Ketoacidose na staken van langdurig alcoholgebruik

Klinische praktijk
J.J. Oosterheert
A. van de Wiel
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2002;146:950-4
Abstract
Download PDF

Samenvatting

Een 52-jarige man werd opgenomen met diarree, dreigende uitdroging en dyspnoe. Hij was na jaren van veel drinken in korte tijd gestopt met alcoholconsumptie en had weinig tot niet gegeten. Hij was tachypnoïsch, had een lage bloeddruk en er was een vergrote lever. Het laboratoriumonderzoek toonde een metabole acidose met een toegenomen ‘anion gap’, ketonlichamen in de urine en een toename van vrije vetzuren en β-hydroxyboterzuur in het serum, passend bij het beeld van een alcoholische ketoacidose. Het ziektebeeld wordt verklaard door metabole veranderingen ten gevolge van chronische alcoholconsumptie en ketogenese door vasten en dehydratie. De behandeling bestond uit het herstellen van het circulerend volume en toediening van glucose, waarna patiënt snel opknapte.

Inleiding

Een ernstige ketoacidose komt meestal voor bij patiënten met diabetes mellitus. Door een tekort aan insuline met als gevolg een tekort aan intracellulaire glucose, wordt de lipolyse in vetweefsel versterkt, wat leidt tot een hoog aanbod van vrije vetzuren aan de lever. De toegenomen ketogenese, samen met een verminderde afbraak en buffercapaciteit, leidt dan vervolgens tot een verstoring van het zuur-basenevenwicht. In 1940 beschreven Dillon et al. voor het eerst een syndroom van ketoacidose bij patiënten zonder diabetes mellitus dat voorkomt bij personen die langdurig overmatig alcohol gebruiken.1 Hierbij speelt de combinatie van alcoholgebruik, niet of nauwelijks eten en dehydratie een belangrijke rol. Deze alcoholische ketoacidose lijkt in Europa een weinig gestelde diagnose,2 waarschijnlijk door de relatieve onbekendheid met het beeld. Het is echter nuttig kennis van dit ziektebeeld te hebben, omdat de behandeling vrij eenvoudig is en verschilt van die van de diabetische ketoacidose, en omdat de prognose goed is. Dit wordt geïllustreerd aan de hand van de volgende casus.

ziektegeschiedenis

Patiënt A, een 52-jarige man met in de voorgeschiedenis pleuritis en epilepsie, waarvoor behandeling was ingesteld met valproïnezuur, werd via de huisarts aan de afdeling Spoedeisende Hulp van ons ziekenhuis aangeboden in verband met kortademigheid, diarree en dreigende dehydratie. Bij de huisarts stond hij bekend als iemand die veel alcohol dronk. Hij vertelde dat hij in verband met sociale problemen het afgelopen jaar geleidelijk aan meer was gaan drinken, tot meer dan anderhalve liter jenever per dag. Hij was steeds minder gaan eten en voedde zich tenslotte alleen nog met jenever. Twee dagen vóór opname was hij gestopt met alcoholgebruik wegens een gebrek aan kracht om een nieuwe voorraad in huis te halen en uit angst dat de diarree waarvan hij last had zou verergeren. Hij ontkende andere middelen dan alcohol tot zich te hebben genomen en was het afgelopen jaar 7 kg afgevallen. Sinds twee dagen was hij in toenemende mate kortademig zonder te hoesten of slijm op te geven.

Bij lichamelijk onderzoek maakte de patiënt een verzwakte en onverzorgde indruk. Hij reageerde traag, maar adequaat. De turgor van de huid was verlaagd en hij ademde 28 tot 30 keer per min en oppervlakkig. Er was geen icterus. De pols was 110 slagen per min, de bloeddruk 95/60 mmHg en de lichaamstemperatuur 36°C. Over het hart werden twee regulaire tonen gehoord zonder souffles. Bij auscultatie van de longen werd vesiculair ademgeruis gehoord met een licht verlengd exspirium. Het abdomen was slank, soepel en bij auscultatie werden normale darmgeluiden gehoord. De lever was ongeveer 2 cm onder de ribbenboog palpabel; de leverdemping (midclaviculair gemeten hoogte) bedroeg ongeveer 12 cm. De milt werd niet gevoeld. Aan de extremiteiten waren goede perifere pulsaties voelbaar en werden geen oedemen waargenomen. De huid toonde noch hematomen noch stigmata van leverfalen (zoals ‘spider’-naevi, erythema palmare of caput medusae). Bij rectaal toucher werd een vergrote gladde prostaat gevoeld.

De laboratoriumgegevens op de dag van opname staan in tabel 1. Behoudens de daar gepresenteerde gegevens was zowel de protrombinetijd als de geactiveerde partiële tromboplastinetijd normaal.

De ‘anion gap’ werd berekend (volgens Na+ + K+ – Cl – HCO3) op 33,5 mmol/l (normaal: circa 12 mmol/l). De serumlactaatconcentratie was op dat moment 0,7 mmol/l (normaal: 0,5-2,2). Methanol, ethyleenglycol en ethanol waren niet aantoonbaar in het serum. Het carbohydraatdeficiënt transferrine bedroeg 12,0, duidend op chronisch alcoholgebruik. Kwalitatief urineonderzoek toonde een sterk positieve uitslag voor ketonen.

In het serum was een verhoogd aantal vrije vetzuren aanwezig (0,43 mmol/l) en een sterk verhoogde concentratie van ?-hydroxyboterzuur (2,73 mmol/l; normaal: tabel 1). Een thoraxfoto toonde een gering overvullingsbeeld; de hartgrootte was binnen de norm. Het elektrocardiogram was normaal.

Patiënt werd opgenomen en behandeld met aanvankelijk een ruim NaCl-0,9-infuus ter correctie van het volumetekort, kort daarna omgezet in een infuus met glucose 5. Thiamine werd gesuppleerd. Het optreden van een hypokaliëmie bij de correctie van de acidose en het relatieve insulinetekort werd voorkomen met het intraveneus toedienen van kalium. Een hypofosfatemie die optrad werd gecorrigeerd met behulp van de intraveneuze toediening van een fosfaatzout.

Met dit beleid herstelde de klinische toestand zich aanzienlijk en binnen 24 uur was de metabole acidose volledig gecorrigeerd. Na enkele dagen kon patiënt in redelijke conditie het ziekenhuis verlaten. De nazorg omvatte verdere begeleiding door de huisarts, wijkverpleging en hulp in de huishouding.

beschouwing

Hoewel het lichamelijk onderzoek en het laboratoriumonderzoek weinig aanwijzingen gaven voor chronisch alcoholgebruik, bestond er anamnestisch een sterk vermoeden. Dit werd bevestigd door het verhoogde percentage carbohydraatdeficiënt transferrine, een bepaling met een sensitiviteit en specificiteit van respectievelijk 60-70 en 80-90 voor het opsporen van chronisch alcoholisme.3-5

Gezien de metabole acidose met een toegenomen anion gap bij bekend overmatig alcoholgebruik werd er differentiaaldiagnostisch een aantal overwegingen gemaakt. Er zou een intoxicatie kunnen zijn. Een intoxicatie met ethanol, ethyleenglycol of methanol zijn dan de meest voor de hand liggende intoxicaties. Een ethanolintoxicatie leidt via omzetting van alcohol in aceetaldehyde en vervolgens in acetoazijnzuur tot een metabole acidose met toegenomen anion gap. Een lactaatacidose bij een tekort aan thiamine zou een andere oorzaak kunnen zijn. Tenslotte kan er een ketoacidose zijn bij diabetes mellitus, overmatig alcoholgebruik of nierfalen.6

De afwezigheid van ethanol, methanol en ethyleenglycol in het serum maakte een intoxicatie met deze middelen onwaarschijnlijk. De normale lactaatconcentratie maakte een lactaatacidose onwaarschijnlijk. Gezien de afwezigheid van een bekende diabetes en van hyperglykemie werd de diagnose ‘diabetische ketoacidose’ verworpen. De normale ureumconcentratie en de geringe creatininestijging maakten een nierinsufficiëntie als belangrijke oorzaak voor de metabole acidose onwaarschijnlijk. Gelet op de anamnese alsmede de hoge serumconcentratie ?-hydroxyboterzuur werd de diagnose ‘alcoholische ketoacidose’ gesteld (tabel 2).

Zuur-basenafwijkingen

Hoewel er bij patiënt A een duidelijke toename was in de concentratie van vrije vetzuren en ?-hydroxyboterzuur, konden deze de toename in de anion gap niet geheel verklaren, omdat in meer dan 75 van de gevallen van een alcoholische ketoacidose er een dubbele of zelfs drievoudige zuur-basenverstoring is.7-9 Dit leek ook bij onze patiënt het geval. Immers, via de formule: voorspelde PCO2 (kPa) = 0,2 × HCO3 (mmol/l) + l kan berekend worden dat de voorspelde PCO2 bij deze patiënt een waarde moet hebben van 2,8 kPa. De gemeten PCO2 was echter lager, namelijk 2,1 kPa. Dit is een aanwijzing dat er naast de metabole acidose ook een respiratoire alkalose bestond.10 11 Bovendien was er anamnestisch diarree. Dit kon via verlies aan chloride een metabole alkalose geven. Ook kon braken hebben bijgedragen aan het ontstaan van een metabole alkalose. Tevens kon er door alcoholonthouding, hypotensie en hypoxie een alkalose zijn ontstaan. De toename in de anion gap was ook niet te verklaren door toename van organische zuren alleen.12 Gabow et al. toonden aan dat bij eenderde van de patiënten met een sterk verhoogde anion gap geen volledige verklaring van de toename in de anion gap te vinden was, zelfs na een uitvoerige zoektocht naar mogelijke verklaringen. De toename in organische zuren als ?-hydroxyboterzuur nam bij hun patiëntengroep slechts 62 (SD: 28) van de toename van de anion gap voor zijn rekening.13 Naast de toename in de organische zuren spelen veranderde serumconcentraties van eiwitten, fosfaat, calcium en niet-gemeten organische zuren als D-lactaat of 2-?-hydroxyboterzuur een rol. Opvallend is dat bij veel patiënten bij wie een groot deel van de anion gap onverklaard blijft, er alcoholisme in het spel is.

Epidemiologie

Alcoholmisbruik en -afhankelijkheid komen vaak voor. In Nederland geldt dat voor naar schatting 250.000 personen, terwijl in totaal ruim 750.000 personen ouder dan 16 jaar dagelijks meer dan 8 glazen alcohol consumeren.14

Alcoholisme kan gepaard gaan met een groot aantal problemen, waarbij de ketoacidotische complicatie relatief zeldzaam lijkt. Over de prevalentie in Europa en Nederland in het bijzonder zijn geen gegevens voorhanden. In 1983 werd voor het eerst een Europese casus beschreven.2 Voorzover wij hebben kunnen nagaan, is in de Nederlandse literatuur niet eerder melding gemaakt van een alcoholische ketoacidose. Verschillende Amerikaanse studies laten een incidentie zien van de alcoholische ketoacidose van 0,1 tot 1,5 geval per maand.7 9 15 16 Deze getallen zijn waarschijnlijk een onderschatting van de werkelijke omvang van het probleem. Bij de eerste beschrijvingen leek het ziektebeeld vaker bij vrouwen voor te komen dan bij mannen. Latere studies hebben dit niet bevestigd.1 6 17 Wel kunnen meerdere episoden bij één persoon voorkomen.

Pathofysiologie

Bij het ontstaan van een alcoholische ketoacidose speelt een aantal pathofysiologische processen een rol (figuur). De combinatie van chronisch alcoholgebruik, vasten en dehydratie zorgt voor het ontstaan van een acidose.

- Vasten. Door het niet eten en de daaraan gekoppelde lage glucoseconcentratie wordt de afgifte van insuline geremd. Een tekort aan insuline stimuleert de lipolyse en daarmee het vrijmaken van vrije vetzuren uit vetweefsel.11 Vrije vetzuren kunnen afhankelijk van de energiestatus van de cel opgeslagen worden als triglyceriden of worden geoxideerd via ?-oxidatie, waarbij ketonlichamen en energie vrijkomen. Ook remmen de vrije vetzuren de insulinesecretie, waardoor een vicieuze cirkel ontstaat.

- Stress en dehydratie. Bij personen die zeer veel of vaak alcohol gebruiken, treden als gevolg hiervan regelmatig ziekteverschijnselen op. Deze maken dat hij of zij min of meer in een permanente staat van stress verkeert, met als uiteindelijk gevolg een verhoogde glucagonspiegel.18 Ook stimuleren dehydratie, mogelijk als gevolg van misselijkheid, braken of diarree, in de hand gewerkt door de remmende werking van alcohol op het antidiuretisch hormoon (ADH), en een tekort aan circulerend volume, de afgifte van tegenregulerende hormonen als adrenaline, cortisol en secundair glucagon.7 19 Door de verhoogde glucagonconcentratie daalt de concentratie van het enzym malonyl-coënzym-A, en stijgt daardoor de activiteit van het transportenzym carnitineacyltransferase en worden vrije vetzuren makkelijker naar het mitochondrion getransporteerd, waar ?-oxidatie tot ketonlichamen kan plaatsvinden. In eerste instantie wordt het ketonlichaam acetoacetaat gevormd, dat verder gemetaboliseerd kan worden tot ?-hydroxyboterzuur.

- Alcohol. Ethanol wordt in de lever gemetaboliseerd. Met behulp van het enzym alcoholdehydrogenase wordt aceetaldehyde gevormd, dat omgezet wordt in acetoazijnzuur. Bij deze oxidatie van alcohol fungeert nicotinamide-adeninedinucleotide (NAD) als elektronenacceptor en wordt gereduceerd tot waterstofhoudend nicotinamide-adeninedinucleotide (NADH). Door chronisch alcoholgebruik ontstaat daarom een toename in de NADH-NAD-ratio.20 De toename van de concentratie aan NADH heeft een aantal gevolgen. Door de toegenomen NADH-NAD-ratio wordt de gluconeogenese geremd: de toegenomen NADH-concentratie is gunstig voor de reactie waarbij lactaat gevormd wordt uit pyruvaat. Er is minder pyruvaat beschikbaar als precursor voor glucose. Tevens remt de hoge NADH-concentratie de vorming van glucose uit aminozuren door verminderde vorming van precursors van glucose (metabolieten uit de citroenzuurcyclus) als oxaloacetaat.9 Bij vorming van ketonlichamen zorgt de toegenomen NADH-concentratie ervoor dat acetoacetaat gemetaboliseerd wordt tot ?-hydroxyboterzuur. Zolang alcohol wordt gedronken, blijft de vorming van ketonlichamen beperkt via een nog onopgeklaard mechanisme.20 Bij het staken van het alcoholgebruik wordt deze rem weggenomen en ontstaan gemakkelijker ketonlichamen. Alcohol stimuleert ook direct de lipolyse, waardoor een toename aan vrije vetzuren ontstaat.11

Diagnostiek

Bewijzend voor een alcoholische ketoacidose is een sterke toename van het ?-hydroxyboterzuur, hetzij in het serum, hetzij in de urine. De ketonenbepaling in de urine met behulp van de ‘dipstick’-methode is voor de diagnose ‘alcoholische ketoacidose’ onbetrouwbaar. Doorgaans kan met deze methode namelijk wel acetoacetaat en aceton worden aangetoond, maar bij de meest gebruikte reagentia bestaat voor ?-hydroxyboterzuur geen gevoeligheid. Een moderne methode is het aantonen van ?-hydroxyboterzuur door middel van hoge-resolutie-proton-‘nucleaire magnetische resonantie’(NMR)-spectofotometrie.21 Met deze methode is het mogelijk metabolieten aan te tonen in de urine. Bij een alcoholische ketoacidose wordt een extreem hoge piek in het gebied van het ?-hydroxyboterzuur gezien.

Behandeling

Het principe van de behandeling is herstel van het volume en het relatieve insulinetekort. Het extracellulaire volumetekort kan gecorrigeerd worden met een zoutoplossing. Door de intraveneuze toediening van een glucoseoplossing komt de insulineproductie weer op gang; door een daling van vrije vetzuren en het adrenaline, wordt de lipolyse geremd en staakt de ketogenese. Eventuele vitaminedeficiënties dienen gesuppleerd te worden. Vooral een thiaminedeficiëntie dient gecorrigeerd te zijn voordat glucose toegediend wordt; bij gebrek aan thiamine, coënzym bij pyruvaatdehydrogenase, kan glucose niet in de citroenzuurcyclus gemetaboliseerd worden, maar wordt het omgezet tot lactaat, waardoor een acidose kan verergeren. Om een recidiefkans te verkleinen, dienen de glucosevoorraden oraal of intraveneus weer aangevuld te worden. De toediening van insuline wordt niet zinvol geacht en zelfs gevaarlijk door de grote kans op een hypoglykemie en hypokaliëmie. Bij het herstel van de acidose en het herstel van de insulineproductie is de kans op een hypokaliëmie aanwezig. Aangeraden wordt dan ook kalium bij het begin van de behandeling te suppleren. Een hypofosfatemie, die vaak voorkomt bij slecht gevoede patiënten, kan bij het begin van de behandeling verergeren, doordat door het herstel van de insulineproductie fosfaat de cel in wordt gebracht. Meestal is suppletie niet nodig, maar ernstige hypofosfatemie kan gepaard gaan met complicaties als ademhalingsdepressie, spierzwakte, hemolytische anemie en levensbedreigende myocarddisfunctie.22 Herstel van een alcoholische ketoacidose treedt gewoonlijk binnen 48 uur op.

conclusie

Een metabole acidose met toegenomen anion gap bij overmatig alcoholgebruik kan een aantal oorzaken hebben. Eén ervan is een alcoholische ketoacidose. Bij de patiënt gepresenteerd in deze casus hoorde het typische verhaal van vasten, uitdroging en staken van alcoholgebruik de dagen vóór opname, wat leidde tot een metabole acidose met een toegenomen anion gap. De pathofysiologie van het syndroom van alcoholische ketoacidose is ingewikkeld, de behandeling betrekkelijk eenvoudig. De meeste patiënten herstellen binnen 48 uur.

Dr.O.J.J.Cluysenaer, maag-, darm- en leverarts, en dr.E.C. Hagen, internist, gaven advies bij de opvang en behandeling van de in deze ziektegeschiedenis beschreven patiënt.

Literatuur
  1. Dillon ES, Dyer WW, Smelo LS. Ketone acidosis innondiabetic adults. Med Clin North Am 1940;24:1813-22.

  2. Thompson CJ, Johnston DG, Baylis PH, Anderson J. Alcoholicketoacidosis: an underdiagnosed condition? Brit Med J1986;292:463-5.

  3. Bell H, Tallaksen CM, Try K, Haug E.Carbohydrate-deficient transferrin and other markers of high alcoholconsumption. Alcohol Clin Exp Res 1994;18:1103-8.

  4. De Feo TM, Fargion S, Duca L, Mattioli M, Cappellini MD,Sampietro M, et al. Carbohydrate-deficient transferrin, a sensitive marker ofchronic alcohol abuse, is highly influenced by body iron. Hepatology1999;29:658-63.

  5. Yersin B, Nicolet JF, Dercrey H, Burnier M, Melle G van,Pecoud A. Screening for excessive alcohol drinking. Comparative value ofcarbohydrate-deficient transferrin, gamma-glutamyltransferase, and meancorpuscular volume. Arch Intern Med 1995;155:1907-11.

  6. Hojer J. Severe metabolic acidosis in the alcoholic:differential diagnosis and management. Hum Exp Toxicol1996;15:482-8.

  7. Wrenn KD, Slovis CM, Minion GE, Rutkowski R. The syndromeof alcoholic ketoacidosis. Am J Med 1991;91:119-28.

  8. Braunwald E, Fauci AS, Kasper MD, Hauser DL, Longo DL,Jameson JL. Harrison's principles of internal medicine. 15th ed. NewYork: McGraw-Hill; 2001.

  9. Halperin ML, Hammeke M, Josse RG, Jungas RL. Metabolicacidosis in the alcoholic: a pathophysiologic approach. Metabolism1983;32:308-15.

  10. Beek A van der, Meijer PHEM de, Meinders AE. Lacticacidosis: pathophysiology, diagnosis and treatment. Neth J Med2001;58:128-36.

  11. Rose BD. Clinical physiology of acid-base and electrolytedisorders. 5th ed. New York: McGraw-Hill; 2001. p. 578-647.

  12. Umperriez GE, DiGirolamo M, Tuvlin JA, Isaacs SD, BoohlaSM, Kokko JP. Differences in metabolic and hormonal milieu in diabetic andalcohol induced-ketoacidosis. J Crit Care 2000;15:52-9.

  13. Gabow PA, Kaehny WD, Fennessey PV, Goodman SI, Gross PA,Schrier RW. Diagnostic importance of an increased serum anion gap. N Engl JMed 1980;303:854-8.

  14. Feiten over alcohol. 7e ed. Rijswijk: BureauVoorlichtingsplan; 1995.

  15. Cooperman MT, Davidoff F, Spark R, Pallotta J. Clinicalstudies of alcoholic ketoacidosis. Diabetes 1974;23:433-9.

  16. Fulop M, Hoberman HD. Alcoholic ketosis. Diabetes1975;24:785-90.

  17. Jenkins DW, Eckle RE, Craig JW. Alcoholic ketoacidosis.JAMA 1971;217:177-83.

  18. Levy LD, Duga J, Girgis M, Gordon EE. Ketoacidosisassociated with alcoholism in nondiabetic subjects. Ann Intern Med1973;78:213-9.

  19. Williams HE. Alcoholic hypoglycemia and ketoacidosis. MedClin North Am 1984;68:33-8.

  20. Lieber CS. Medical disorders of alcoholism. N Engl J Med1995; 333:1058-65.

  21. Godet C, Adoun M, Eugène M, Robert R. Rapiddiagnosis of alcoholic ketoacidosis by proton NMR. Intensive Care Med2001;27:785-6.

  22. Machiels JP, Dive A, Donckier J, Installé E.Reversible myocardial dysfunction in a patient with alcoholic ketoacidosis: arole for hypophosphatemia. Am J Emerg Med 1998;16:371.

Auteursinformatie

Ziekenhuis Eemland, afd. Interne Geneeskunde, Postbus 1502, 3800 BM Amersfoort.

J.J.Oosterheert, assistent-geneeskundige; dr.A.van de Wiel, internist.

Contact dr.A.van de Wiel (a.wiel@zkh-eemland.nl)

Gerelateerde artikelen

Reacties