Levercirrose bij diabetes mellitus, een niet altijd onderkende complicatie
Open

Klinische les
03-11-2008
C.M.I. Thewissen, A.T.M. Tiebosch, W.D. Kloppenburg, E.B. Haagsma en K. Hoogenberg

Dames en Heren,

De behandeling van patiënten met het metabool syndroom, met onder andere overgewicht, dyslipidemie en diabetes mellitus, is met name gericht op het verlagen van de kans op cardiovasculaire gebeurtenissen.1 2 Bij deze aandoening beschouwt men afwijkende waarden van leverenzymen en gestoorde leverfuncties vaak als niet belangrijk, ofschoon dit uitingen zijn van schade aan de lever in de vorm van steatose, steatohepatitis of zelfs cirrose. In deze klinische les presenteren wij u 3 patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie bij wie een type 2-diabetes mellitus de belangrijkste oorzaak bleek te zijn.

Patiënt A, een 76-jarige vrouw, onderging een abdominale uterus- en adnexextirpatie vanwege een, naar later zou blijken, benigne sereus cystadenoom. Tijdens de operatie liep ruim 2 l ascitesvocht af. Aangezien de ascites postoperatief snel recidiveerde, werd zij bij ons opgenomen voor analyse. De voorgeschiedenis vermeldde hypertensie, hyperlipidemie en een type 2-diabetes mellitus. Zij werd behandeld met tolbutamide 500 mg 2 dd, atorvastatine 40 mg 1 dd, metoprolol 100 mg 1 dd en carbasalaatcalcium 80 mg 1 dd. Zij rookte niet en had nooit alcohol gebruikt.

Het lichamelijk onderzoek toonde een gespannen buik met een verstreken navel en een laparotomiewond zonder ontstekingsverschijnselen. Aan beide benen had patiënte ‘pitting’ oedeem en op de bovenste thoraxapertuur 5 ‘spider’-naevi. Er waren geen tekenen van encefalopathie. Zij was 160 cm lang en woog 104 kg. Hierbij was 14 kg vocht, zoals later bleek; de berekende ‘body-mass index’ (BMI) was daarbij 35,1 kg/m2. Laboratoriumonderzoek toonde stollingsstoornissen (referentiewaarden tussen haakjes): ‘international normalized ratio’ (INR): 1,9 (< 1,1); antitrombine III: 51 (80-120); fibrinogeen: 1,9 g/l (2,0-4,0). De concentratie van albumine in serum was 22 g/l (33-40) en van ammoniak in arterieel bloed 53 ?mol/l (15-45). Er was geen noemenswaardig levercelverval, zoals bleek uit de waarden van de transaminasen: aspartaataminotransferase (ASAT): 28 U/l (< 40) en alanineaminotransferase (ALAT): 21 U/l (< 40). Ook de andere leverenzymwaarden waren niet afwijkend.

Bij het aanvullend onderzoek vonden wij geen aanwijzingen voor hartfalen of een nefrotisch syndroom. Uit de biochemische analyse van de ascites bleek dat het om een transsudaat ging, zonder aanwijzingen voor een bacteriële peritonitis of een maligniteit. Onderzoek naar andere oorzaken van de gestoorde leverfunctie dan het metabool syndroom (hepatitis A, B en C, auto-immuunhepatitis, ?1-antitrypsinedeficiëntie, hemochromatose, ziekte van Wilson) leverde geen afwijkingen op.

Wij besloten een leverbiopt te nemen; dat liet een micronodulaire levercirrose zien (figuur 1). Bij 30 van de hepatocyten was een grof vacuolaire steatose zichtbaar, met verspreid infiltratie van neutrofiele granulocyten. De afwijkingen pasten bij een levercirrose op basis van een alcoholische of niet-alcoholische steatohepatitis (NASH). Aangezien patiënte geen alcohol gebruikte, concludeerden wij dat de cirrose het gevolg was van een NASH. Patiënte werd behandeld met een diureticum (spironolacton 100 mg 2 dd) en een zoutbeperkt dieet. Een jaar na deze opname had zich geen leverdecompensatie meer voorgedaan.

Patiënt B, een 58-jarige man, werd vanwege een verhuizing naar ons verwezen voor de behandeling van zijn type 2-diabetes mellitus. Hij gebruikte insuline 140 E verdeeld over de dag, naast metformine en medicatie voor cardiovasculaire afwijkingen. Hij was zijn leven lang op principiële gronden geheelonthouder. Zijn voorgeschiedenis vermeldde sinds 1988 een type 2-diabetes mellitus, waarvoor hij sinds 1993 insuline-injecties kreeg. Daarnaast was hij sinds 1993 bekend wegens een splenomegalie e causa ignota. Hij kampte al jaren met een fors overgewicht: 120 kg bij een lengte van 174 cm. Zijn BMI was 40,1 kg/m2.

Bij verwijzing bleek hij een ferriprieve anemie te hebben, waarvoor hij nader endoscopisch onderzoek onderging. Daarbij kwam een maligne ogende afwijking in het colon ascendens aan het licht. Bij het onderzoek naar eventuele metastasen werd een CT van het abdomen gemaakt, waarop een kleine hobbelige lever, een grote milt en vele collateralen rond de V. portae hepatis te zien waren (figuur 2). Het beeld paste bij cirrose en portale hypertensie. Bij navraag wist patiënt te vertellen dat hij in 1993 in een ander ziekenhuis was onderzocht wegens leverenzymstoornissen. Uit de opgevraagde correspondentie daarover bleek dat de ASAT- en ALAT-waarden destijds licht verhoogd waren en dat daarvoor uiteindelijk zelfs een leverbiopt was genomen. Dit leverbiopt liet het beeld van steatose en fibrose zien.

Biochemisch onderzoek van de lever in ons ziekenhuis toonde licht verhoogde enzymwaarden (ASAT: 44 U/l; ALAT: 88 U/l) en een verminderde leverfunctie (albumine: 29 g/l; antitrombine: 47; bilirubine: 18 ?mol/l; en ammoniak: 72 ?mol/l). Een herhaalde leverbiopsie toonde het beeld van een micronodulaire cirrose (figuur 3). Wij concludeerden, mede na uitsluiting van andere oorzaken en op grond van de bevindingen bij het eerdere biopt, dat patiënt een cirrose had als gevolg van NASH.

Ofschoon er een indicatie was voor een levertransplantatie bij verdere verslechtering van het ziektebeeld, vormde het overgewicht hiervoor een belangrijke contra-indicatie. Met een poliklinisch gewichtsreductieprogramma viel patiënt ruim 30 kg af. De afwijking in het colon werd endoscopisch behandeld vanwege het operatierisico van een darmresectie bij een patiënt met portale hypertensie. Histologisch onderzoek van biopten uit de afwijking toonde bij herhaling adenomateus weefsel met hooggradige dysplasie, maar geen maligniteit. Patiënt is inmiddels opnieuw beoordeeld voor levertransplantatie en op de transplantatielijst geplaatst.

Patiënt C, een 59-jarige vrouw, werd naar ons verwezen voor begeleiding van een sinds 1990 bestaande type 2-diabetes mellitus, waarvoor zij met grote hoeveelheden insuline werd behandeld. Haar BMI was door de jaren heen ongeveer 27 kg/m2 geweest.

Haar voorgeschiedenis vermeldde dat in 1999 bij toeval een splenomegalie en een beeld passend bij steatose werden geconstateerd op een echogram wegens buikpijnklachten. De waarden van ASAT (46 U/l) en ALAT (60 U/l) waren toen beide licht verhoogd en ook de stolling was gestoord. Patiënte had nooit gerookt of alcohol gedronken.

Het aanvullende onderzoek had geen verklaring gegeven voor de afwijkende leverenzymwaarden, zodat destijds besloten werd om een leverbiopsie uit te voeren. Histologisch onderzoek van het biopt liet een afwijkend leverparenchym zien met verspreid enige grof vacuolaire steatose en uitgebreide fibrose met beginnende septumvorming. De afwijkingen gaven sterke aanwijzingen, maar vormden geen bewijs voor een cirrose. Steatohepatitis was niet aangetroffen. Omdat geen classificerende diagnose gesteld kon worden, luidde de conclusie ‘cryptogene levercirrose’.

In 2005 verslechterde de situatie van patiënte toen bij haar ascites en oedemen ontstonden. Laboratoriumonderzoek toonde een beeld dat paste bij hypersplenisme: leukocyten: 3,0 × 109/l; trombocyten: 60 × 109/l. De leverfunctie was matig, blijkens de serumalbumineconcentratie van 28 g/l en de antitrombinewaarde van 45. Bij echografie zagen wij een kleine hobbelige lever, een grote milt en veel ascites. Gastroscopie toonde slokdarmvarices graad 2-3. Wij concludeerden dat zij een gedecompenseerde levercirrose met ascites en perifere oedemen had zonder tekenen van encefalopathie.

Patiënte werd behandeld met een zoutbeperkt dieet en diuretica, waarop zij goed reageerde. Vanwege het gevorderde stadium van de leverziekte werd zij verwezen voor een levertransplantatie. Na enige tijd op de wachtlijst te hebben gestaan, heeft zij succesvol een levertransplantatie ondergaan.

De gepresenteerde patiënten hadden allen een levercirrose op basis van een NASH, die het gevolg was van een type 2-diabetes mellitus. Bij patiënt A werd de diagnose onverwachts gesteld, zonder eerder onderzoek dat op een steatohepatitis wees. Dit lag anders bij patiënt B, bij wie vele jaren eerder een steatohepatitis en leverfibrose waren vastgesteld. Die waren echter in de loop van de tijd aan de aandacht ontsnapt, zodat zich onopgemerkt een levercirrose kon ontwikkelen. Bij patiënt C werd al in een vroeg stadium de ernst van de leverproblematiek onderkend, zodat zij in het eindstadium van het leverfalen tijdig een verwijzing voor een levertransplantatie kreeg.

NASH wordt in toenemende mate onderkend als oorzaak van levercirrose, zoals recent in dit tijdschrift is besproken;3 ook in eerdere jaren werd hier al voor gewaarschuwd.4 5 De meeste patiënten met NASH hebben overgewicht, type 2-diabetes mellitus of een metabool syndroom.3 6 NASH is in feite een gevorderde fase van leververvetting (steatosis hepatis), die gepaard gaat met ontsteking, levercelverval en fibrose (steatohepatitis). In een wisselend gerapporteerde frequentie van 11-24 van de gevallen mondt dit uit in levercirrose (tabel).7-17 Men kan de diagnose stellen aan de hand van een leverbiopt als daarin typische veranderingen worden gevonden, zoals grofdruppelige steatose met een lobulair en portaal ontstekingsinfiltraat, fibrose en cirrose.3 6 Het proces vertoont grote overeenkomst met leverschade geïnduceerd door alcohol, maar ontstaat zonder dat de patiënt overmatig alcohol gebruikt heeft.

De prevalentie van leververvetting als echografische bevinding is hoog in westerse landen (27) en stijgt naar 70-86 bij mensen met obesitas en type 2-diabetes mellitus (zie de tabel).6 7 9 18 Echter, niet alle leververvetting gaat gepaard met gestoorde leverfuncties en het ontstaan van een NASH. Bij volwassenen met fors overgewicht is de gerapporteerde prevalentie van NASH 21-247 18 en bij patiënten met type 2-diabetes mellitus zelfs 57.9 Naar schatting ontstaat bij 11-24 van de personen met NASH levercirrose (zie de tabel),10-17 van wie 20-40 overlijdt aan de complicaties van leverfalen of een levertransplantatie ondergaat.6 19 Alleen levertransplantatie is levensreddend, maar het overgewicht dat bij deze patiënten zeer veel voorkomt, kan een transplantatieprocedure technisch onmogelijk maken. Dit was aanvankelijk het geval bij patiënt B. Bij een geslaagde transplantatie bestaat het risico dat de aandoening terugkeert in de getransplanteerde lever.6 19

NASH is in de Verenigde Staten op dit moment de meest voorkomende leveraandoening en zou tot 10-12 van alle levertransplantaties leiden.6 19 Voor een vertaling van deze getallen naar de Nederlandse situatie hanteren wij de cijfers van het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM), die duidelijk maken dat op dit moment 600.000 mensen in ons land type 2-diabetes mellitus hebben.20 Bij 420.000 van hen zal een steatosis hepatis ontstaan, die bij 66.000 tot 144.000 mensen tot een NASH zal leiden. Van deze patiënten zullen er volgens de gunstigste beramingen 7260 en in het ergste geval 34.500 de komende jaren levercirrose krijgen. Deze cijfers zullen met de toename van de prevalentie van obesitas, type 2-diabetes mellitus en het metabool syndroom alleen maar stijgen.20

Een eventuele screening op NASH wordt bemoeilijkt door het feit dat de betreffende patiënten geen duidelijke kenmerken of symptomen hebben. Naast de genoemde risicogroepen zijn er wel risicofactoren aan te wijzen voor het ontstaan van een NASH, zoals het vrouwelijke geslacht, een leeftijd hoger dan 50 jaar, een BMI hoger dan 30 kg/m2, verhoogde transaminasewaarden (ASAT- en ALAT-waarden groter dan 45 U/l en de ASAT-ALAT-ratio groter dan 0,8).21 Het vóórkomen van 3 of meer van deze factoren rechtvaardigt het uitvoeren van een diagnostisch leverbiopt, met name omdat een afwijkende histologische uitslag een belangrijke prognostische waarde heeft.3 6 Bij een gevorderde levercirrose zijn de kenmerkende veranderingen van een NASH echter niet langer zichtbaar in het leverbiopt.3 6 Om deze reden is waarschijnlijk bij meerdere patiënten de levercirrose door een NASH ten onrechte geclassificeerd als een cryptogene levercirrose, zoals bij patiënte C.

De ontwikkeling van steatosis hepatis naar NASH en van NASH naar levercirrose is geen lineair verlopend proces.3 6 Verschillende factoren kunnen het ziekteproces versnellen, maar ook doen afnemen of verdwijnen. Vooral gewichtsreductie in combinatie met lichaamsbeweging heeft een gunstig effect op de hoogte van de transaminaseconcentraties en reduceert de steatose, steatohepatitis en fibrose.21 Gewichtsreductie vereist echter een verandering van levensstijl, die helaas lastig te bereiken en vol te houden is, zoals blijkt uit de praktijk.6 De medicamenteuze therapieën van steatosis hepatis en leverfalen door steatose zijn nog in een experimenteel stadium. Van pioglitazon, een thiazolidinedion, is recentelijk een belangrijke positieve invloed aangetoond op verhoogde serumtransaminasewaarden en op histologische afwijkingen bij leverbiopsieën,22 maar deze middelen zijn nog niet geregistreerd voor deze indicatie.

Dames en Heren, wij zullen de komende jaren geconfronteerd worden met een groeiende prevalentie van overgewicht en type 2-diabetes mellitus en inherent daaraan ook met de consequenties voor de lever, zoals steatosis hepatis, NASH en leverfalen. De beschreven ziektegeschiedenissen vormen een illustratie daarvan. Op dit moment zijn er nog geen richtlijnen voor screening, diagnostiek en behandeling van steatosis hepatis en NASH. Ook in de recent uitgekomen NHG-standaard ‘Diabetes mellitus’ zijn geen aanbevelingen opgenomen om deze potentieel levensbedreigende aandoening op te sporen.1 Vanwege het hoge aantal patiënten met levercirrose ten gevolge van een NASH dat men kan verwachten, achten wij een screening op leverfunctiestoornissen en leververvetting aan te bevelen bij met name patiënten met type 2-diabetes mellitus. NASH kan men voor een deel aanpakken door de aandoening te voorkómen, dit is door patiënten te laten afvallen en te laten bewegen; een afdoende medicamenteuze behandeling is nog niet voorhanden. Het opstellen van richtlijnen voor screening en diagnostiek is de eerstvolgende belangrijke stap bij dit urgenter wordende probleem.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.

Literatuur

  1. Rutten GEHM, Grauw WJC de, Nijpels G, Goudswaard AN, Uitewaal PJM, Does FEE van der, et al. NHG-standaard Diabetes mellitus type 2. Tweede herziening. Huisarts Wet. 2006;49:137-52.

  2. Ballegooie E van, Everdingen JJ van. CBO-richtlijnen over diagnostiek, behandeling en preventie van complicaties bij diabetes mellitus: retinopathie, voetulcera, nefropathie en hart- en vaatziekten. Ned Tijdschr Geneeskd. 2000;144:413-8.

  3. Jansen PLM. Niet-alcoholische steatohepatitis: diagnostiek, pathogenese, behandeling en prognose. Ned Tijdschr Geneeskd. 2005;149:289-94.

  4. Oldenburg B, Berge Henegouwen GP van. Beleid bij verhoogde serumwaarden van aminotransferasen zonder symptomen, in het bijzonder bij non-alcoholische steatohepatitis. Ned Tijdschr Geneeskd. 1999;143:506-9.

  5. Oldenburg B, Pijl H. Abdominale adipositas: metabole complicaties en gevolgen voor de lever. Ned Tijdschr Geneeskd. 2001;145:1290-4.

  6. Farrell GC, Larter CZ. Nonalcoholic fatty liver disease: from steatosis to cirrhosis. Hepatology. 2006;43(2 Suppl 1):S99-112.

  7. Marceau P, Biron S, Hould FS, Marceau S, Simard S, Thung SN, et al. Liver pathology and the metabolic syndrome X in severe obesity. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84:1513-7.

  8. DelGaudio A, Boschi L, DelGaudio GA, Mastrangel L, Munars D. Liver damage in obese persons. Obes Surg. 2001;11:254-7.

  9. Targher G, Bertolini L, Rodella S, Tessari R, Zenari L, Lippi G, et al. Nonalcoholic fatty liver disease is independently associated with an increased incidence of cardiovascular events in type 2 diabetic patients. Diabetes Care. 2007;30:2119-21.

  10. Bugianesi E, Leone N, Vanni E, Marchesini G, Brunello F, Carucci P, et al. Expanding the natural history of nonalcoholic steatohepatitis: from cryptogenic cirrhosis to hepatocellular carcinoma. Gastroenterology. 2002;123:134-40.

  11. Matteoni CA, Younossi ZM, Gramlich T, Boparai N, Liu YC, McCullough AJ. Nonalcoholic fatty liver disease: a spectrum of clinical and pathological severity. Gastroenterology. 1999;116:1413-9.

  12. Lee RG. Nonalcoholic steatohepatitis: a study of 49 patients. Hum Pathol. 1989;20:594-8.

  13. Adams LA, Sanderson S, Lindor KD, Angulo P. The histological course of nonalcoholic fatty liver disease: a longitudinal study of 103 patients with sequential liver biopsies. J Hepatol. 2005;42:132-8.

  14. Powell EE, Cooksley WG, Hanson R, Searle J, Halliday JW, Powell LW. The natural history of nonalcoholic steatohepatitis: a follow-up study of forty-two patients for up to 21 years. Hepatology. 1990;11:74-80.

  15. Bacon BR, Farahvash MJ, Janney CG, Neuschwander-Tetri BA. Nonalcoholic steatohepatitis: an expanded clinical entity. Gastroenterology. 1994;107:1103-9.

  16. Ratziu V, Giral P, Charlotte F, Bruckert E, Thibault V, Theodorou I, et al. Liver fibrosis in overweight patients. Gastroenterology. 2000;118:1117-23.

  17. Harrison SA, Torgerson S, Hayashi PH. The natural history of nonalcoholic fatty liver disease: a clinical histopathological study. Am J Gastroenterol. 2003;98:2042-7.

  18. Browning JD, Szczepaniak LS, Dobbins R, Nuremberg P, Horton JD, Cohen JC, et al. Prevalence of hepatic steatosis in an urban population in the United States: impact of ethnicity. Hepatology. 2004;40:1387-95.

  19. McCullough AJ. The epidemiology and risk factors of NASH. In: Farrell GC, George J, Hall P, McCullough AJ, editors. Fatty liver disease: NASH and related disorders. Malden: Blackwell; 2005. p. 23-37.

  20. Dekker JM, Kraan M van der, Nijpels G, Vegt F de, Kostense PJ, Stehouwer CD, et al. Schatting van het aantal nieuwe patiënten met diabetes mellitus type 2 in Nederland: ruim 65.000 per jaar in de leeftijdsgroep vanaf 50 jaar. Ned Tijdschr Geneeskd. 2003;147:1419-23.

  21. Palekar NA, Naus R, Larson SP, Ward J, Harrison SA. Clinical model for distinguishing nonalcoholic steatohepatitis from simple steatosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Liver Int. 2006;26:151-6.

  22. Belfort R, Harrison SA, Brown K, Darland C, Finch J, Hardies J, et al. A placebo-controlled trial of pioglitazone in subjects with nonalcoholic steatohepatitis. N Engl J Med. 2006;355:2297-307.