Lage spiermassa en een ketoacidose

Patiënt A, een 24-jarige man met Duchenne-spierdystrofie, werd op de Spoedeisende Hulp gezien vanwege kortademigheid sinds 2 dagen. Hij was rolstoelgebonden en had sinds 5 jaar nachtelijke thuisbeademing vanwege chronische respiratoire insufficiëntie. Daarbij had hij de laatste maanden last van slikklachten; slikstoornissen zijn een bekend probleem bij een gevorderd stadium van ziekte van Duchenne.1 In de afgelopen weken was hij mogelijk 15 kg afgevallen door de slikproblemen.

Op de Spoedeisende Hulp vertelde de patiënt dat hij zijn nachtelijke beademing ook overdag gebruikte in verband met de dyspneu en gaf hij aan de klachten te herkennen van een eerdere pneumonie. Klinisch maakte de patiënt geen ziekte indruk, maar was de tachypneu evident: zijn ademfrequentie was 25 teugen/min met een zuurstofsaturatie van 99% zonder zuurstofsuppletie. Hij had een sinustachycardie van 133 slagen/min en een bloeddruk van 120/70 mmHg. De temperatuur was 36,9 °C. Zijn BMI was 23,4 kg/m². Aanvullend onderzoek liet een metabole acidose zien (pH: 7,33; bicarbonaat: 17,7 mmol/l; basenoverschot: -8,3) en een CRP-waarde van 44 mg/l; de tabel geeft een overzicht van de laboratoriumuitslagen. De thoraxfoto liet geen duidelijke infiltratieve afwijkingen zien.

Tabel

Laboratoriumuitslagen van patiënt A en B

Gezien de beperkte respiratoire reserve werd onder verdenking van een luchtweginfectie begonnen met toediening van ceftriaxon en ciprofloxacine. De patiënt werd op de Intensive Care opgenomen omdat de respiratoire insufficiëntie was toegenomen. Bovendien kreeg de patiënt bij opname NaCl 0,9% per infuus (2 l/24 h), gezien de slechte intake en het vermoeden op ondervulling. Bij de opname viel op dat de glucosewaarde laag was (3,3-3,7 mmol/l), waarop het infuus werd omgezet naar NaCl 0,45%/glucose 2,5% (2 l/24 h). Op dat moment werd de patiënt nog niet aanvullend gevoed.

De volgende dag was er een ernstige metabole acidose met een bicarbonaat van 12,1 mmol/l en bijpassende respiratoire compensatie met een Pco2 van 29 mmHg. De geobserveerde tachypneu (25/min) werd op dat moment geduid als respiratoire compensatie van de metabole acidose. Om de metabole acidose te analyseren werd de ‘anion gap’ berekend, volgens de formule [Na⁺] - ([Cl^-] + [HCO₃-]), gecorrigeerd voor de albumineconcentratie. De aniongap was 20,9 mmol/l (referentiewaarde: 8-12), wat duidt op een metabole acidose met hoge aniongap.

Vanwege het gewichtsverlies en de slechte voedingstoestand werd gedacht aan een ketoacidose. De concentratie bèta-3-hydroxyboterzuur bleek bij de ‘point-of-care’-bepaling > 6 mmol/l te bedragen, hoger dan de maximale waarde die met deze bepaling gemeten kon worden, wat de diagnose ‘ketoacidose’ bevestigde.

De patiënt kreeg naast een glucose-infuus met 10% glucose (2 l/24 h) ook insulinetherapie om de ketogenese te verminderen. Door de afname van de ketoacidose nam ook de hyperventilatie af die was opgetreden als compensatiemechanisme bij de acidose. Hierop herstelde de metabole acidose binnen 48 uur. Tijdens de opname werd begonnen met sondevoeding via een PEG-sonde om zijn voedingstoestand te verbeteren en te voorkomen dat de patiënt tijdens een periode van vasten opnieuw een ketoacidose zou ontwikkelen. Nadat de patiënt was begonnen met sondevoeding werd hij nog 5 dagen geobserveerd gezien het risico op ‘refeeding’, waarna hij uit het ziekenhuis kon worden ontslagen.

Patiënt B, een man van 48 jaar, werd opgenomen ter analyse van oedemen en obstipatie waar hij al enkele maanden last van had. Als kind had hij een hoge cervicale dwarslaesie opgelopen, en sindsdien is hij afhankelijk van chronische thuisbeademing. Hij was volledig zorgafhankelijk en werd in de thuissituatie geholpen met zijn voeding. Hierbij was er al langer twijfel of hij voldoende calorieën innam.

Toen de patiënt in het ziekenhuis werd opgenomen gebruikte hij sinds een week lisdiuretica in verband met de perifere oedemen. Bij patiënten met chronische thuisbeademing staat de beademingsmachine vaak ingesteld op een iets hogere ademfrequentie (‘kunstmatige hyperventilatie’) zodat de beademing beter verdragen wordt. Bij deze patiënt was de beademingsmachine ingesteld op een ademfrequentie van 14/min met een teugvolume van 700 ml; hij had een zuurstofsaturatie van 98% zonder extra zuurstof. De hartfrequentie was 51 slagen/min, de bloeddruk 141/84 mmHg. Zijn temperatuur was 35,6 °C en zijn BMI 20,8 kg/m².

Het laboratoriumonderzoek liet opvallende bloedgaswaarden zien (pH: 7,45; Pco2: 26 mmHg; bicarbonaat: 17,7; basenoverschot: -6,3; zie de tabel), passend bij een respiratoire alkalose met metabole compensatie. De verlaagde serumbicarbonaatconcentratie van 17,7 mmol/L was echter opvallend, omdat bij behandeling met lisdiuretica juist een hogere bicarbonaatconcentratie te verwachten is door contractie-alkalose (dat is een chloride-responsieve metabole alkalose bij een laag effectief circulerend volume). De aniongap was 16,25 mmol/l. De patiënt werd continu beademend met controle van het teugvolume, zonder mogelijkheid extra ademteugen bij te triggeren (‘trigger uit’); hij had dus een vast adem-minuutvolume. Daardoor was er geen mogelijkheid tot respiratoire compensatie. Ook opvallend waren de lage glucosewaarden, die op de dag van opname varieerden tussen 3,2 en 4,0 mmol/l.

In het serum werd de concentratie 3-hydroxyboterzuur bepaald, die 3,2 mmol/l bleek te zijn. Hierop begonnen wij met toediening van glucose 5% per infuus (2 l/24 h) naast de eigen, beperkte orale inname van voeding door de patiënt. Hierop verdween de ketose. Zijn zeer lage spiermassa en het feit dat hij een ketoacidose ontwikkeld had, waren argumenten om met deze patiënt de optie van sondevoeding te bespreken, ook omdat er al langer twijfel bestond over zijn voedingstoestand. Patiënt zag hier echter zelf van af, aangezien het zelf innemen van voedsel op dat moment voor hem een van de belangrijkste zaken in zijn leven was.

Beschouwing

Voordat wij ingaan op de oorzaak van ketoacidose bij een lage spiermassa, bespreken we eerst kort de onderliggende fysiologie.

Fysiologie

Katabolisme leidt tot een gecontroleerd proces van gluconeogenese en ketogenese. Tijdens vasten worden meerdere metabole processen geactiveerd die samen een cellulair energietekort tegengaan. Allereerst wordt in glycogeen opgeslagen glucose gemobiliseerd, wat een snelle, maar niet onuitputtelijke energiebron is. Tegelijkertijd worden daarom in de lever processen geactiveerd die leiden tot de vorming van glucose (gluconeogenese) en ketonen (ketogenese). De nieuwgevormde glucose en ketonen zijn efficiënte bronnen van energie, die zowel in hersenen als spieren gebruikt kunnen worden.2

Gluconeogenese en ketogenese

Voor gluconeogenese wordt met name gebruikgemaakt van eiwit, vrijgemaakt uit spierweefsel, al kunnen ook lactaat en glycerol worden omgevormd tot glucose. Ketonen worden met name gevormd uit vetzuren, maar ook de afbraak van bepaalde aminozuren is ketogeen.

Ketogenese vindt plaats wanneer er een groot aanbod is van afbraakproducten van vetzuren (acetyl-CoA); deze worden in een reeks enzymatische reacties omgezet in 3-hydroxyboterzuur en acetoacetaat. Kleine hoeveelheden van deze ketonlichamen worden omgezet in aceton, waardoor de diagnose soms op de geur van de patiënt gesteld kan worden.

De processen van gluconeogenese en ketogenese worden op meerdere niveaus gereguleerd. Op hormonaal niveau speelt insuline hierbij een belangrijke rol als remmer, terwijl glucagon, cortisol en catecholamines deze processen juist stimuleren. Op cellulair niveau zijn de metabole routes van gluconeogenese en ketogenese zo met elkaar verbonden dat de aanwezigheid van intermediaire producten van ketogenese het proces van gluconeogenese stimuleert en omgekeerd. Doordat gluconeogenese en ketogenese met elkaar verbonden zijn, is een fysiologische ketose gewoonlijk euglykemisch.

Ketoacidose

Ketonlichamen zijn zuur, en in situaties waarin meer ketonen worden gevormd dan er worden verbruikt ontstaat een ketoacidose. Op volwassen leeftijd is de meest voorkomende situatie een probleem in de regulatie van de ketogenese, zoals bij diabetische ketoacidose, waar de negatieve feedback van insuline ontbreekt. Dit leidt intracellulair tot een katabole respons, en dus tot een ongeremde ketogenese.

Differentiaaldiagnose van euglykemische ketoacidose

Bij een euglykemische ketoacidose moet aan een aantal oorzaken gedacht worden.

Langdurig vasten is waarschijnlijk de meest voorkomende oorzaak. De figuur brengt in beeld hoe een periode van vasten tot ketoacidose kan leiden. Bij een gezonde volwassene is na ongeveer 24 uur ongeveer 65% van het leverglycogeen verbruikt.3 Tegelijkertijd zal ketogenese en gluconeogenese plaatsvinden. In het algemeen leiden regulatie- en buffermogelijkheden ertoe dat de ketose beperkt blijft en niet tot ernstige acidose leidt, zoals bijvoorbeeld bij een ketogeen dieet te zien is. In dit dieet worden calorieën hoofdzakelijk geleverd door vetten en eiwitten, en worden koolhydraten bijna volledig weggelaten. Dit leidt tot het ontstaan van ketose. Bij afwezigheid van een andere trigger, bijvoorbeeld een infectie, zijn er voldoende buffermechanismen om te voorkomen dat ketose resulteert in een ketoacidose.

Figuur

Na langdurig vasten kan ketoacidose ontstaan

Zwangerschap Tijdens de zwangerschap zijn patiënten extra vatbaar voor een ketoacidose, doordat de gebruikelijke bloedglucoseconcentratie lager ligt en daarnaast glucose en aminozuren actief over de placenta getransporteerd worden. Hierdoor zijn zwangeren sneller vatbaar voor het ontwikkelen van een ketoacidose tijdens een periode van vasten of braken. Vaak is er sprake van een onderliggende verhoogde insulineresistentie en – al dan niet gediagnostiseerde – zwangerschapsdiabetes.

Alcoholische ketoacidose heeft een vergelijkbaar mechanisme als de ketoacidose die door vasten wordt geïnduceerd, maar heeft als bijkomende oorzaak een verstoorde nicotinamide-adenine-dinucleotide(NADH+/NAD)-ratio, waardoor acetyl-CoA minder goed gemetaboliseerd kan worden in de citroenzuurcyclus.4

Ketonutilisatie-defecten Zeer zeldzaam zijn ziektes waarbij de enzymen om ketonen af te breken defect zijn, of waarbij transporters van ketonlichamen ontbreken.

Ketoacidose bij een lage spiermassa

De casussen van onze twee patiënten illustreren dat spiermassa een belangrijke rol speelt in het glucose- en ketonmetabolisme.5 Een verlaagde spiermassa kan zowel aan een verlaagde glucosevoorraad bijdragen als een riscofactor zijn voor een verstoord ketonmetabolisme. Hierdoor kan zich bij patiënten met een spierdystrofie relatief snel een ketoacidose ontwikkelen.

Een uitgesproken ketoacidose bij patiënten met de ziekte van Duchenne is eerder beschreven. Mogelijke verklaringen zijn: (a) een hoger risico op katabolisme door verminderde voedselinname (bij slikproblemen of gastro-intestinale motiliteitsstoornissen; (b) verminderde ketolyse als gevolg van verminderde spiermassa; (c) verminderde gluconeogenese als gevolg van een lagere spiermassa. Voor deze laatste verklaring pleit een onderzoek onder patiënten met de ziekte van Duchenne, bij wie er een directe correlatie was tussen de afname van spiermassa en de verminderde mogelijkheid tot gluconeogenese.5

Diagnostiek

Bij een metabole acidose is het essentieel de oorzaak van de acidose vast te stellen. Hiervoor moet worden bepaald of de acidose het gevolg is van een ‘onbekend’ zuur. Er zijn verschillende manieren om dit vast te stellen. Van oudsher de meest gebruikte manier is het bepalen van de aniongap. Ketonvorming leidt namelijk tot een verhoogde aniongap.

Bij het vermoeden op een ketoacidose kan als eerste screening een urinedipstick worden toegepast om de aanwezigheid van ketonen te beoordelen. Het nadeel van de dipstick is dat de uitslag niets zegt over de ernst van de acidose. Fysiologische ketose bij vasten kan op de dipstick al een ketonenwaarde van 3+ geven zonder dat er sprake is van ketoacidose.

Een meer kwantitatieve test is het bepalen van ketonlichamen in het serum. Er zijn verscheidene mogelijkheden om 3-hydroxyboterzuur in het serum te meten. Dit geeft een aanwijzing over de ernst van de ketose. Er zijn ‘point-of-care’-tests beschikbaar, waarbij het detectiebereik vaak loopt tot maximaal 6 mmol/l, afhankelijk van de fabrikant.6

Behandeling

De behandeling van een vasten-geïnduceerde ketoacidose is anders dan de behandeling van een diabetische ketoacidose. Bij een diabetische ketoacidose is de onderliggende oorzaak een relatief tekort aan insuline. Bij een vasten-geïnduceerde ketoacidose is het onderliggende probleem de disbalans tussen ketonproductie en -gebruik en de verstoorde gluconeogenese. De behandeling bestaat uit het geven van voldoende calorieën via de voeding, waardoor het katabolisme stopt.

Uitgesproken ketoacidose leidt vaak tot motiliteitsstoornissen, waaronder gastroparese; in zo’n situatie moet begonnen worden met intraveneuze toediening van glucose. Toediening van een adequate hoeveelheid glucose kan de onderliggende lipolyse tegengaan. In eerste instantie wordt glucose 10% per infuus gegeven (2 ml/kg per h), waarbij gestreefd wordt naar een hoog-normale glucoseconcentratie in het bloed. Dit zal een stijging van de plasmaconcentratie van insuline induceren, waardoor de lipolyse wordt afgeremd.7

De hypovolemie die vaak aanwezig is na een periode van vasten, moet gecorrigeerd worden om de afgifte van catecholamines te remmen en daarmee de gevoeligheid voor en werking van insuline te verhogen.

Mocht de metabole acidose blijven bestaan ondanks de adequate toediening van glucose per infuus, dan kan intraveneus insuline worden toegediend om de lipolyse verder af te remmen. Dit moet dan onder strikte monitoring van de glucoseconcentraties in het bloed, omdat het in de lijn van de verwachting ligt dat de endogene glycogeenreserves laag en mogelijk zelfs volledig verbruikt zijn, en dat de gluconeogenese al maximaal geactiveerd is.

Wat had er anders gekund

Patiënten met een onverklaarde metabole acidose verdienen aanvullend onderzoek, ook als de acidose niet ernstig is. Bij onze patiënten was dan eerder aan het licht gekomen dat het om vasten-geïnduceerde ketoacidose ging. Bovendien bevat een glucose/zoutinfuus te weinig glucose om een vasten-geïnduceerde ketoacidose te bestrijden. Hiervoor moet glucose 10% met een snelheid van ten minste 3 l/24 h aan de patiënt gegeven worden; dit komt neer op 1200 kcal/dag.

Dames en Heren, de diagnose ‘vasten-geïnduceerde ketoacidose’ wordt waarschijnlijk te weinig overwogen. Met name bij patiënten met een lage spiermassa moet hieraan gedacht worden. Het is raadzaam om bij de combinatie van metabole acidose, lage spiermassa en slechte voedselinname bedacht te zijn op een vasten-geïnduceerde ketoacidose.