De behandeling van HIV-1-geïnfecteerde zwangeren

Klinische praktijk
J.F.J.B. Nellen
M.H. Godfried
M.E. Kreijenbroek
H.J. Scherpbier
J.M. Prins
K. Boer
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2004;148:2005-8
Abstract
Download PDF

Zie ook de artikelen op bl. 2021 en 2035.

Dames en Heren,

Sinds 1 januari van dit jaar is HIV-screening opgenomen in het onderzoek van bloed dat wordt afgenomen tijdens het eerste bezoek van een zwangere aan de verloskundige (brief van de staatssecretaris van Volksgezondheid, Welzijn en Sport aan de Tweede Kamer, 11 april 2003. Screening zwangere vrouwen op HIV: www.minvws.nl/kamerstukken/pog/screening_zwangere_vrouwen_op_hiv.asp). Naast de bloedgroep, de hemoglobineconcentratie, de resusfactor, de aanwezigheid van irregulaire antistoffen, het hepatitis-B-oppervlakte(HBs)-antigeen en de luesantistoffen wordt nu ook gescreend op de aanwezigheid van HIV-antistoffen, tenzij de zwangere zelf expliciet de HIV-test of een van de andere onderdelen van de screening weigert: de zogenaamde ‘opting-out’-mogelijkheid.1 Door de HIV-screening en door de verbeterde behandelingsmogelijkheden met krachtige antiretrovirale therapie (‘highly active antiretroviral therapy’; HAART) zult u frequenter geconfronteerd worden met een zwangere met een HIV-infectie.2 3

Wegens de hoge kans op verticale transmissie werd vroeger vaak voor abortus provocatus gekozen. Tegenwoordig is het mogelijk het risico op transmissie van moeder naar kind te reduceren tot rond de 1.4 In deze les demonstreren wij u de huidige stand van zaken aan de hand van 3 zwangere HIV-geïnfecteerde patiënten.

Patiënt A, een 28-jarige vrouw, gravida I, para 0, werd bij een zwangerschapsduur van 26 weken verwezen door de verloskundige vanwege een positieve HIV-antistofuitslag in de screeningstest. In de zwangerschap werd 3 maal een HIV-test besproken: bij 12, 20 en 26 weken. Patiënte vond de test niet noodzakelijk daar zij niet tot een risicogroep behoorde: zij is een hoogopgeleide vrouw, van Nederlandse afkomst, heeft nooit drugs gebruikt of bloedtransfusies gehad, en zij had 2 eerdere seksuele partners die evenmin afkomstig waren uit de bekende risicogroepen. De verloskundige drong desondanks aan op een HIV-test. Bij lichamelijk onderzoek werden geen afwijkingen gevonden.

Laboratoriumonderzoek bevestigt een HIV-1-infectie met een verlaagde weerstand (CD4-celgetal: 150 × 106/l (referentiewaarde: 460-1450) en een matig hoge plasma-HIV-RNA-hoeveelheid (26.409 RNA-kopieën/ml). De partner van patiënte blijkt HIV-negatief. Patiënte krijgt een behandeling met co-trimoxazol (trimethoprim-sulfamethoxazol 80 mg-400 mg/dag) als primaire profylaxe voor pneumonie door Pneumocystis carinii (PCP) en HAART: zidovudine-lamivudine 300 mg-150 mg 2 dd en nelfinavir 1500 mg 2 dd. De HIV-consulent geeft uitgebreide instructies omtrent inname van deze medicatie iedere 12 h met voldoende voedsel. Bijwerkingen treden niet op. De plasma-HIV-RNA-hoeveelheid daalt snel tot

Bij 39 6/7 week bevalt patiënte spontaan van een gezond jongetje van 3330 g. Durante partu wordt aan patiënte een zidovudine-infuus gegeven. De pasgeborene krijgt gedurende 4 weken zidovudine-lamivudine oraal. Zijn HIV-antistofuitslag is inmiddels na 18 maanden negatief.

Patiënt B, een 24-jarige Afrikaanse vrouw, gravida I, para 0, werd verwezen wegens een positieve HIV-antistofuitslag bij 33 weken amenorroeduur. Een maand voor de test was zij vanuit Afrika in Nederland aangekomen. De voorgeschiedenis was blanco. De afweer was goed (CD4-celgetal: 450 × 106/l) en de plasma-HIV-RNA-hoeveelheid matig hoog (49.081 RNA-kopieën/ml). Er werd snel gestart met HAART (zidovudine-lamivudine en nelfinavir). Bij 37 weken bleek HIV-RNA nog in het plasma aantoonbaar (1276 kopieën/ml), reden om een electieve sectio caesarea bij 38 weken te verrichten. Tijdens de sectio kreeg patiënte zidovudine intraveneus. Er werd een zoontje van 2890 g geboren. Hij kreeg gedurende 4 weken lamivudine-zidovudine oraal. Zijn plasma-HIV-RNA-spiegel is inmiddels bij 3 maanden

Patiënt C, een 33-jarige Afrikaanse vrouw, gravida III, para I, is sedert 4 jaar bekend op onze HIV-polikliniek. De HIV-infectie was tijdens haar 2e zwangerschap gediagnosticeerd. Tijdens deze zwangerschap was patiënte voor een universitaire studie naar Nederland gekomen. Ondanks monotherapie met zidovudine in de laatste maand van deze zwangerschap, bleek de baby geïnfecteerd. Patiënte was destijds asymptomatisch met een lage weerstand (CD4-celgetal: 20 × 106/l) en een matig hoge plasma-HIV-RNA-hoeveelheid (37.000 kopieën/ml). Na de bevalling werd behandeling gestart met stavudine, lamivudine en nelfinavir. Hiermee steeg het CD4-celaantal tot 250-300 × 106/l en daalde de HIV-RNA-spiegel tot 6/l. Aangezien deze situatie op dat moment als het best haalbare werd geacht, werd dit geaccepteerd.

Twee jaar later meldde zij zich met een niet geplande, maar wel gewenste zwangerschap van 7 weken. Zij had de HAART gestaakt na een positieve zwangerschapstestuitslag en wilde wachten tot de 20e zwangerschapsweek voordat zij opnieuw met medicatie zou starten, uit angst voor negatieve effecten op het kind. De plasma-HIV-RNA-hoeveelheid was inmiddels sterk gestegen, tot 285.000 kopieën/ml, en de weerstand sterk gedaald, met een CD4-celgetal van 100 × 106/l, reden waarom co-trimoxazol als primaire PCP-profylaxe en foliumzuur werden voorgeschreven. Een nieuwe resistentiebepaling toonde nu HIV-mutaties leidend tot ongevoeligheid voor zidovudine (41L en 215Y), lamivudine (184V), nevirapine (188L) en nelfinavir (90M). Patiënte startte met een nieuwe antiretrovirale combinatie didanosine-tenofovir-lopinavir vanaf de 25e zwangerschapsweek, ondanks aandringen onzerzijds daarmee eerder te starten. Bijwerkingen traden niet op. Na hervatten van de behandeling steeg het CD4-getal tot 230 × 106/l en daalde de plasma-HIV-RNA-hoeveelheid, zij het niet tot onmeetbaar laag, tot 790 kopieën/ml. Bij 38 weken werd derhalve een electieve sectio caesarea verricht. De baby werd gedurende 4 weken behandeld met didanosine en lopinavir als postexpositieprofylaxe. De HIV-antistoftest van de baby is inmiddels negatief.

De kans op overdracht van HIV van moeder naar kind, verticale transmissie, tijdens een onbehandelde HIV-infectie varieert van 14 tot 42.5 Het transmissierisico is verhoogd bij een groter aantal HIV-RNA-deeltjes in het bloedplasma, een lager CD4-celgetal, placentaire en vaginale infecties, invasieve procedures in de zwangerschap, een partus vóór 37 weken en langdurig gebroken vliezen, dat wil zeggen > 4 h.6-8 Verticale transmissie vindt vooral durante partu plaats. In een populatie die zich onthield van borstvoeding werd berekend dat de transmissie in 8 van de gevallen in de eerste 7 maanden ante partum plaatsvond, in 32 in de laatste 2 maanden, en in 60 durante partu.9 Het risico op verticale transmissie via borstvoeding is 7 tot 22.10 Dit risico is hoger naarmate er langer borstvoeding gegeven wordt, de maternale plasma-HIV-RNA-hoeveelheid hoger is, er tepellaesies zijn of er mastitis optreedt.11

Tot 1993 waren onthouding van borstvoeding en vermijden van invasieve procedures gedurende de zwangerschap de enige maatregelen die genomen konden worden ter beperking van verticale transmissie. Sedertdien is aangetoond dat antiretrovirale behandeling met of zonder electieve sectio caesarea het transmissierisico tot ongeveer 1 kan reduceren.4 12-14 Vanaf 1997 is HAART, een combinatie van minimaal 3 antiretrovirale middelen, de standaardbehandeling voor een HIV-infectie. Mono- en duotherapie worden als onwenselijk beschouwd gezien het risico van snelle resistentievorming. Met HAART alleen wordt de kans op transmissie al gereduceerd tot ongeveer 1.4 Het beleid wordt verder bepaald door de omstandigheden, zoals een positieve HIV-uitslag vroeg of laat in de zwangerschap of kinderwens bij een bekend HIV-positieve vrouw. Borstvoeding wordt in de Nederlandse situatie altijd ontraden.

Positieve antistofuitslag vroeg in de zwangerschap

Indien vroeg in de zwangerschap anti-HIV-1-antistoffen aangetoond worden, zoals bij patiënt A het geval was, en er geen behandelindicatie voor de vrouw zelf is, wordt geadviseerd vanaf 20-24 weken te starten met HAART.15 Is er vanwege het risico op opportunistische infecties wel een directe behandelindicatie, namelijk bij een CD4-getal 6 cellen, dan wordt onafhankelijk van de zwangerschapsduur gestart met HAART. Onderdeel van de antiretrovirale therapie dient zidovudine te zijn gezien gepubliceerde resultaten.13 De goede transplacentaire passage van zidovudine en metabolisering tot de actieve metaboliet in de placenta zelf maken toepassing van dat middel tot een theoretisch zeer effectieve vorm van postexpositieprofylaxe voor de neonatus.16 Het gebruik van nucleoside-analoge ‘reverse’-transcriptaseremmers (NRTI), zoals zidovudine, gaat samen met een zeer klein risico op mitochondriale toxiciteit en ongecompliceerde koortsstuipen van de baby (www.aidsinfo.nih.gov/guidelines). De combinatie zidovudine-lamivudine 2 dd 1 tablet wordt als eerste keuze gebruikt, samen met een proteaseremmer of een non-nucleoside-reverse-transcriptaseremmer (NNRTI). Eerste keuze is de proteaseremmer nelfinavir, daar over dit middel de meeste gegevens bekend zijn en het veilig lijkt.17 Bijwerkingen treden in onze ervaring in de zwangerschap vrijwel niet op. Nadelen zijn de verplichte inname met voedsel (minimaal 1255 kJ (300 kcal)) en het aantal in te nemen pillen (2 dd 5 tabletten). Voorts dienen bloedspiegels gecontroleerd te worden, omdat deze in de zwangerschap laag kunnen zijn.18

Tweede keus is de NNRTI nevirapine: er zijn weinig pillen nodig (2 dd 1 tablet) en, indien er geen overgevoeligheid bestaat, geen subjectieve bijwerkingen. Het middel leidt wel frequent tot een exantheem en kan ernstige toxiciteit zoals leverfalen en Stevens-Johnson-syndroom veroorzaken.19 20 Als met HAART de plasma-HIV-RNA-hoeveelheid daalt tot 21

Bij vrouwen met langdurig gebroken vliezen, dat wil zeggen gedurende >  4 h, wordt alsnog een sectio caesarea verricht.

Indien met HAART de plasma-HIV-RNA-hoeveelheid niet daalt tot

Indien de moeder geen indicatie heeft voor HAART, dat wil zeggen bij een CD4-getal > 350 × 106/l, wordt de medicatie bij haar na de bevalling gestaakt (www.aidsinfo.nih.gov/guidelines).

Positieve antistofuitslag laat in de zwangerschap

Indien een zwangere laat in de zwangerschap HIV-positief wordt bevonden, zoals patiënt B, wordt snel met HAART gestart. Indien duidelijk wordt dat het plasma-HIV-RNA-niveau niet tijdig tot 22

HIV-positieve vrouw in partu

Indien een geïnfecteerde zwangere zich pas ten tijde van de partus presenteert, wordt een spoedsectio verricht. Daarbij worden dan zidovudine en nevirapine gegeven, daar van deze behandeling aanvullende bescherming boven zidovudine alleen bewezen is. De neonaat krijgt dan naast de gebruikelijke profylaxe eenmalig nevirapine.23

Behandelde geïnfecteerde vrouw met kinderwens

Indien een HIV-seropositieve vrouw die reeds antiretrovirale therapie krijgt, zoals patiënt C, een kinderwens heeft, wordt de HAART zo aangepast dat de plasma-HIV-RNA-hoeveelheid optimaal onderdrukt is en er geen potentieel toxische middelen gebruikt worden. Voor efavirenz, abacavir en de combinatie stavudine-didanosine gelden, om diverse redenen, relatieve contra-indicaties en deze middelen worden daarom liefst vervangen. Patiënte en haar partner worden geïnstrueerd omtrent zelfinseminatie om infectie van de partner te voorkomen. De kinderarts individualiseert de antiretrovirale profylaxe voor de neonatus, zo nodig op geleide van het resistentiepatroon van het bij de moeder aanwezige virus.

Zwangerschap heeft in de geïndustrialiseerde wereld geen invloed op het beloop van een HIV-infectie.24 25 In de zwangerschap is het CD4-getal normaal lager dan daarbuiten, maar dit herstelt zich na de zwangerschap. Indien het CD4-getal onder de 200 × 106/l daalt, zal PCP-profylaxe gestart worden met co-trimoxazol. Dit zal dan in het eerste trimester zeker worden gecombineerd met foliumzuursuppletie vanwege de verhoogde kans op congenitale afwijkingen bij co-trimoxazolgebruik.26

Omtrent de zwangerschapsuitkomst bij HIV-geïnfecteerden bestaan elkaar tegensprekende studies. In een Europees onderzoek vond men een verhoogde kans op prematuriteit,27 terwijl een Amerikaanse meta-analyse van 7 prospectieve studies die niet liet zien, maar wel een toegenomen risico op een zeer laag geboortegewicht (28

Ieder kind geboren uit een HIV-geïnfecteerde moeder heeft post partum anti-HIV-antistoffen van de moeder en derhalve een positieve HIV-antistofuitslag. Deze antistoffen verdwijnen na 12-18 maanden en in dat geval is het kind met zekerheid niet geïnfecteerd.

Op dag 1, vóór aanvang van eventuele medicatie, in week 5 en week 12 wordt de plasma-HIV-RNA-hoeveelheid van de baby bepaald. Indien HIV-RNA op dag 1 aantoonbaar is, is dit een sterke aanwijzing voor intra-uteriene besmetting. Een sterke aanwijzing dat het kind niet geïnfecteerd is, bestaat er indien op de leeftijd van 3 maanden de plasmaspiegel HIV-RNA ondetecteerbaar laag is. Internationaal wordt dit voor onderzoeksdoeleinden geaccepteerd als teken van afwezige verticale transmissie, gesteld dat er geen borstvoeding wordt gegeven.

Dames en Heren, de behandeling van HIV-infectie in de zwangerschap is de afgelopen jaren dusdanig verbeterd dat de te verwachten verticale transmissie slechts ongeveer 1 is, indien tijdig met behandeling kan worden begonnen. Screening door de verloskundige bij 12 weken lijkt daarvoor de aangewezen methode en kan voorkómen dat een kind HIV-geïnfecteerd wordt geboren. Zelfs laat in de zwangerschap kan de kans op transmissie nog aanzienlijk gereduceerd worden.

A.M.van Hes, verpleegkundig consulent, droeg bij aan dit artikel.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.

Literatuur
  1. Bij AK van der, Mulder-Folkerts DK, Hoek JA van den, BoerK, Schutte MF, Coutinho RA. HIV-screening onder zwangere vrouwen in de regioAmsterdam in 2002. Ned TijdschrGeneeskd 2003;147:1232-6.

  2. Rossum AM van, Hirasing RA, Groot R de. Epidemiologischekenmerken van gemelde HIV-1-infectie bij kinderen in Nederland 1998-2000:verticale transmissie door ouders uit gebieden met een gegeneraliseerdeepidemie. Ned Tijdschr Geneeskd2002;146:1282-5.

  3. Jaggy C, von Overbeck J, Ledergerber B, Schwarz C, EggerM, Rickenbach M, et al. Mortality in the Swiss HIV Cohort Study (SHCS) andthe Swiss general population. Lancet 2003;362:877-8.

  4. Cooper ER, Charurat M, Mofenson L, Hanson IC, Pitt J, DiazC, et al. Combination antiretroviral strategies for the treatment of pregnantHIV-1-infected women and prevention of perinatal HIV-1 transmission. J AcquirImmune Defic Syndr 2002;29:484-94.

  5. The Working Group on Mother-To-Child Transmission of HIV.Rates of mother-to-child transmission of HIV-1 in Africa, America, andEurope: results from 13 perinatal studies. J Acquir Immune Defic Syndr HumRetrovirol 1995;8:506-10.

  6. Mofenson LM. Mother-child HIV-1 transmission: timing anddeterminants. Obstet Gynecol Clin North Am 1997;24:759-84.

  7. Maternal viral load and vertical transmission of HIV-1: animportant factor but not the only one. The European Collaborative Study. AIDS1999;13:1377-85.

  8. Newell ML, Dunn DT, Peckham CS, Semprini AE, Pardi G.Vertical transmission of HIV-1: maternal immune status and obstetric factors.The European Collaborative Study. AIDS 1996;10:1675-81.

  9. Rouzioux C, Costagliola D, Burgard M, Blanche S, MayauxMJ, Griscelli C, et al. Estimated timing of mother-to-child humanimmunodeficiency virus type 1 (HIV-1) transmission by use of a Markov model.The HIV Infection in Newborns French Collaborative Study Group. Am JEpidemiol 1995;142:1330-7.

  10. Dunn DT, Newell ML, Ades AE, Peckham CS. Risk of humanimmunodeficiency virus type 1 transmission through breastfeeding. Lancet1992;340:585-8.

  11. Embree JE, Njenga S, Datta P, Nagelkerke NJ,Ndinya-Achola JO, Mohammed Z, et al. Risk factors for postnatal mother-childtransmission of HIV-1. AIDS 2000;14:2535-41.

  12. Villari P, Spino C, Chalmers TC, Lau J, Sacks HS.Cesarean section to reduce perinatal transmission of human immunodeficiencyvirus. A metaanalysis. Online J Curr Clin Trials 1993;doc no 74.

  13. Connor EM, Sperling RS, Gelber R, Kiselev P, Scott G,O'Sullivan MJ, et al. Reduction of maternal-infant transmission of humanimmunodeficiency virus type 1 with zidovudine treatment. Pediatric AIDSClinical Trials Group Protocol 076 Study Group. N Engl J Med1994;331:1173-80.

  14. The European Mode of Delivery Collaboration. Electivecaesarean-section versus vaginal delivery in prevention of vertical HIV-1transmission: a randomised clinical trial. Lancet 1999;353:1035-9.

  15. Nederlandse Vereniging van Aids Behandelaren en hetKwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO. Richtlijn antiretroviralebehandeling in Nederland. Alphen aan den Rijn: Van Zuiden Communications;2000.

  16. Sandberg JA, Binienda Z, Lipe G, Rose LM, Parker WB, AliSF, et al. Placental transfer and fetal disposition of 2,3'-dideoxycytidineand 2',3'-dideoxyinosine in the rhesusmonkey. Drug Metab Dispos1995;23:881-4.

  17. Mofenson LM. U.S. Public Health Service Task Forcerecommendations for use of antiretroviral drugs in pregnant HIV-1-infectedwomen for maternal health and interventions to reduce perinatal HIV-1transmission in the United States. MMWR Recomm Rep 2002;51:1-38.

  18. Nellen J, Schillevoort I, Wit FWNM, Bergshoeff AS,Godfried MH, Boer K, et al. Nelfinavir plasma concentrations are low duringpregnancy. Clin Infect Dis 2004;39:736-40.

  19. Stem JO, Robinson PA, Love J, Lanes S, Imperiale MS,Mayers DL. A comprehensive hepatic safety analysis of nevirapine in differentpopulations of HIV infected patients. J Acquir Immune Defic Syndr 2003;34Suppl I:S21-33.

  20. Mazhude C, Jones S, Murad S, Taylor C, Easterbrook P.Female sex but not ethnicity is a strong predictor of non-nucleoside reversetranscriptase inhibitor-induced rash. AIDS 2002;16:1566-8.

  21. Watts DH. Management of human immunodeficiency virusinfection in pregnancy. N Engl J Med 2002;346:1879-91.

  22. Towers CV, Deveikis A, Asrat T, Major C, Nageotte MP. A‘bloodless cesarean section’ and perinatal transmission of thehuman immunodeficiency virus. Am J Obstet Gynecol 1998;179:708-14.

  23. Guay LA, Musoke P, Fleming T, Bagenda D, Allen M,Nakabiito C, et al. Intrapartum and neonatal single-dose nevirapine comparedwith zidovudine for prevention of mother-to-child transmission of HIV-1 inKampala, Uganda: HIVNET 012 randomised trial. Lancet1999;354:795-802.

  24. Saada M, le Chenadec J, Berrebi A, Bongain A, DelfraissyJF, Mayaux MJ, et al. Pregnancy and progression to AIDS: results of theFrench prospective cohorts. SEROGEST and SEROCO Study Groups. AIDS2000;14:2355-60.

  25. Alliegro MB, Dorrucci M, Phillips AN, Pezzotti P, BorosS, Zaccarelli M, et al. Incidence and consequences of pregnancy in women withknown duration of HIV infection. Italian Seroconversion Study Group. ArchIntern Med 1997;157:2585-90.

  26. Hernandez-Diaz S, Werler MM, Walker AM, Mitchell AA.Folic acid antagonists during pregnancy and the risk of birth defects. N EnglJ Med 2000;343:1608-14.

  27. The European Collaborative Study, Swiss mother and childHIV cohort study. Combination antiretroviral therapy and duration ofpregnancy. AIDS 2000;14:2913-20.

  28. Tuomala RE, Shapiro DE, Mofenson LM, Bryson Y, Culnane M,Hughes MD, et al. Antiretroviral therapy during pregnancy and the risk of anadverse outcome. N Engl J Med 2002;346:1863-70.

Auteursinformatie

Academisch Medisch Centrum/Universiteit van Amsterdam, Meibergdreef 9, 1105 AZ Amsterdam.

Afd. Interne Geneeskunde, divisie Infectieziekten, Tropische Geneeskunde en AIDS: mw.J.F.J.B.Nellen en hr.dr.J.M.Prins, internisten-infectiologen; mw.dr.M.H.Godfried, internist.

Afd. Gynaecologie en Verloskunde: mw.M.E.Kreijenbroek, maatschappelijk werker; hr.dr.K.Boer, gynaecoloog.

Afd. Kindergeneeskunde: mw.H.J.Scherpbier, kinderarts.

Contact mw.J.F.J.B.Nellen (f.j.nellen@amc.uva.nl)

Gerelateerde artikelen

Reacties