Krachtige antiretrovirale therapie (HAART) bij HIV-positieve zwangeren in Nederland, 1997-2003: veilig, effectief en met weinig bijwerkingen

Onderzoek
C. Tempelman
S. Timmermans
M.H. Godfried
J.P. Dieleman
K. Boer
M.E. van der Ende
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2004;148:2021-5
Abstract
Download PDF

Samenvatting

Doel

Vaststellen van bijwerkingen, veiligheid en werkzaamheid van krachtige antiretrovirale therapie (HAART) in een cohort HIV-geïnfecteerde zwangere vrouwen in Nederland.

Opzet

Retrospectief.

Methode

In 14 gespecialiseerde HIV-centra in Nederland werd statusonderzoek verricht van alle HIV-geïnfecteerde vrouwen die tijdens de zwangerschap HAART gebruikten in de periode 1 januari 1997-1 juni 2003. Inclusiecriteria waren het gebruik van tenminste tripeltherapie en een bevalling na de 20e zwangerschapsweek. Gegevens werden verzameld van patiëntkenmerken, voorgeschreven HAART, bijwerkingen, effectiviteit, wijze van bevalling en HIV-status van het kind.

Resultaten

267/413 vrouwen voldeden aan de inclusiecriteria. De meeste vrouwen (n = 199) hadden nooit eerder HAART gebruikt en startten behandeling tussen de 21e en 28e week van de zwangerschap. De 2 meest gebruikte regimes bevatten nelfinavir (57) of nevirapine (31). Gastro-intestinale bijwerkingen kwamen significant vaker voor in de nelfinavirgroep, exantheem en leverfunctiestoornissen vaker in de nevirapinegroep. Er was geen verschil in de effectiviteit of de zwangerschapsuitkomst tussen de nevirapine- en nelfinavirgroep. Twee kinderen (0,7) waren HIV-geïnfecteerd.

Conclusie

Het gebruik van nevirapine en nelfinavir in HAART-regimes werd door HIV-geïnfecteerde zwangere vrouwen goed verdragen; het was veilig en effectief.

Inleiding

Zie ook de artikelen op bl. 2005 en 2035.

Overdracht van moeder naar kind (verticale transmissie) is de belangrijkste oorzaak van HIV-infectie bij kinderen.1 Deze transmissie kan plaatsvinden tijdens de zwangerschap, tijdens de bevalling en post partum via borstvoeding. Ongeveer tweederde van alle besmettingen vindt plaats tijdens de bevalling.2 3 Mogelijke oorzaken van transmissie durante partu zijn direct contact van de foetus/neonatus met infectieuze maternale secreten tijdens de geboorte, opstijgende infecties na het breken van de vliezen, microtransfusie tijdens uteruscontracties en absorptie van het virus door de tractus digestivus van het kind.

De kans dat een HIV-geïnfecteerde moeder, bij afwezigheid van specifieke interventies, het virus overdraagt naar haar kind is 15-40.4 5 Maternale, obstetrische en neonatale factoren houden alle verband met de kans op verticale transmissie. De belangrijkste maternale risicofactor is de hoogte van de plasma-HIV-RNA-hoeveelheid.6 Obstetrische risicofactoren zijn onder andere (instrumentele) vaginale bevalling, chorioamnionitis en langdurig gebroken vliezen (> 4 h).7 8 Prematuriteit gaat ook samen met een toegenomen kans op virusoverdracht.7 9 In 1994 werd met de introductie van monotherapie met zidovudine een reductie in verticale transmissie van bijna 70 bereikt.10 Met de komst in 1996 van krachtige antiretrovirale therapie (HAART), dat wil zeggen een regime met tenminste 3 antiretrovirale middelen, is het mogelijk virale replicatie op lange termijn volledig te onderdrukken en de ontwikkeling van virale resistentie te voorkomen.11 In Nederland wordt alle HIV-positieve zwangere vrouwen HAART aanbevolen, ongeacht de hoogte van de circulerende virushoeveelheid en het aantal CD4-cellen. Zwangere vrouwen die nog niet eerder medicatie kregen, wordt geadviseerd te starten met HAART tussen de 20e en 28e zwangerschapsweek.12

Wij onderzochten bijwerkingen, veiligheid en effectiviteit van antiretrovirale therapie bij HIV-geïnfecteerde zwangeren in Nederland.

patiënten en methoden

Het onderzoek betrof een cohort HIV-geïnfecteerde zwangeren die gedurende de periode 1 januari 1997-1 juni 2003 met HAART behandeld werden. Inclusiecriteria waren het gebruik van HAART tijdens de zwangerschap en een bevalling na de 20e zwangerschapsweek. Van de vrouwen die tijdens de studieperiode meerdere keren zwanger waren, werd alleen de eerste zwangerschap waarin HAART gebruikt werd, geanalyseerd.

Data werden verzameld door middel van retrospectief statusonderzoek in 14 HIV-gespecialiseerde centra in Nederland. De patiënten werden gevolgd vanaf de start van HAART tot aan de bevalling. De volgende gegevens werden verzameld: patiëntkenmerken (leeftijd, risicogroep, land van herkomst, pariteit), HIV-gerelateerde comorbiditeit, comedicatie, co-infectie met hepatitis B of C en intoxicaties tijdens de zwangerschap (alcohol, drugs en roken). De duur en de samenstelling van het HAART-regime en het optreden van klinische bijwerkingen en laboratoriumafwijkingen (braken, diarree, misselijkheid, geneesmiddelenuitslag, anemie, leverfunctiestoornissen en glucose-intolerantie) werden verzameld. Leverfunctiestoornissen werden gedefinieerd als ‘gering’ (serumactiviteit van alanineaminotransferase (ALAT) en/of aspartaataminotransferase (ASAT) 3-5 maal de referentiewaarde) of ‘ernstig’ (activiteit van ALAT en/of ASAT > 5 maal de referentiewaarde), anemie als een Hb-concentratie  7,8 mmol/l. Verder werden gegevens betreffende CD4-celaantallen, hoeveelheid plasma-HIV-RNA-kopieën, duur van de zwangerschap, wijze van bevalling, het optreden van complicaties en de HIV-status van het kind geïnventariseerd. Prematuriteit werd gedefinieerd als een zwangerschapsduur

Analyse

De verschillen tussen de nevirapine- en de nelfinavirgroep werden geanalyseerd met behulp van beschrijvende statistiek. Hierbij werd gebruikgemaakt van Pearson-?2-toets. De statistische bewerking van de resultaten werd uitgevoerd met behulp van het Statistical Package for the Social Sciences (SPSS; versie 10.1).

resultaten

In de periode 1 januari 1997 tot en met 1 juni 2003 werden 413 HIV-positieve zwangere vrouwen geïdentificeerd. Van hen werden 146 geëxcludeerd wegens het gebruik van duo- of monotherapie tegen HIV tijdens de zwangerschap, een bevalling vóór de 20e zwangerschapsweek of verdwenen-zijn tijdens de follow-up. In totaal waren er 289 zwangerschappen bij de 267 overblijvende vrouwen. Van deze vrouwen waren er 18 2 keer en 2 3 keer zwanger gedurende de studieperiode. Van hen werd alleen de eerste zwangerschap geanalyseerd.

Uitgangskenmerken

In tabel 1 worden de uitgangskenmerken vermeld. Serologisch onderzoek op hepatitis B (HBsAg) en hepatitis C was positief bij respectievelijk 17 (6) en 13 (5) vrouwen. Geen van de vrouwen had een dubbelinfectie. Bij de aanwezige comorbiditeit kwamen de hereditaire hemoglobinopathieën het meeste voor (n = 35). Oro-oesofageale candidiasis (n = 20) was de meest voorkomende opportunistische infectie. Een kwart van de vrouwen (n = 66) gebruikte al HAART vóór de zwangerschap. Van de 199 therapienaïeve zwangeren startte het merendeel met HAART tussen de 20e-28e zwangerschapsweek. Meer dan de helft (n = 153) gebruikte een nelfinavirbevattend re-gime, eenderde gebruikte een nevirapinebevattende combinatie (n = 82). Naast de nelfinavir of de nevirapine werd bij 202 (85) vrouwen zidovudine-lamivudine 300 mg-100 mg 2 dd voorgeschreven.

Effectiviteit

Vóór de partus was bij 223 (84) van de zwangeren HIV-RNA ondetecteerbaar (

Bijwerkingen

In tabel 2 worden de met de behandeling samenhangende bijwerkingen weergegeven. Tabel 3 geeft weer in hoeverre de bijwerking aanleiding was het gebruik van het middel te stoppen en te vervangen. In de nelfinavirgroep traden gastro-intestinale symptomen vaak op, bij ongeveer 30 van de vrouwen. Soms, bij 7 vrouwen, was dit een aanleiding om nelfinavir te stoppen. In de nevirapinegroep werden bijwerkingen minder frequent (15 vrouwen; 18) waargenomen, maar deze waren relatief vaak aanleiding om het regime te veranderen (10 vrouwen). In totaal hadden 8 vrouwen een glucosespiegel >  7,8 mmol/l. Anemie kwam bij 37 patiënten (14) voor en werd met name gezien bij het gebruik van zidovudine.

Obstetrische en neonatale bevindingen

Tijdens de 267 bevallingen werden er 3 kinderen doodgeboren. Bij 20 was er sprake van een geplande sectio, meestal vanwege een detecteerbare hoeveelheid plasma-HIV-RNA, in sommige klinieken was HIV-seropositiviteit altijd een reden voor een geplande sectio. De bevalling startte vaginaal bij 213 (80) vrouwen. Hierna volgde een secundaire sectio bij 73 vrouwen (27) en een kunstverlossing bij 10 vrouwen (4). Het aantal premature geboorten bedroeg 37 (14). Er werd geen significant verschil gevonden in dit aantal tussen de nevirapine- en de nelfinavirgroep. Er was geen verschil tussen de groepen in gemiddeld geboortegewicht (3027 g) en te laag geboortegewicht: bij 14 van de vrouwen was het

Er werden 2 HIV-geïnfecteerde kinderen geboren. De moeder van het eerste kind gebruikte vanaf de 35e zwangerschapsweek nelfinavir en lamivudine-zidovudine. De enige bekende waarde voor de circulerende virushoeveelheid, gemeten vlak voor de bevalling, was 29.400 kopieën/ml. Het CD4-celaantal was 297 × 106/l. Vanwege de HIV-RNA-spiegel werd er bij 39 weken een electieve sectio verricht; daarbij werd een jongetje geboren van 3750 g. De tweede HIV-geïnfecteerde neonatus was een jongetje geboren na 37 weken zwangerschap met een geboortegewicht van 1940 g. De moeder startte vanaf de 24e zwangerschapsweek met nelfinavir en lamivudine-zidovudine. De virushoeveelheid ten tijde van de bevalling was

beschouwing

Wij vonden in onze studie onder 267 HIV-geïnfecteerde, met HAART behandelde, zwangere vrouwen in Nederland een moeder-kindtransmissie van HIV van 0,7. Dit komt overeen met de resultaten van andere studies.13 14 Er werden 2 HIV-geïnfecteerde neonaten geboren. Bij 1 van deze kinderen werd behandeling met HAART heel laat in de zwangerschap gestart.

De geobserveerde bijwerkingen van HAART waren licht. De meeste vrouwen die het HAART-regime moesten veranderen ten gevolge van een bijwerking kwamen uit de nevirapinegroep. Gastro-intestinale bijwerkingen vormden, zoals verwacht, een probleem bij het gebruik van proteaseremmers, zoals nelfinavir. De bevindingen wat betreft diarree (20) en misselijkheid (11) bij nelfinavirgebruik kwamen overeen met resultaten van eerder gepubliceerde studies onder niet-zwangere HIV-geïnfecteerden.15-17

Eén van de bekende bijwerkingen van nevirapine is exantheem (17).18-20 Verschillende studies hebben gerapporteerd dat vrouwen gevoeliger zijn voor nevirapine-geïnduceerd exantheem dan mannen.21 22 Andere mogelijke risicofactoren voor het krijgen van exantheem zijn een hoog CD4-celaantal (> 200 × 106/l), leeftijd 21 23 Onze cohort bestond voornamelijk uit negroïde vrouwen met een gemiddelde leeftijd van 28,2 jaar en een CD4-celaantal van > 200 × 106/l, zodat tenminste eenzelfde percentage exantheem verwacht mocht worden. De incidentie van exantheem in onze cohort bedroeg 10. Mogelijk is zwangerschap een beschermende factor door veranderingen in het immuunsysteem tijdens de zwangerschap of fysiologische veranderingen in het metabolisme van de moeder.

Bij het gebruik van nevirapine kwamen leverfunctiestoornissen relatief frequent voor. In cohortstudies waarin de incidentie van leverfunctiestoornissen bij niet-zwangere nevirapinegebruikers werd bestudeerd, varieerden de percentages tussen 8 en 10 bij een gemiddelde therapieduur van 8 maanden, en 37 bij aanwezigheid van co-infectie met hepatitis C.18 19 In onze studie traden bij 11 van de nevirapinegebruiksters ernstige leverfunctiestoornissen op. Dit percentage komt overeen met de resultaten van eerder gedane onderzoeken naar ernstige hepatotoxiciteit bij niet-zwangeren.18 20 24

In onze studie kregen 37 vrouwen (14) een met HAART samenhangende anemie. Van deze 37 vrouwen hadden er 12 een onderliggende hemoglobinopathie (niet-getoond bij resultaten). Van de vrouwen die tijdens de zwangerschap een Hb-waarde tabel 3).

Glucose-intolerantie is een bekende complicatie die tijdens de zwangerschap kan optreden, maar die ook het gevolg kan zijn van HAART. Zowel proteaseremmers als zwangerschap kunnen onafhankelijk van elkaar veranderingen in het lipide- en het glucosemetabolisme teweegbrengen.5 Van alle niet-zwangere patiënten die behandeld worden met een proteaseremmer krijgt 3,3-13 een therapiegeïnduceerde vorm van insulineresistentie met glucose-intolerantie, afhankelijk van de follow-upduur.25 26 Uit onze resultaten bleek dat bij 3,0 van de vrouwen sprake was van verhoogde glucosewaarden. HAART tijdens de zwangerschap leek de kans op glucose-intolerantie niet extra te verhogen.

In enkele studies wordt een toegenomen risico gemeld op vroeggeboorte en op een laag geboortegewicht bij gebruik van proteaseremmersbevattende regimes tijdens de zwangerschap.27-29 Wij vonden geen significant verschil in het vóórkomen van prematuriteit of discongruentie tussen de groep zwangeren die nevirapine of nelfinavir gebruikte. Deze resultaten suggereren een even groot risico op prematuriteit en discongruentie bij behandeling met een non-nucleosideanalogon zoals nevirapine als bij een proteaseremmer zoals nelfinavir.

Wat de verticale transmissie van HIV betreft: het eerst beschreven kind was geïnfecteerd geraakt bij een hoge plasma-HIV-RNA-waarde van de moeder vlak voor de bevalling. Dit zou veroorzaakt kunnen zijn door ofwel een te laat gestarte behandeling (week 35 in plaats van week 24), ofwel gebrekkige therapietrouw. Het tweede kind was dysmatuur en werd geboren na een periode van 9 h gebroken vliezen. Beide factoren zijn een risicofactor voor verticale transmissie van HIV.

conclusie

Met het gebruik van HAART bedroeg bij de door ons bestudeerde groep van HIV-geïnfecteerde zwangeren de kans op verticale transmissie van HIV

De deelnemende centra en de contactpersonen die de gegevens ter beschikking stelden waren: Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam: A.J.Schneider, gynaecoloog; Academisch Medisch Centrum, Amsterdam: J.Nellen, internist-infectioloog; Academisch Ziekenhuis Groningen: H.G.Sprenger, internist; Universitair Medisch Centrum, Utrecht: M.E.E.Schneider, internist-infectioloog; ziekenhuis Leyenburg, Den Haag: R.H.Kauffmann, internist-nefroloog; Medisch Centrum Haaglanden, Den Haag: R.Vriesenkoop, internist; St Elizabeth Ziekenhuis, Tilburg: J.R.Juttmann, internist; Leids Universitair Medisch Centrum: F.P.Kroon, internist-infectioloog; Academisch Ziekenhuis Maastricht: dr.G.Schreij, internist; Universitair Medisch Centrum St Radboud, Nijmegen: dr.P.P.Koopmans, internist-infectioloog; ziekenhuis Rijnstate, Arnhem: dr.C.Richter, internist; Medisch Spectrum Twente, Enschede: dr.C.H.H. ten Napel, internist; Onze Lieve Vrouwe Gasthuis, Amsterdam: dr.K.Brinkman, internist-infectioloog; ziekenhuis Walcheren, Vlissingen: dr.B.L.Blok, internist-infectioloog.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.

Literatuur
  1. Mofenson LM, Munderi P. Safety of antiretroviralprophylaxis of perinatal transmission for HIV-infected pregnant women andtheir infants. J Acquir Immune Defic Syndr 2002;30:200-15.

  2. Rouzioux C, Costagliola D, Burgard M, Blanche S, MayauxMJ, Griscelli C, et al. Estimated timing of mother-to-child humanimmunodeficiency virus type 1 (HIV-1) transmission by use of a Markov model.The HIV Infection in Newborns French Collaborative Study Group. Am JEpidemiol 1995;142:1330-7.

  3. Geelen SPM. HIV-infectie bij kinderen en preventie vanmoeder-kindoverdracht. Ned TijdschrGeneeskd 2002;146:1261-4.

  4. Minkoff H. Human immunodeficiency virus infection inpregnancy. Obstet Gynecol 2003;101:797-810.

  5. Coll O, Fiore S, Floridia M, Giaquinto C, Grosch-Worner I,Guiliano M, et al. Pregnancy and HIV infection: a European consensus onmanagement. AIDS 2002;16 Suppl 2:S1-18.

  6. Ioannidis JP, Abrams EJ, Ammann A, Bulterys M, Goedert JJ,Gray L, et al. Perinatal transmission of human immunodeficiency virus type 1by pregnant women with RNA virus loads < 1000 copies/ml. J Infect Dis2001;183:539-45.

  7. The European Mode of Delivery Collaboration. Electivecaesarean-section versus vaginal delivery in prevention of vertical HIV-1transmission: a randomised clinical trial. Lancet 1999;353:1035-9.

  8. European Collaborative Study. Maternal viral load andvertical transmission of HIV-1: an important factor but not the only one.AIDS 1999;13:1377-85.

  9. Landesman SH, Kalish LA, Burns D, Minkoff H, Fox HE,Zorrilla C, et al. Obstetrical factors and the transmission of humanimmunodeficiency virus type 1 from mother to child. The Women and InfantsTransmission Study. N Engl J Med 1996;334:1617-23.

  10. Connor EM, Sperling RS, Gelber R, Kiselev P, Scott G,O'Sullivan MJ, et al. Reduction of maternal-infant transmission of humanimmunodeficiency virus type 1 with zidovudine treatment. Pediatric AIDSClinical Trials Group Protocol 076 Study Group. N Engl J Med1994;331:1173-80.

  11. US Public Health Service Task Force. Recommendations foruse of antiretroviral drugs in pregnant HIV-1 infected women for maternalhealth and interventions to reduce HIV-1 transmission in the United States.MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2002;47:1-31.

  12. Nederlandse Vereniging van Aids Behandelaren en hetKwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO. Richtlijn antiretroviralebehandeling in Nederland. Alphen aan den Rijn: Van Zuiden Communications;2000.

  13. Cooper ER, Charurat M, Mofenson LM, Hanson IC, Pitt J,Diaz C, et al. Women and Infants Transmisson Study Group. Combinationantiretroviral strategies for the treatment of pregnant HIV-1-infected womenand prevention of perinatal HIV-1 transmission. J Acquir Immune Defic Syndr2002;29:484-94.

  14. European Collaborative Study. HIV-infected pregnant womenand vertical transmission in Europe since 1986. AIDS2001;15:761-70.

  15. Sanne I, Piliero P, Squires K, Thiry A, Schnittman S.AI424-007 Clinical Trial Group. Results of a phase 2 clinical trial at 48weeks (AI424-007): a dose-ranging, safety, and efficacy comparative trial ofatazanavir at three doses in combination with didanosine and stavudine inantiretroviral-naive subjects. J Acquir Immune Defic Syndr2003;32:18-29.

  16. Podzamczer D, Ferrer E, Consiglio E, Gatell JM, Perez P,Perez JL, et al. A randomized clinical trial comparing nelfinavir ornevirapine associated to zidovudine/lamivudine in HIV-infected naive patients(the Combine Study). Antivir Ther 2002;7:81-90.

  17. Moyle G, Pozniak A, Opravil M, Clumeck N, DelFraissy JF,Johnson M, et al. The SPICE study: 48-week activity of combinations ofsaquinavir soft gelatin and nelfinavir with and without nucleoside analogues.Study of Protease Inhibitor Combinations in Europe. J Acquir Immune DeficSyndr 2000;23:128-37.

  18. Martinez E, Blanco JL, Arnaiz JA, Perez-Cuevas JB,Mocroft A, Cruceta A, et al. Hepatotoxicity in HIV-1-infected patientsreceiving nevirapine-containing antiretroviral therapy. AIDS2001;15:1261-8.

  19. Bonnet F, Lawson-Ayayi S, Thiebaut R, Ramanampamonjy R,Lacoste D, Bernard N, et al. A cohort study of nevirapine tolerance inclinical practice: French Aquitaine Cohort, 1997-1999. Clin Infect Dis2002;35:1231-7.

  20. Nunez M, Martin-Carbonero L, Soriano V. Impact ofhepatitis C virus (HCV) on morbidity and mortality rates among HIV-infectedpatients. Clin Infect Dis 2003;37:460-1.

  21. Wong KH, Chan KC, Lee SS. Sex differences in nevirapinerash. Clin Infect Dis 2001;33:2096-8.

  22. Bersoff-Matcha SJ, Miller WC, Aberg JA, Horst C van der,Hamrick jr HJ, Powderly WG, et al. Sex differences in nevirapine rash. ClinInfect Dis 2001;32:124-9.

  23. Ho TT, Wong KH, Chan KC, Lee SS. High incidence ofnevirapine-associated rash in HIV-infected Chinese. AIDS1998;12:2082-3.

  24. Wit FW. Dutch HIV-treating physicians. Experience withnevirapine in previously treated HIV-1-infected individuals. Antivir Ther2000; 5:257-66.

  25. Ventura SJ, Martin JA, Curtin SC, Mathews TJ, Park MM.Births: final data for 1998. Natl Vital Stat Rep 2000;48:1-100.

  26. Behrens GM, Boerner AR, Weber K, Hoff J van den, OckengaJ, Brabant G, et al. Impaired glucose phosphorylation and transport inskeletal muscle cause insulin resistance in HIV-1-infected patients withlipodystrophy. J Clin Invest 2002;110:1319-27.

  27. European Collaborative Study. Swiss Mother and Child HIVCohort Study. Combination antiretroviral therapy and duration of pregnancy.AIDS 2000;14:2913-20.

  28. European Collaborative Study. Exposure to antiretroviraltherapy in utero or early life: the health of uninfected children born toHIV-infected women. J Acquir Immune Defic Syndr 2003;32:380-7.

  29. Tuomala RE, Shapiro DE, Mofenson LM, Bryson Y, Culnane M,Hughes MD, et al. Antiretroviral therapy during pregnancy and the risk of anadverse outcome. N Engl J Med 2002;346:1863-70.

Auteursinformatie

Erasmus Medisch Centrum, Dr.Molewaterplein 40, 3015 GD Rotterdam.

Mw.C.Tempelman en mw.S.Timmermans, medisch studenten.

Afd. Inwendige Geneeskunde, sectie Infectieziekten: mw.dr.J.P.Dieleman, epidemioloog; mw.dr.M.E.van der Ende, internist.

Academisch Medisch Centrum/Universiteit van Amsterdam, Amsterdam.

Afd. Inwendige Geneeskunde, divisie Infectieziekten, Tropische Geneeskunde en AIDS: mw.dr.M.H.Godfried, internist.

Afd. Gynaecologie en Verloskunde: hr.dr.K.Boer, gynaecoloog.

Contact mw.dr.M.E.van der Ende (m.vanderende@erasmusmc.nl)

Verantwoording

Namens de Nederlandse Vereniging van Aids Behandelaren.

Gerelateerde artikelen

Reacties