol gedurende 6 maanden. Daarnaast werd hydrochloorthiazide gestart omdat bij herhaling een hoge bloeddruk was gemeten. Nadat een adequate INR was bereikt werd patiënt na 6 dagen in verbeterde conditie uit ons ziekenhuis ontslagen.

Beschouwing

Hoewel het risico op een longembolie na knievervanging onder antistollingstherapie met rivaroxaban klein is (circa 0,5%),2 zal in de praktijk een longembolie na een knievervanging toch regelmatig voorkomen, omdat er zo veel knievervangingen worden verricht. Bij de patiënt uit de casus was het gebruik van carbamazepine vermoedelijk een belangrijke factor in het ontstaan van de longembolie.

Carbamazepine is een sterke inductor van het CYP3A4-enzym van het cytochroom P450-enzymcomplex, dat een belangrijke rol speelt bij de afbraak van rivaroxaban. Na het starten van carbamazepine duurt het 1-2 weken voordat de enzyminductie merkbaar is, maar aangezien onze patiënt al op carbamazepine ingesteld was, was de enzyminductie al maximaal bij de start van de behandeling met rivaroxaban. De invloed van carbamazepine op de afbraak van rivaroxaban is niet bekend, maar rifampicine, dat ook een inductor is van CYP3A4, reduceerde de gemiddelde ‘area under the curve’ (AUC) voor rivaroxaban met ongeveer 50%.3 In de ‘Leidraad begeleide introductie nieuwe orale antistollingsmiddelen’ wordt deze afname overigens als niet relevant bestempeld.1

Het is echter aannemelijk dat bij onze patiënt sprake was van een onderdosering rivaroxaban. Deze aanname wordt des te waarschijnlijker doordat de longembolie 1 dag na het switchen van dalteparine naar rivaroxaban ontstond. Een klaarblijkelijk effectieve therapie met dalteparine, dat geen interactie met carbamazepine heeft, werd ingewisseld voor een behandeling met rivaroxaban, een ineffectieve therapie zoals later bleek. Rivaroxaban bleek in de meeste onderzoeken juist effectiever dan de laagmoleculairgewicht heparines in het voorkomen van trombo-embolische aandoeningen en wordt daarom in verband gebracht met een hoger bloedingsrisico.2

Bij onze patiënt hebben we geen concentratie van rivaroxaban in bloed bepaald om het bewijs voor interactie met carbamazepine te versterken, omdat er geen bloedmonster beschikbaar was. Volgens de literatuur is er een spreiding met een factor 10 in gemeten concentraties van rivaroxaban;4 het is daarom maar de vraag of een verlaging van de concentratie van rivaroxaban door carbamazepine zou zijn opgevallen bij onze patiënt.

Een bijkomend probleem bij onze patiënt was dat de apotheeksystemen nog niet waken voor de interactie tussen rivaroxaban en carbamazepine. Dat gebeurt niet omdat de precieze invloed van carbamazepine op de AUC van rivaroxaban niet bekend is. Van rifampicine is de invloed wel bekend en voor interactie met dit middel wordt wel gewaakt.. Bij andere CYP3A4-inductoren zoals efavirenz, nevirapine, fenobarbital, fenytoïne en Sint-janskruid wordt ook niet gelet op interactie met rivaroxaban. De centrale rol in de medicatiebewaking die de apothekers vanuit de leidraad toegedicht hebben gekregen wordt daardoor bemoeilijkt. Bij nieuwe geneesmiddelen met een smalle therapeutische breedte zou een agressievere bewaking op enzymremming en -inductie onzes inziens wenselijk zijn, ook wanneer de exacte invloed op de geneesmiddelconcentratie niet bekend is, maar een invloed wel voorstelbaar is op basis van farmacokinetiek.

Conclusie

Deze casus illustreert de problemen waar de introductie van nieuwe middelen mee gepaard kan gaan door een gebrek aan ervaring met deze middelen. Het niet routinematig hoeven monitoren van de ontstollingsbehandeling van de nieuwe orale anticoagulantia heeft voordelen voor de patiënt, maar heeft in het geval van geneesmiddelinteracties ook belangrijke nadelen. Wij pleiten daarom voor een monitoring van de mate van antistolling door NOAC’s, met een bepaling van de anti-factor Xa-activiteit, wanneer er sprake is van belangrijke geneesmiddelinteracties die gedurende langere tijd aanwezig zullen zijn.

Bij de start van de behandeling met een NOAC zou de mate van antistolling gecontroleerd kunnen worden, zodat deze als referentiewaarde kan dienen voor toekomstige bepalingen bij de patiënt. Vooral wanneer NOAC’s langdurig in hogere doseringen gebruikt worden en de cumulatieve risico’s op zowel trombose als bloedingen groter zijn, zoals bij atriumfibrilleren, is het relevant het effect van NOAC’s te monitoren. In voorkomende gevallen kan echter ook de voorkeur worden gegeven aan behandelen met LMWH’s of vitamine K-antagonisten.

Leerpunten

  • Het routinematig bepalen van de mate van antistolling gedurende behandeling met nieuwe orale anticoagulantia (NOAC’s) is niet nodig.

  • Rifampicine verlaagt de ‘area under the curve’ (AUC) van rivaroxaban met 50%.

  • Carbamazepine veroorzaakt waarschijnlijk ook een significante daling van de AUC van rivaroxaban, doordat het CYP3A4 induceert, een enzym dat een belangrijke rol speelt bij de afbraak van rivaroxaban

  • Bij een geneesmiddelinteractie kan het meten van de anti-factor Xa-activiteit wel zinvol zijn bij behandeling met NOAC’s.

  • De apotheeksystemen bewaken nog niet op geneesmiddelinteracties tussen rivaroxaban en andere enzyminductoren, behalve bij patiënten die rifampicine gebruiken.

Literatuur

  1. Leidraad begeleide introductie nieuwe orale antistollingsmiddelen. Utrecht: Werkgroep NOACs van de wetenschappelijke verenigingen en Orde van Medisch Specialisten; 2012.

  2. Gomez-Outes A, Terleira-Fernandez AI, Suarez-Gea ML, Vargas-Castrillon E. Dabigatran, rivaroxaban, or apixaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total hip or knee replacement: systematic review, meta-analysis, and indirect treatment comparisons. BMJ. 2012;344:e3675 Medline. doi:10.1136/bmj.e3675

  3. EMEA. CHMP Assessment report for Xarelto. Doc.ref: EMEA/543519/2008.

  4. Klankbordgroep rivaroxaban. Zakboek rivaroxaban (Xarelto). Een leidraad voor gebruik in bijzondere situaties door beroepsbeoefenaren. 1e dr. Hfdst 3. Alphen aan den Rijn: Van Zuiden Communications; 2012. p 28.

Auteursinformatie

Wilhelmina Ziekenhuis Assen, Assen.

Afd. Longgeneeskunde: dr. M.J. Visser, longarts.

Medisch Centrum Leeuwarden, afd. Klinische farmacie & farmacologie, Leeuwarden.

Prof.dr. E. van Roon, ziekenhuisapotheker-klinisch farmacoloog.

Contact dr. A.J. Risselada

Verantwoording

Belangenconflict en financiële ondersteuning: geen gemeld.
Aanvaard op 6 november 2013

Auteur Belangenverstrengeling
Arne J. Risselada ICMJE-formulier
Martin J. Visser ICMJE-formulier
Eric N. van Roon ICMJE-formulier

Reacties

Corine
Colijn

29 november 2013 - 14:34

Risellada et al. bespreken een patiënt bij wie vermoedelijk een longembolie is opgetreden als gevolg van een geneesmiddelinteractie tussen rivaroxaban en carbamazepine De auteurs concluderen dat de apotheeksystemen niet bewaken op de interactie tussen rivaroxaban en carbamazepine. Dit is juist voor een deel van de Nederlandse apotheeksystemen die gebruik maken van de medicatiebewakingsbestanden van de KNMP (G-standaard). Het apotheekinformatiesysteem dat gebruik maakt van de bestanden van Health Base, bewaakt de interactie tussen rivaroxaban en carbamazepine (en andere middelen die CYP3A4 induceren) wel.1

Bij de afweging of een mogelijke interactie wel of niet gesignaleerd wordt in het  apotheekinformatiesysteem spelen verschillende overwegingen een rol.

Health Base hanteert bij de beoordeling van geneesmiddelinteracties met CYP-inductoren en -remmers het uitgangspunt dat, als in onderzoek is aangetoond dat een referentiemiddel ( in dit geval rifampicine) een relevant effect op de AUC heeft, een relevant effect ook te verwachten is voor andere middelen, waarvan uit de literatuur bekend is dat ze CYP3A4 induceren of remmen. Deze middelen worden dan ook in de bewaking opgenomen.

In de genoemde interactie zijn daarom naast carbamazepine en rifampicine ook o.a. barbituraten, fenytoïne  en Sint-Janskruid opgenomen.

In het artikel wordt gesteld dat apothekers de centrale rol, die zij toegedicht hebben gekregen op het gebied van medicatiebewaking, in de ‘Leidraad begeleide introductie NOAC’s’, niet kunnen waarmaken. Medicatiebewaking vindt ook in huisartsinformatiesystemen plaats; een deel hiervan maakt gebruik van de medicatiebewakingsbestanden van Health Base. Een deel van de artsen kan deze interactie signaleren. Dat maakt medicatiebewaking tot een gezamenlijke verantwoordelijkheid van arts én apotheker.

  1. Interactie tussen orale anticoagulantia en enzym-/Pgp-inductoren (IA 418). Uit: Boor SD, Borgsteede SD, Colijn CG, Eimermann VE, Heringa M, Tsoi KY, Tromp PC, De Vrind JAW. Commentaren Medicatiebewaking 2013/2014. Health Base 2013, Houten.

Afdeling medicatiebewaking Health Base.

Dr. S.D. Borgsteede.

Mw. Drs. C.G. Colijn

Mw. Drs. M.Heringa

Arne
Risselada

29 november 2013 - 23:10

Beste collega's,

 

Dank voor de reactie.

Ik ben blij dat Health Base hierin een andere afweging gemaakt heeft dan de KNMP en dat tenminste in een gedeelte van de apotheken en huisartsenpraktijken wel bewaakt wordt op deze interacties. Dat de manier van bewaken kan verschillen tussen de apotheeksystemen illustreert mijns inziens de kwetsbaarheid van het geheel. Velen zullen zich niet bewust zijn van deze verschillen.

Overigens heb ik wel contact opgenomen met de werkgroep van de KNMP die zich over deze materie buigt om hen met klem te verzoeken hun beslissing te heroverwegen. Ik hoop dat deze case-report daar een bijdrage aan kan leveren. 

 

Arne Risselada

Marianne
le Comte

4 maart 2014 - 10:12

De Werkgroep voor Farmacotherapie en Geneesmiddelinformatie (WFG)  beoordeelt interacties op klinische relevantie, en volgt hierbij een systematiek op basis van gepubliceerd bewijs en het waargenomen effect (1). De beoordeelde interacties zijn opgenomen in het interactiebestand van de G-Standaard.

De auteurs schrijven de longembolie toe aan vermoedelijk falen van rivaroxaban, omdat de patiënt al langdurig carbamazepine gebruikte. De WFG twijfelt hieraan, er kunnen ook andere oorzaken zijn. De trombus is waarschijnlijk ontstaan rondom de operatie, een paar dagen vóór de start van rivaroxaban. Wellicht heeft mobilisatie van de patiënt (mede) geleid tot de longembolie. Ook kan trombose voorkomen ondanks profylaxe met dalteparine. Volgens de Drug Interaction Probability Scale (DIPS) is de casus twijfelachtig. Bij DIPS (2) leiden 10 vragen tot een score. Bij een score hoger dan 8 is een interactie hoogst waarschijnlijk en bij lager dan 2 twijfelachtig. Deze casus komt uit op een score 1 en is daarmee twijfelachtig. Kanttekeningen bij DIPS zijn er ook, zo wordt de score negatief beïnvloed als er geen eerdere geloofwaardige casus of studie is gepubliceerd, zoals hier het geval is.

 

Een tweede punt is bewaking op inductoren. De WFG kiest er voor de bewaking op rivaroxaban met inductoren vooralsnog te beperken tot rifampicine op basis van het beschikbare bewijs. Een klinisch effect van de interactie met rifampicine is nog niet waargenomen. Een kinetisch effect van rifampicine op rivaroxaban is wel aangetoond, namelijk halvering van de 'area under the curve' (AUC).

Voor zover bekend is rifampicine de sterkste enzyminductor. Carbamazepine is een minder sterke inductor. Naar alle waarschijnlijkheid zal carbamazepine ook een effect hebben op de rivaroxabankinetiek, maar minder groot dan rifampicine. Dit is echter niet onderzocht.

Bij interacties met inductoren hanteert de WFG het volgende uitgangspunt. Als er uitsluitend bewijs is voor rifampicine, wordt alleen rifampicine aan de interactie gekoppeld. Als er bewijs is voor een inductor van een standaardlijst (minder sterke) inductoren, worden alle inductoren van deze lijst ook gekoppeld. Signalering van de interactie van rivaroxaban wordt uitgebreid bij bewijs voor carbamazepine of een van de andere inductoren van de standaardlijst.

 

Namens de WFG

drs. M le Comte, apotheker, KNMP Geneesmiddel Informatie Centrum, 's-Gravenhage.

dr. ALM Kerremans, internist/klinisch farmacoloog, Elkerliek Ziekenhuis, Helmond.

 

1. Eric N. van Roon et al. Clinical Relevance of Drug-Drug Interactions. A Structured Assessment Procedure. Drug Safety 2005;28:1131-1139.

2. Horn JR, Hansten PD. Proposal for a new tool to evaluate drug interaction cases. Ann Pharmacother 2007;41:674-80.

Anne
Esselink

17 maart 2014 - 21:49

Ten aanzien van het artikel van Risselda et al ‘longembolie door interactie tussen rivaroxaban en carbamazepine’ willen wij graag een tweetal kanttekeningen plaatsen.

Gelijktijdig gebruik van carbamazepine (inductor CYP3A4) met rivaroxaban (substraat CYP3A4) leidt  tot een reductie van de ‘AUC’ van rivaroxaban oplopend tot 50%. Het is een gedeelde taak van apotheker en voorschrijvend arts voor deze interacties te waken. In een recent artikel van Heidbuchel  et al wordt, voor zover het op dit moment bekend is, zeer duidelijk weergegeven welke medicatie interacties geven met de directe orale anticoagulantia en welke actie hierop te ondernemen.(1) In ons regionale protocol maken wij hier gebruik van, wat bijdraagt aan een veilige introductie van deze nieuwe middelen in samenwerking met het medicatieveiligheidssyteem van de apotheek. Toepassing van rivaroxaban bij een patiënt die carbamazepine gebruikt is in dit protocol .

Verder wordt gesteld dat veiligheid van het gebruik van de directe anticoagulantia vergroot zou worden middels monitoring op mate van antistolling via bepaling van anti-factor Xa-activiteit. Deze stelling is naar onze mening onjuist. Er is momenteel namelijk onvoldoende bewijs in de literatuur dat een bepaalde stollingsparameter of geneesmiddelconcentratie correleert met het risico op bloeden of het krijgen van een veneuze trombo-embolie.(2) Overigens is ook bij gebruik van ongefractioneerde heparine en laagmoleculaire-heparines de relatie tussen de gemeten  APTT en anti-factor-Xa-activiteit en het optreden van klinische relevante gebeurtenissen beperkt.(3) Hoopvol is echter dat ondanks het ontbreken van de mogelijkheid tot monitoring van het effect van directe anticoagulantia uit een grote recente meta-analyse bij patiënten met boezemfibrilleren is gebleken dat het gebruik van directe orale anticoagulantia effectief en veilig is.(4)

Anne Esselink, internist io- klinisch farmacoloog io

Kees Kramers, internist-klinisch farmacoloog

Lizzy van Pampus, internist-hematoloog,  laboratoriumgeneeskunde

 

Namens werkgroep ‘Regionale Introductie Directe Orale Anticoagulantia’

 

Afdeling Klinische Farmacologie en Toxicologie

Radboud UMC,  Nijmegen

 

Referenties

1. Heidbuchel H et al. European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of the new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation. Europace (2013); 15: 626-651

2. S. Schulman. Advantages and limitations of the new anticoagulants. J Intern Med 2014;275:1-11

3. Prandoni P, Lensing AW, Buller HR et al. Comparison of subcutaneous low-molecular-weight heparin with intravenous standard heparin in proximal deep-vein thrombosis. Lancet 1992; 339:441-5

4. Ruff CT et al. Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis of randomised trials. Lancet. 2013 Dec 3.

 

Arne
Risselada

19 maart 2014 - 13:57

 

Beste collega's,

 

Wellicht is er hier sprake van een misverstand. Het meten van de anti-Xa activiteit bevelen we niet aan omdat hiermee de instelling van de DOAC's goed te volgen is i.r.t. het risico op een bloeding of trombo-embolie.

De meting van de anti-Xa activiteit waaraan wij refereren moet u meer zien als een individueel ijkpunt, waaraan in toekomstige situaties (patient afhankelijk) gerefereerd zou kunnen worden, om voor die specifieke patient dosisaanpassingen mogelijk te maken en in ieder geval inzichtelijk te maken wat de invloed bijv. een geneesmiddelinteractie bij de betreffende patient is.

 

Stel dat bij een gegeven dosering de spiegel 10 mg/l is, en in een latere instantie, bijv. na het starten van carbamazepine is de spiegel 5 mg/l. Dan zou je o.b.v. deze kennis kunnen concluderen dat de dosering misschien twee keer zo hoog moet worden om de oorspronkelijke situatie te bereiken (nog even los van een eventuele switch van anticoagulans).

Er valt nog steeds veel af te dingen op dergelijke momentopnames qua anti-Xa activiteit, aangezien die ongetwijfeld ook bij dezelfde dosering enigszins kunnen fluctueren (en de relatie met klinisch relevante eindpunten onzeker is), maar het geeft misschien iets meer handvatten voor dosisaanpassingen van de DOAC's in de praktijk om de mate van ontstolling stabiel te houden i.p.v. 'one dose fits all' of het staken van de behandeling met de DOAC.

 

Arne Risselada