Samenvatting
Doel
Bepalen van de vroege en late cumulatieve incidentie en van de risicofactoren van klinisch hartfalen na therapie met antracyclinederivaten in de kindertijd.
Opzet
Retrospectief statusonderzoek.
Patiënten en methoden
Gegevens werden verzameld uit de statussen van de 607 kinderen die volgens de registratie van de Werkgroep Kindertumoren waren behandeld met antracyclinederivaten in de periode 1 januari 1976-31 december 1995 in het Emma Kinderziekenhuis/Academisch Medisch Centrum te Amsterdam. Op grond daarvan werd de cumulatieve incidentie van klinisch hartfalen berekend met de Kaplan-Meier-methode en werden de risicofactoren voor hartfalen bepaald door multivariate regressieanalyse.
Resultaten
Van 580 kinderen kon de klinische status tot minimaal 31 december 1996 worden achterhaald. Na een gemiddelde follow-upduur van 6,3 jaar en bij een gemiddelde cumulatieve dosis antracyclinederivaten van 301 mg/m2 was de cumulatieve incidentie van klinisch hartfalen 2,8. Een cumulatieve dosis hoger dan 300 mg/m2 gaf een hoger risico op klinisch hartfalen dan een lagere dosis (relatief risico: 11,8; 95-BI: 1,6-59,5). Het risico op klinisch hartfalen nam toe met een langere vervolgduur: van 2 na 2 jaar tot 5 na 15 jaar.
Conclusie
Tot 5 van de kinderen zal 15 jaar na behandeling met antracyclinederivaten klinisch hartfalen krijgen. Patiënten behandeld met een cumulatieve dosis hoger dan 300 mg/m2 hebben het grootste risico.
artikel
Inleiding
Antracyclinederivaten vormen een belangrijk onderdeel in de behandeling van kindertumoren. De klinisch relevantste bijwerking is een dosisafhankelijke cardiotoxiciteit,1 die kan worden onderverdeeld in vroege en late cardiotoxiciteit. Vroege hartschade treedt op tijdens de behandeling of in het eerste jaar na het eind van de chemotherapie; late hartschade ontwikkelt zich minimaal 1 jaar na het eind van de behandeling.2 Hartschade kan tot uiting komen als subklinisch hartfalen, vastgesteld door echocardiografie of scintigrafisch onderzoek, of klinisch hartfalen. Dit laatste leidt tot invaliderende klachten die soms intensieve behandeling behoeven.
In verschillende onderzoeken zijn de prevalentie van en risicofactoren voor vroeg klinisch hartfalen geëvalueerd.3-7 De volgende risicofactoren lijken gepaard te gaan met een hogere kans op vroeg klinisch hartfalen: een hogere cumulatieve dosis antracyclinederivaten, vrouwelijk geslacht, jongere leeftijd bij het begin van de chemotherapie, bepaalde maligniteiten, negroïde ras, aanwezigheid van trisomie 21, bestraling van de hartregio, en behandeling met cyclofosfamide, ifosfamide of amsacrine.3-7 In enkele onderzoeken is de incidentie van klinisch hartfalen tot jaren na de antracyclinetherapie geëvalueerd.5-13 Deze onderzoeken hebben echter beperkingen: kleine aantallen patiënten, een korte vervolgduur en bestudering van hoogrisicogroepen.
Omdat kinderen na een succesvolle behandeling van een maligniteit een lange levensverwachting hebben, is het belangrijk om de frequentie en de consequenties van klinisch hartfalen te evalueren. In het hier beschreven onderzoek hebben wij de cumulatieve incidentie van zowel vroeg als laat klinisch hartfalen en de bijhorende risicofactoren onderzocht in een grote cohort kinderen behandeld met antracyclinederivaten.
patiënten en methoden
Patiënten
Sinds 1966 worden alle kinderen die in het Emma Kinderziekenhuis/Academisch Medisch Centrum behandeld worden voor een maligniteit geregistreerd in de database van de Werkgroep Kindertumoren (WKT). Deze database vormde de basis voor patiëntenselectie in dit onderzoek. Door het ontbreken van een duidelijke specificatie van de chemotherapeutische behandeling gedurende de eerste jaren van de registratie, werd besloten om alleen patiënten die vanaf 1976 met antracyclinederivaten behandeld waren, in dit onderzoek te includeren. In de periode 1 januari 1976-31 december 1995 waren in het Emma Kinderziekenhuis/Academisch Medisch Centrum 609 kinderen met antracyclinederivaten behandeld.
Verzameling van gegevens
Gegevens van 567 van de 609 kinderen werden door een van de auteurs (E.C.v.D.) direct uit de medische statussen verzameld. Van 40 patiënten kon de status niet worden achterhaald en werden gegevens van de WKT verkregen. Van 2 kinderen waren hierna geen gegevens te achterhalen. Derhalve bestond de onderzoekspopulatie uit 607 patiënten. Om de huidige toestand van patiënten zonder recente gegevens vast te stellen, werden er schriftelijke vragenlijsten naar hun huisartsen gestuurd. Uiteindelijk slaagden wij erin om gegevens van 580 patiënten (96 van de cohort) tot minimaal 31 december 1996 (of datum van overlijden) te achterhalen.
Definitie van klinisch hartfalen
Klinisch hartfalen werd gedefinieerd als congestief hartfalen dat niet was toe te schrijven aan andere oorzaken, zoals het directe gevolg van de lokalisatie van de tumor, septische shock of nierfalen. Wij definieerden congestief hartfalen als de aanwezigheid van een of meer van de volgende symptomen, waarvoor anticongestieve therapie noodzakelijk was: dyspnoe, longoedeem, perifeer oedeem en/of anamnestisch verminderde inspanningstolerantie. De diagnose werd bevestigd door een kindercardioloog (J.O.). De anticongestieve therapie bestond uit (lis)diuretica, antihypotensiva, hartglycosiden en/of ACE-remmers.
Risicofactoren
De volgende mogelijke risicofactoren werden geëvalueerd: leeftijd bij diagnose, geslacht, cumulatieve antracyclinedosis en eventuele aanvullende behandeling met ifosfamide, cyclofosfamide en/of bestraling op de hartregio.
Statistische analyse
De primaire uitkomstmaat was het optreden van klinisch hartfalen. Overleving zonder cardiale complicaties werd gedefinieerd als de tijd sinds de eerste gift antracyclinederivaten tot aan het optreden van klinisch hartfalen dan wel tijdstip van overlijden of recentste vervolgmoment. Het cumulatieve risico van klinisch hartfalen werd met de Kaplan-Meier-methode geschat.14 De relaties van risicofactoren met de incidentie van klinisch hartfalen werden eerst vergeleken met de log-ranktoets. Het relatieve risico op klinisch hartfalen voor elke risicofactor werd geschat met zowel een univariate analyse als een multivariaat Cox-regressiemodel.15 Analysen werden uitgevoerd met het statistische programma SPSS voor Windows 8.0 (1997; SPSS, Inc., Chicago, Ill., VS).
resultaten
Patiënten
De kenmerken van de onderzoekspopulatie staan in tabel 1. De gemiddelde leeftijd bij diagnose van de tumor was 9,1 jaar (uitersten: 0,1-17,9). De gemiddelde vervolgduur na de eerste gift antracyclinederivaten bedroeg 6,3 jaar (0,01-21,7). Bij het laatste contact waren 217 patiënten (35,7) overleden. De gemiddelde cumulatieve dosis antracyclinederivaten was 301 mg/m2 lichaamsoppervlak (14-960): 37 kinderen kregen daunorubicine, 352 kinderen doxorubicine, 95 kinderen epirubicine en 118 kinderen kregen een combinatie van deze drie antracyclinederivaten. Naast antracyclinederivaten werden 307 kinderen behandeld met cyclofosfamide, 138 met ifosfamide en 102 kinderen kregen bestraling van de hartregio.
Incidentie en beloop van klinisch hartfalen
De cumulatieve incidentie van klinisch hartfalen bedroeg 2,8 (17 patiënten) na 6,3 jaar. Bij 13 patiënten (2,1) was er vroeg klinisch hartfalen en bij 4 kinderen (0,7) laat klinisch hartfalen. De gegevens van de patiënten met klinisch hartfalen worden beschreven in tabel 2. De kans op het ontstaan van klinisch hartfalen als een functie van de vervolgduur is weergegeven in figuur 1. De kans op klinisch hartfalen na 2 jaar was 2 (95-BI: 0,8-3,2); na 5 jaar 2,8 (95-BI: 1,3-4,3); na 10 jaar 3,3 (95-BI: 1,6-5,0) en na 15 jaar bedroeg het risico 4,8 (95-BI: 1,8-8,3).
De gemiddelde cumulatieve dosis antracyclinederivaten bij het ontstaan van klinisch hartfalen was 461 mg/m2 (uitersten: 225-803). Vier patiënten (0,7 van de cohort) waren ten gevolge van klinisch hartfalen binnen 0 tot 5,5 jaar na het begin van de symptomen overleden.
Risicofactoren voor klinisch hartfalen
Univariate analysen van de risicofactoren lieten een significant toegenomen risico op klinisch hartfalen zien bij een cumulatieve dosis antracyclinederivaten groter dan 300 mg/m2. Er was 1 patiënt die met een lagere cumulatieve dosis was behandeld, bij wie zich klinisch hartfalen ontwikkelde. Andere mogelijke risicofactoren voor het ontstaan van klinisch hartfalen, te weten behandeling met cyclofosfamide en/of ifosfamide, bestraling van de hartregio, vrouwelijk geslacht en leeftijd bij het begin van de antracyclinetherapie jonger dan 4 jaar, gingen niet gepaard met een hoger risico (tabel 3). In de multivariate Cox-analyse was een cumulatieve dosis antracyclinederivaten groter dan 300 mg/m2 de enige onafhankelijke risicofactor.
De kans op klinisch hartfalen als een functie van de cumulatieve dosis antracyclinederivaten is weergegeven in figuur 2. De kans op klinisch hartfalen bij 300 mg/m2 was 1,1 (95-BI: 0,1-2,5); bij 450 mg/m2 was deze 4,5 (95-BI: 1,5-7,5) en bij 600 mg/m2 was de kans 17,8 (95-BI: 5,5-30,1).
beschouwing
Dit is het eerste onderzoek dat de incidentie van zowel vroeg als laat klinisch hartfalen in een grote cohort met antracyclinederivaten behandelde kinderen met deze lange en complete vervolgduur heeft onderzocht. De gevonden cumulatieve incidentie van vroeg klinisch hartfalen (2,1) komt overeen met de eerder vermelde cumulatieve incidentie in twee grote cohortonderzoeken.3 5 De cumulatieve incidentie van laat klinisch hartfalen in ons onderzoek was 0,7. In andere cohortonderzoeken waren de frequenties respectievelijk 0,1 en 0,9.5 6 Echter, de volledigheid en lengte van de vervolgduur in deze onderzoeken werden niet vermeld. Andere onderzoeken beschreven slechts subgroepen en rapporteerden een frequentie van laat klinisch hartfalen tussen 1,7 en 11.7-13
Het is al langer bekend dat klinisch hartfalen een dosisafhankelijk fenomeen is. Het cumulatieve risico van 10 bij 550 mg/m2 in ons onderzoek is hoger dan de 7 gevonden in een onderzoek met zowel kinderen als volwassenen.3 De hogere gevoeligheid van kinderen, in vergelijking met volwassenen, voor klinisch hartfalen na antracyclinetherapie en de langere vervolgduur van ons onderzoek kunnen dit verschil verklaren. Een cumulatieve dosis hoger dan 300 mg/m2 was de enige significante risicofactor voor klinisch hartfalen. In tegenstelling tot andere onderzoeken die risicofactoren voor het ontstaan van vroeg klinisch hartfalen bekeken hebben,3-7 konden wij geen andere risicofactoren voor klinisch hartfalen vinden. De grens van 300 mg/m2 als risicofactor voor klinisch hartfalen in ons onderzoek is laag in verhouding met andere onderzoeken, die een waarde van 550 mg/m2 aanhielden.2 5 De bevinding dat klinisch hartfalen kennelijk al kan optreden bij kinderen die behandeld zijn met een cumulatieve antracyclinedosis van 300 mg/m2 maakt het noodzakelijk de maximale cumulatieve dosis van 450-550 mg/m2 die momenteel voor kinderen gehanteerd wordt, te herevalueren.
In dit onderzoek werd de kans op klinisch hartfalen 15 jaar na de start van antracyclinetherapie geschat op ongeveer 5. Het is mogelijk dat wij de daadwerkelijke incidentie van klinisch hartfalen onderschat hebben. In dit onderzoek hebben wij een strikte definitie van klinisch hartfalen gehanteerd, te weten hartfalen dat niet aan andere oorzaken toe te schrijven was. Bovendien hebben niet alle patiënten een controle door een specialist gehad; van 96 van de 607 patiënten werd informatie verkregen via de huisarts. Ook is het onzeker hoe het in ons ziekenhuis toegepaste beleid om de behandeling met antracyclinederivaten te stoppen of de dosis te verminderen als er tijdens de behandeling echocardiografisch subklinisch hartfalen werd vastgesteld, invloed heeft gehad op de gevonden incidentie van klinisch hartfalen.
Het is nog onduidelijk wat de frequentie van klinisch hartfalen zal zijn als na verloop van tijd de veroudering van het hart een rol gaat spelen. Dit versterkt de noodzaak tot onderzoeken met een voldoende lange vervolgduur, methoden voor het vroeg opsporen van patiënten met een verhoogd risico op klinisch hartfalen en de evaluatie van andere chemotherapeutische mogelijkheden of cardioprotectiva.
Deze studie werd financieel ondersteund door de Stichting Kindergeneeskundig Kankeronderzoek te Amsterdam. De kinderoncologen en de medewerkers van de Polikliniek Late Effecten Kindertumoren (PLEK) van het Emma Kinderziekenhuis/Academisch Medisch Centrum leverden een bijdrage aan de gegevensverzameling.
Reacties