Juveniel xanthogranuloom: een vorm van histiocytose met een uitstekende prognose

Klinische praktijk
L.E. Bröker
H. van den Berg
K. van Groningen
A.R. van der Wateren
J.J.E.M. de Nef
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2001;145:635-9
Abstract
Download PDF

Samenvatting

Bij 3 kinderen, een meisje van 6 weken en 2 jongens van 8 en 3 maanden, werd juveniel xanthogranuloom vastgesteld, een zeldzame huidafwijking die vooral bij jonge kinderen voorkomt en behoort tot de niet-maligne, non-Langerhans-celhistiocytosen (klasse-II-histiocytosen). Macroscopisch uit deze aandoening zich als een scherp begrensde, vast-elastische, geelbruine en soms rozerode papel of nodulus, die vooral op gelaat of schedel is gelokaliseerd. De diagnose kan à vue gesteld worden, maar bij enige twijfel is histologisch onderzoek, inclusief immunohistochemische kleuringen, noodzakelijk. De prognose van juveniel xanthogranuloom is, in tegenstelling tot die van de systemische histiocytosen, goed: de huidafwijking gaat binnen 1-6 jaar spontaan in regressie. Naast cutane tumoren kunnen zich echter ook systemische manifestaties voordoen, waarbij het oog de meest voorkomende lokalisatie is. Ook houdt juveniel xanthogranuloom verband met neurofibromatose type I en juveniele chronische myeloïde leukemie. Deze zeldzame, maar potentieel levensbedreigende systemische manifestaties rechtvaardigen nauwkeurige follow-up.

artikel

Inleiding

In de afgelopen 3 jaar zagen wij 3 patiëntjes met een juveniel xanthogranuloom. Deze vrij zeldzame huidafwijking heeft, in tegenstelling tot de meeste overige histiocytosen op de kinderleeftijd, een goedaardig beloop. Xanthogranulomen in het oog of in andere organen kunnen echter door spontane bloeding en druk op de omliggende structuren ernstige complicaties geven. In het oog kan bloeding leiden tot acuut glaucoom en blindheid.1 Zeer sporadisch ziet men bij juveniel xanthogranuloom juveniele chronische myeloïde leukemie, een zeldzame, slecht te genezen vorm van leukemie die 1-2 van de leukemieën op de kinderleeftijd vormt.2 Deze potentieel levensbedreigende systemische manifestaties noodzaakten ons het ziektebeeld zorgvuldig te bestuderen voor de bepaling van ons beleid. In dit artikel zetten wij aan de hand van deze 3 casussen de huidige inzichten uiteen en doen wij aanbevelingen voor aanvullend onderzoek en follow-up.

ziektegeschiedenissen

Patiënt A, een meisje, werd op de leeftijd van 6 weken naar de dermatoloog verwezen in verband met een recentelijk ontstane huidafwijking op de rug. Bij lichamelijk onderzoek werd op de rug een grijs glanzende afwijking met een wat rode rand gezien. De afwijking was iets verheven boven het huidoppervlak en had een diameter van 2 bij 3 cm.

Histopathologisch onderzoek van een stansbiopt toonde proliferatie van histiocytachtige cellen in de dermis die sterk positief waren voor de markers vimentine en neuronspecifiek enolase (NSE), maar negatief voor S100 en ‘human melanin black’(HMB)-45. Dit beeld paste bij een juveniel xanthogranuloom. In verband met de mogelijkheid van extracutane xanthogranulomen werd patiënte verwezen naar de oogarts en de kinderarts. Beide specialisten vonden verder geen afwijkingen; met name waren de groei en de psychomotorische ontwikkeling normaal. De afwijking nam geleidelijk af in grootte en was anderhalf jaar nadat de diagnose was gesteld restloos verdwenen.

Patiënt B, een jongen, werd op de leeftijd van 8 maanden naar ons ziekenhuis verwezen in verband met 4 bolronde huidafwijkingen die vanaf de eerste levensmaand waren ontstaan. De papuleuze afwijkingen waren rozerood tot geelbruin van kleur en varieerden in grootte van enkele millimeters (gelokaliseerd op de bovenlip, in de linker oksel en craniaal van het linker oor (figuur 1a)) tot 1 cm diameter (op het achterhoofd (zie figuur 1b)). Bij lichamelijk onderzoek werden geen aanwijzingen gevonden voor andere lokalisaties; met name waren er geen aanwijzingen voor oculaire afwijkingen. De groei en de psychomotorische ontwikkeling verliepen ongestoord.

Bij microscopisch onderzoek van de afwijking in de oksel werd in de dermis een solide massa gezien die zich uitbreidde tot in de huidadnexa en de epidermis en die opgebouwd was uit monomorfe cellen met enkele Touton-reuscellen (figuur 2). De cellen bleken bij kleuring positief voor het antigeen CD68, maar negatief voor S100. Op grond van dit onderzoek werd de diagnose ‘juveniel xanthogranuloom’ gesteld. Bij follow-up bleven de afwijkingen onveranderd aanwezig en werden geen nieuwe manifestaties van deze aandoening gevonden.

Patiënt C, een jongen, werd op de leeftijd van 3 maanden verwezen naar ons ziekenhuis in verband met een sinds de geboorte aanwezige zwelling op de linker knie. Deze ovale, roodblauwe, vast-elastische zwelling bevond zich aan de laterale zijde en had een diameter van 1,5 cm. Behalve deze huidafwijking waren er geen andere ziekteverschijnselen en ook het lichamelijk onderzoek liet verder geen afwijkingen zien. Er waren geen aanwijzingen voor extracutane manifestaties.

Histopathologisch onderzoek van een biopt toonde een celrijke afwijking in de diepe dermis en subcutis, opgebouwd uit cellen met een licht eosinofiel, schuimig cytoplasma met een inhomogene bijmenging van eosinofiele granulocyten. De cellen waren positief voor CD68 en factor XIIIa. Plaatselijk waren gebieden zwak positief voor S100. Op grond van deze kleuringen was een juveniel xanthogranuloom de waarschijnlijkste diagnose. De genoemde afwijking bleef bij follow-up in ongewijzigde vorm de enige uiting van deze aandoening.

beschouwing

Juveniel xanthogranuloom behoort tot de histiocytosen, een groep aandoeningen waarvan de Langerhans-celhistiocytose de bekendste is. Deze behoort echter tot klasse-I-histiocytose, terwijl juveniel xanthogranuloom deel uitmaakt van klasse II: de niet-maligne non-Langerhans-celhistiocytosen (tabel).3 4 Van deze laatste groep is juveniel xanthogranuloom op de kinderleeftijd de meest voorkomende vorm.1 Waarschijnlijk ontstaat juveniel xanthogranuloom als een reactie van de dermale dendrocyten op een tot nog toe onbekende stimulus.5 6 Migratie van deze cellen is een mogelijke verklaring voor het ontstaan van systemische tumoren.7 Groei van het juveniel xanthogranuloom lijkt voornamelijk bepaald te worden door celproliferatie, terwijl remming van apoptose hierin een ondergeschikte rol speelt.8

Juveniel xanthogranuloom ziet men vooral in het eerste levensjaar.1 Bij kinderen met deze aandoening is bij de geboorte reeds 17 tot 30 van de afwijkingen aanwezig. Slechts 20 tot 30 ontstaat na het eerste levensjaar.9-11 Hoewel de naam anders doet vermoeden, kan deze aandoening ook bij volwassenen ontstaan.9 10 Bij hen ligt de piekincidentie tussen de 20 en 30 jaar.10 De aandoening komt iets vaker voor bij het mannelijk geslacht; het percentage mannelijke patiënten varieert in de verschillende onderzoeken van 65 tot 80.10 11

Macroscopie en lokalisatie

Macroscopisch uit een juveniel xanthogranuloom zich als een scherp begrensde, vast aanvoelende, ronde tot ovale papel of nodulus. Vroege afwijkingen zijn rozerood, terwijl meer mature afwijkingen geelbruin van kleur zijn. De grootte varieert over het algemeen van enkele millimeters tot 1,5-2 cm. Xanthogranulomen kunnen solitair of multipel zijn. Deze laatste, micronodulaire, afwijkingen komen ongeveer tweemaal zo vaak voor als de solitaire, grotere afwijkingen.1 Bij volwassenen ziet men veeleer een enkelvoudige nodulus.9 Voorkeurslokalisaties van het juveniel xanthogranuloom zijn zowel bij kinderen als volwassenen het gelaat en de schedel, maar ook de romp en proximale delen van de extremiteiten kunnen aangedaan zijn.1

Behalve dit klassieke beeld zijn ook atypische lokalisaties van het juveniel xanthogranuloom beschreven. Zeldzame lokalisaties zijn de handpalm, het mondslijmvlies, de penis en het subunguale gebied. Ook zeer grote, gepaarde en geclusterde vormen komen voor. Bovendien zijn gevallen met een gemengd micro- en macronodulair beeld of met duizenden speldenknopgrote papeltjes beschreven.1

Histopathologie

Het histologisch beeld laat doorgaans een goed omschreven infiltraat in de dermis zien, bestaande uit histiocyten met een gevacuoliseerd, schuimig cytoplasma en ronde tot ovale kernen met een enkele nucleolus, en vaak met karakteristieke Touton-reuscellen. Daarnaast zijn er in wisselende mate reuscellen, lymfocyten en eosinofiele granulocyten aanwezig.6 12 Bij elektronenmicroscopisch onderzoek ontbreken de Birbeck-granula die typisch zijn voor de Langerhans-celhistiocytose.12

Het histologisch beeld toont variatie afhankelijk van de ouderdom van de afwijking. Vooral bij de immature vormen kunnen de Touton-reuscellen en het schuimige aspect van het cytoplasma ontbreken. Immunohistochemisch onderzoek is vooral dan van grote waarde bij het stellen van de diagnose.13 De cellen kleuren aan met de antigenetische markers CD68, humaan macrofaagantigeen (HAM)56 (een epitoop van CD68), factor XIIIa, cathepsine B, KiM1P (een panmacrofaagmarker), KP1 (een epitoop van CD68) en vimentine, terwijl ze negatief zijn voor S100, CD1a en de macrofaagmarker Mac387.6 Recent onderzoek laat tenslotte zien dat ook p55, een monoklonaal antilichaam gericht tegen fascine, bruikbaar kan zijn bij de differentiële diagnostiek.14 Er is geen verschil tussen kinderen en volwassenen met betrekking tot de microscopische en immunologische kenmerken van deze aandoening.15

Systemische lokalisaties

Behalve in de huid kan het juveniel xanthogranuloom ook ontstaan op andere plaatsen in het lichaam. Het oog is de meest voorkomende extracutane lokalisatie met een frequentie die door sommige auteurs op 10 wordt geschat.16 Een recent onderzoek geeft echter aan dat oculaire afwijkingen slechts bij 0,3 tot 0,4 van de kinderen met juveniel xanthogranuloom optreden.17 Herkenning is van groot belang, omdat deze lokalisaties door hun vaatrijkdom een spontane bloeding in de voorste oogkamer (hyphaema) met secundaire glaucoomvorming kunnen veroorzaken. Onbehandeld kan deze complicatie tot amblyopie en blindheid leiden.16 17 Meer dan 90 van deze oogafwijkingen doet zich voor bij kinderen jonger dan 2 jaar.17 Er zijn slechts enkele volwassenen met ooglokalisaties beschreven.18 De iris is het frequentst aangedaan, maar ook in de cornea, de conjunctiva, de sclera, de fossa glandulae lacrimalis en de orbita kunnen xanthogranulomen ontstaan.19 Echografie van de oogbol en paracentese van de voorste oogkamer kunnen behulpzaam zijn bij het stellen van de diagnose. In verband met een hoog risico op bloedingen wordt een biopsie zelden verricht.16

Andere lokalisaties van het juveniel xanthogranuloom zijn de subcutis, spieren, de long, de lever, de milt, het pericard, de orofarynx en het centraal zenuwstelsel. Niet alle extracutane xanthogranulomen geven klachten. De ernst en aard van de eventuele symptomen worden bepaald door de lokalisatie en de grootte van de tumor. Er is een aantal zeldzame gevallen van systemische xanthogranulomen met fatale afloop beschreven.20 21

Hoewel het juveniel xanthogranuloom vaak een typisch xanthomateus aspect heeft, is het lipidespectrum bij patiënten met deze huidafwijking ongestoord. Juveniel xanthogranuloom houdt sporadisch verband met neurofibromatose type I en juveniele chronische myeloïde leukemie.2 22 Aangezien slechts enkele casuïstische mededelingen hiervan melding maken, is de incidentie van dit gezamenlijk voorkomen vermoedelijk zeer laag. Het samen voorkomen van alledrie de aandoeningen: juveniel xanthogranuloom, neurofibromatose type I en juveniele chronische myeloïde leukemie, wordt eveneens in de literatuur genoemd. Men heeft berekend dat de frequentie van juveniele chronische myeloïde leukemie bij kinderen met neurofibromatose type I en juveniel xanthogranuloom 0,36 is. Dit risico is mogelijk 20-32 maal zo groot als bij kinderen met uitsluitend neurofibromatose type I.22 Een samenhang van juveniel xanthogranuloom met neurofibromatose type II is niet duidelijk aanwezig.1

Behandeling

Het cutane juveniele xanthogranuloom heeft een goedaardig beloop met spontane regressie binnen 1-6 jaar.9 11 Als restafwijking kunnen lichte atrofie en hyperpigmentatie blijven bestaan. Excisie is vanwege dit gunstige beloop niet aangewezen, temeer omdat op de plaats van het litteken nieuwe afwijkingen kunnen ontstaan.1 Systemische xanthogranulomen gaan net als de cutane vormen over het algemeen spontaan in regressie.

De behandeling van oculaire xanthogranulomen bestaat primair uit het geven van lokale corticosteroïden. Indien dit onvoldoende resultaat heeft, is subconjunctivale toediening van corticosteroïden de volgende stap.16 23 Soms zijn systemische steroïden echter noodzakelijk. Een laatste mogelijkheid is lokale radiotherapie in lage dosis (300-400 cGy).16 Systemische xanthogranulomen gaan niet altijd in regressie en bovendien kunnen de symptomen dermate ernstig zijn, dat behandeling noodzakelijk is.20 21 Chirurgische excisie is dan therapie van eerste keus. Bij inoperabele tumoren heeft men radiotherapie, immuunsuppressie en chemotherapie toegepast, met wisselend resultaat. In voorkomende gevallen moeten de bijwerkingen en langetermijneffecten van behandeling strikt afgewogen worden tegen de ernst van de symptomen en de mogelijkheid van spontane regressie.20

Onze patiëntjes hadden alledrie een huidafwijking die macroscopisch zeer goed paste bij juveniel xanthogranuloom. Bij patiënt B bevonden de afwijkingen zich bovendien op de voorkeurslokalisatie van deze aandoening, terwijl ze bij patiënt A en C een wat minder typische lokalisatie hadden. Ook de leeftijd van onze 3 patiëntjes pleitte voor deze aandoening.

Het microscopisch beeld was niet in alle gevallen eenduidig. Patiënt C illustreert dat het onderscheid tussen een Langerhans-cel- en een non-Langerhans-celhistiocytose, zoals het juveniel xanthogranuloom, klinisch niet altijd eenvoudig te maken is. Vooral de vroege fase van het juveniel xanthogranuloom kan met Langerhans-celhistiocytose verward worden. Immunohistochemisch onderzoek is dan ook van grote waarde bij het stellen van de diagnose. Daar het beloop van een cutaan juveniel xanthogranuloom goedaardig is, is behandeling niet aangewezen. Om extracutane tumoren, maar ook neurofibromatose type I en juveniele chronische myeloïde leukemie tijdig op het spoor te komen, controleren wij onze patiënten de eerste 4 jaar elke 3 maanden, daarna tot het 8e jaar elk halfjaar en vervolgens jaarlijks tot de leeftijd van 12 jaar. Daar systemische xanthogranulomen pas behandeling behoeven indien ze ernstige symptomen veroorzaken, bestaat deze controle uit zorgvuldige anamnese, lichamelijk onderzoek met inspectie van het oog, met name de iris, en bepaling van een volledig bloedbeeld inclusief differentiatie.

conclusie

Juveniel xanthogranuloom is een zeldzame aandoening, maar de frequentste vorm van non-Langerhans-celhistiocytose. Het juveniel xanthogranuloom vertoont, in tegenstelling tot de meeste andere histiocytosen, geringe symptomen en een spontane tendens tot genezing. Nauwkeurige follow-up is echter op zijn plaats, gezien onder andere oogheelkundige complicaties en het verband met neurofibromatose type I en juveniele chronische myeloïde leukemie.

Literatuur
  1. Hernandez-Martin A, Baselga E, Drolet BA, Esterly NB.Juvenile xanthogranuloma. J Am Acad Dermatol 1997;36(3 Pt1):355-67.

  2. Cooper PH, Frierson HF, Kayne AL, Sabio H. Association ofjuvenile xanthogranuloma with juvenile myeloid leukemia. Arch Dermatol1984;120:371-5.

  3. Writing Group of the Histiocyte Society. Histiocytosissyndromes in children. Lancet 1987;i:208-9.

  4. Chu AC. Histiocytoses. In: Champion RH, Burton JL, EblingFJG, editors. Textbook of dermatology. 5th ed. Oxford: Blackwell; 1994. p.2041-64.

  5. Favara BE, Feller AC, Pauli M, Jaffe ES, Weiss LM, AricoM, et al. Contemporary classification of histiocytic disorders. The WHOCommittee on Histiocytic/Reticulum Cell Proliferations. ReclassificationWorking Group of the Histiocyte Society. Med Pediatr Oncol1997;29:157-66.

  6. Sangüeza OP, Salmon JK, White jr CR, Beckstead JH.Juvenile xanthogranuloma: a clinical, histopathologic and immunohistochemicalstudy. J Cutan Pathol 1995;22:327-35.

  7. Graaf JH de, Timens W, Tamminga RYJ, Molenaar WM. Deepjuvenile xanthogranuloma: a lesion related to dermal indeterminate cells. HumPathol 1992;23:905-10.

  8. Mancini AJ, Prieto VG, Smoller BR. Role of cellularproliferation and apoptosis in the growth of xanthogranulomas. Am JDermatopathol 1998;20:17-21.

  9. Sonoda T, Hashimoto H, Enjoji M. Juvenile xanthogranuloma.Clinicopathologic analysis and immunohistochemical study of 57 patients.Cancer 1985;56:2280-6.

  10. Tahan SR, Pastel-Levy C, Bhan AK, Mihm jr MC. Juvenilexanthogranuloma. Clinical and pathologic characterization. Arch Pathol LabMed 1989;113:1057-61.

  11. Cohen BA, Hood A. Xanthogranuloma: report on clinical andhistologic findings in 64 patients. Pediatr Dermatol 1989;6:262-6.

  12. Malone M. The histiocytoses of childhood. Histopathology1991;19:105-19.

  13. Newman CC, Raimer SS, Sánchez RL. Nonlipidizedjuvenile xanthogranuloma: a histologic and immunohistochemical study. PediatrDermatol 1997;14:98-102.

  14. Jaffe R, DeVaughn D, Langhoff E. Fascin and thedifferential diagnosis of childhood histiocytic lesions. Pediatr Dev Pathol1998;1:216-21.

  15. Zelger B, Cerio R, Orchard G, Wilson-Jones E. Juvenileand adult xanthogranuloma. A histological and immunohistochemical comparison.Am J Surg Pathol 1994;18:126-35.

  16. Karcioglu ZA, Mullaney PB. Diagnosis and management ofiris juvenile xanthogranuloma. J Pediatr Ophthalmol Strabismus1997;34:44-51.

  17. Chang MW, Frieden IJ, Good W. The risk of intraocularjuvenile xanthogranuloma: survey of current practices and assessment of risk.J Am Acad Dermatol 1996;34:445-9.

  18. Parmley VC, George DP, Fannin LA. Juvenilexanthogranuloma of the iris in an adult. Arch Ophthalmol1998;116:377-9.

  19. Zimmerman LE. Ocular lesions of juvenile xanthogranuloma.Nevoxanthoedothelioma. Am J Ophthalmol 1965;60:1011-35.

  20. Freyer DR, Kennedy R, Bostrom BC, Kohut G, Dehner LP.Juvenile xanthogranuloma: forms of systemic disease and their clinicalimplications. J Pediatr 1996;129:227-37.

  21. Schultz jr KD, Petronio J, Narad C, Hunter SB. Solitaryintracerebral juvenile xanthogranuloma. Case report and review of theliterature. Pediatr Neurosurg 1997;26:315-21.

  22. Zvulunov A, Barak Y, Metzker A. Juvenile xanthogranuloma,neurofibromatosis, and juvenile chronic myelogenous leukemia. Worldstatistical analysis. Arch Dermatol 1995;131:904-8.

  23. Casteels I, Olver J, Malone M, Taylor D. Early treatmentof juvenile xanthogranuloma of the iris with subconjunctival steroids. Br JOphthalmol 1993;77:57-60.

Auteursinformatie

Spaarne Ziekenhuis, Postbus 1644, 2003 BR Haarlem.

Afd. Kindergeneeskunde: mw.L.E.Bröker, co-assistent (thans: arts); J.J.E.M.De Nef, kinderarts.

Afd. Klinische Pathologie: K.van Groningen, klinisch patholoog.

Afd. Dermatologie: A.R.van der Wateren, dermatoloog.

Emma Kinderziekenhuis AMC, afd. Kinderoncologie, Amsterdam.

Dr.H.van den Berg, kinderarts-oncoloog.

Contact J.J.E.M.De Nef

Gerelateerde artikelen

Reacties