Jodium-125-implantatie bij gelokaliseerd prostaatcarcinoom; techniek en resultaten bij 100 patiënten in het Academisch Ziekenhuis Utrecht

Inleiding

Zie ook de artikelen op bl. 1116 en 1142.

Prostaatkanker is in de VS de meest voorkomende vorm van kanker bij de man.1 Als gevolg van vroege detectie door bepaling van de prostaatspecifiek-antigeen(PSA)-waarde en door het gebruik van transrectale ultrasonografie (TRUS) valt ook in Nederland een stijging van de incidentie te verwachten. Curatieve behandelingen zijn beperkt tot patiënten met gelokaliseerde tumoren; bij circa eenderde van de patiënten is er echter reeds sprake van een uitgebreid tumorstadium.1 De behandelingsmogelijkheden zijn: radicale prostatectomie,2 uitwendige bestraling,3 en lokale implantatie van radioactief materiaal.4

Het natuurlijke beloop van prostaatkanker is vaak traag, vooral bij patiënten met een beperkte (T1, T2) en goed gedifferentieerde tumor. Een vergelijking van resultaten na de verschillende behandelingsmogelijkheden is dan ook moeilijk, zo niet onmogelijk,5 en vergt een volgtijd van 10 à 15 jaar. Een vergelijking wordt verder bemoeilijkt door verschillen in patiëntenselectie (leeftijd, algemene conditie, tumorkenmerken, lokale anatomie, bevindingen tijdens operatie et cetera). Door verschillende auteurs wordt een afwachtend beleid gepropageerd bij vroege stadia met een goed histologisch beeld.6-8 Een radicale prostatectomie gaat gepaard met een aanzienlijke morbiditeit; dit geldt evenzo voor uitwendige bestraling, ook bij de huidige manier van bestralen door middel van conformatietherapie (het met zeer beperkte velden bestralen van een tumor, waarbij vaak meer velden worden gebruikt dan gebruikelijk is bij conventionele uitwendige radiotherapie). De vraag kan dan ook gesteld worden of de bijwerkingen van deze behandelingen gerechtvaardigd zijn als de winst van een curatieve behandeling van deze soort tumoren, vooral bij oudere mannen, onzeker is.69

Een lokale behandeling met implantatie van radioactief materiaal is patiëntvriendelijk met weinig bijwerkingen; daarmee is deze therapie mogelijk een alternatief voor radicale prostatectomie of uitwendige bestraling bij patiënten die een afwachtend beleid afwijzen.10

Recentelijk nog werden in dit tijdschrift teleurstellende resultaten beschreven na lokale implantatie van radioactieve Jodium-125(¹²⁵I)-zaadjes via een abdominale implantatietechniek,11 overeenkomstig bevindingen uit de VS.12 Sinds ruim 10 jaar echter is een andere techniek in gebruik, waarbij perineaal geïmplanteerd wordt.13 In de literatuur verschijnen nu de eerste resultaten van deze techniek, waarbij lokale controle bereikt wordt in circa 90 van de gevallen na 5 jaar;1014 15 inmiddels is bekend dat de resultaten na 8 jaar eenzelfde beeld laten zien (J.C.Blasko, schriftelijke mededeling, 1997). Behandeling door middel van een jodiumimplantatie is verder kostenbesparend, doordat de de ziekenhuisopname slechts 2 dagen duurt.

In dit artikel wordt ingegaan op de bevindingen bij de eerste 100 patiënten die in het Academisch Ziekenhuis Utrecht behandeld werden door middel van een perineale implantatie van ¹²⁵I-zaadjes.

patiënten en methoden

In de periode van oktober 1989-december 1996 werden in totaal 149 patiënten met gelokaliseerd prostaatcarcinoom behandeld door middel van een jodiumimplantatie. Al deze patiënten waren door de uroloog naar onze afdeling verwezen voor externe radiotherapie. Aangezien deze behandeling belastend is, met name omdat patiënten 35 keer moeten komen voor de bestralingen, accepteerden vooral oudere mannen de mogelijkheid van een jodiumimplantatie. De implantatie werd alleen aangeboden aan patiënten met een prostaatvolume van minder dan 50 ml. Alle geschikte patiënten accepteerden deze alternatieve behandelingsmogelijkheid. Metastasering op afstand werd uitgesloten op grond van een botscan en een CT-scan van het bekken. De PSA-waarde was niet van invloed op de keuze voor het wel of niet uitvoeren van de implantatie. De vooronderzoeken bestonden uit: rectaal toucher en TRUS, histologische bevestiging door middel van een naaldbiopt of eventueel een kleine transurethrale prostaatresectie (TURP), bloedonderzoek (inclusief bepaling van de PSA-waarde), een botscan en een CT-scan van het bekken.

De patiëntengegevens werden eind 1997 geanalyseerd door middel van een retrospectief statusonderzoek. De patiënten werden regelmatig gecontroleerd: het eerste jaar driemaandelijks, het tweede jaar viermaandelijks en vervolgens halfjaarlijks. Bij de controleonderzoeken werd steeds een rectaal toucher gedaan en een PSA-waarde bepaald.

Van de 149 patiënten konden 100 worden beoordeeld. De redenen om patiënten niet in het onderzoek op te nemen waren de volgende: bij 2 patiënten was een abdominale techniek uitgevoerd, 4 patiënten kregen een implantatie wegens een recidief na uitwendige bestraling, bij 1 patiënt was hormonale therapie gegeven in verband met positieve lymfklieren en bij 42 patiënten was de volgperiode korter dan 1 jaar. De gemiddelde leeftijd van de patiënten bedroeg 67 jaar (uitersten: 45-91). Er waren 32 patiënten met een T1-tumor, 65 met een T2-tumor en 3 met een T3-tumor. Bij 52 patiënten was de differentiatiegraad goed, bij 41 matig, bij 4 slecht en bij 3 patiënten was geen gradering opgegeven. Bij 18 patiënten was een (meest laparoscopische) klierdissectie verricht, waarbij geen tekenen van metastasering waren gevonden.

Behandeling

De implantatie werd meestal uitgevoerd onder epidurale anesthesie. Na het inbrengen van een verblijfskatheter en het toedienen van profylactische antibiotica, namelijk amoxicilline-clavulaanzuur en metronidazol, werd de echosonde van het Bruel&Kjer-echografieapparaat (Medical Benelux, Houten) ingebracht bij de patiënt in steensnedenligging. De echografiesonde was gefixeerd op een aan de operatietafel bevestigd frame. De naalden werden onder echogeleiding ingebracht, waarbij een plastic plaat met voorgeboorde gaten (een zogenaamde perineale ‘template’) ervoor zorgde dat er een gelijke afstand was tussen de verschillende naalden. In de meeste gevallen werden 10-16 naalden geplaatst, verdeeld over het gehele prostaatvolume. Via de ingebrachte naalden werden de jodiumzaadjes geïmplanteerd met gebruikmaking van de Mick-applicator (Best Industries Inc., New York, N.Y., VS) (figuur 1). Het aantal zaadjes varieerde met de grootte van de prostaat; gemiddeld werden 41 zaadjes geïmplanteerd (uitersten: 36-48). De activiteit van de zaadjes bedroeg 0,55 mCi, het gemiddelde van de totale activiteit was 23 mCi.

Na de implantatie werd röntgenologisch gecontroleerd of alle zaadjes in de prostaat aanwezig waren. Figuur 2 laat een verdeling zien van de zaadjes over de prostaat. De patiënt bleef gedurende de nacht in het ziekenhuis. De volgende ochtend werd de verblijfskatheter verwijderd; na een hernieuwd röntgenonderzoek om het aantal zaadjes te bepalen en na instructie over de stralingsveiligheid werd de patiënt ontslagen. Aangezien het verlies van zaadjes het grootst is in de eerste maand, werd de patiënt geïnstrueerd de eerste maand door een theezeefje te plassen om zo verlies van zaadjes te kunnen constateren.

Follow-uponderzoek

De mediane follow-upduur was 36 maanden (uitersten: 12-74). De patiënten werden na 1, 6, 12, 24, 36, 48 en 60 maanden gezien op de bestralingsafdeling; daarnaast werden de patiënten tussendoor gecontroleerd door de verwijzend uroloog. De prostaat werd onderzocht door middel van rectaal toucher en zo nodig door middel van TRUS. Als klinische criteria voor progressie werden aangemerkt: een groter worden van (de palpabele tumor in) de prostaat en een uitbreiding van het carcinoom tot een hoger stadium (met name doorgroei tot buiten het prostaatkapsel). Bij elke controle werd een PSA-waarde bepaald. Er werd ook van ‘verhoging van de PSA-waarde’ gesproken bij patiënten met een aanvankelijke daling van de PSA-concentratie en daarna twee achtereenvolgende stijgende waarden. Ook bij patiënten met een blijvende PSA-waarde van meer dan 10 ?g/ml werd aangenomen dat de therapie faalde. Er werd geen routinematige controlebiopsie verricht, tenzij een lokaal recidief werd vermoed. Ook de botscan werd alleen op indicatie uitgevoerd. Bij de controles na 1, 6, 12 en 24 maanden werden de röntgenfoto's herhaald om te controleren of er geen zaadjes verloren waren.

resultaten

Ten tijde van het onderzoek waren nog 84 patiënten in leven na 12 tot 72 maanden. Er overleden 9 patiënten aan intercurrente aandoeningen die niet samenhingen met het prostaatcarcinoom of de behandeling; 5 patiënten overleden (mede) ten gevolge van progressie van hun prostaatkanker, en 2 patiënten overleden aan een intercurrente ziekte kort na de behandeling, zodat een duidelijke regressie of progressie niet viel vast te stellen.

In totaal werd bij 28 van de 100 patiënten progressie vastgesteld; deze was gelokaliseerd in de prostaat bij 8, op afstand bij 4 en zowel in de prostaat als op afstand bij 1 patiënt; 15 patiënten hadden alleen een verhoging van de PSA-waarde zonder andere tekenen van progressie. Progressie werd meestal gezien tussen de 12 en 24 maanden. De meeste recidieven werden gevonden bij patiënten met hoge initiële PSA-waarden, zoals te zien is in tabel 1. Bij alle patiënten werd een stijging van de PSA-concentratie gezien direct na de implantatie; vaak was dit een twee- tot drievoudige stijging. Bij de meeste patiënten was de waarde 1 maand na de implantatie weer op het initiële niveau of daaronder. Wij konden geen samenhang vinden tussen de initiële stijging van de PSA-waarde na de implantatie en het uiteindelijke resultaat; ook konden wij geen verband vinden tussen de snelheid van de afname van de PSA-waarde en het uiteindelijke resultaat.

Tabel 1 geeft ook het resultaat van PSA-onderzoek bij de laatste controle in relatie tot de initiële PSA-waarde. Bij 57 patiënten was de PSA-waarde beneden 4 ?g/ml, bij 19 patiënten tussen 4 en 10 ?g/ml, bij 18 patiënten hoger dan 10 ?g/ml en van 6 patiënten was geen PSA-waarde bekend. De relatie van het resultaat met het T-stadium en de differentiatiegraad wordt getoond in tabel 2.

Bij de 28 patiënten bij wie de behandeling faalde, werd in 14 gevallen afgezien van aanvullende therapie. Daarbij moet opgemerkt worden dat het in ons ziekenhuis niet gebruikelijk was direct te beginnen met hormonale therapie bij stijging van de PSA-waarde; pas bij duidelijke klachten dan wel bij bewezen metastasen werd met hormonale therapie begonnen. Bij 1 patiënt werd een radicale prostatectomie uitgevoerd, 1 patiënt onderging een cystoprostatectomie in verband met een blaascarcinoom naast het recidief van het prostaatcarcinoom, bij 7 patiënten werd hormonale therapie toegepast en 1 patiënt werd met uitwendige bestraling behandeld. Bij 4 patiënten werd een TURP verricht in verband met persisterende mictieklachten; hierna werd het recidief histologisch vastgesteld. (¹²⁵I)-implantatie: zichtbaar is de verdeling van de ¹²⁵I-zaadjes over de prostaat. De ronde uitsparing is een luchtbel in de darm.

Het aantal complicaties was klein: 4 patiënten hadden mictieklachten die langer aanhielden dan enkele weken, maar 3 van hen hadden tevoren ook al duidelijke mictieklachten of hadden een TURP ondergaan. Er waren 2 patiënten met een langdurige infectie, die met aanvullende antibiotica tot rust kwam. Bij 3 patiënten waren er gastro-intestinale problemen. Bij 1 van hen ontstond een rectaal ulcus, maar deze patiënt bleek ook een histologisch bewezen lokaal recidief te hebben en het was onduidelijk of het ulcus ontstond door de hernieuwde groei van de tumor dan wel door een stralingsbeschadiging; bij de hormonale therapie verdwenen ook de klachten door het ulcus. Bij 3 patiënten die tevoren seksueel actief waren, ontstonden klachten van impotentie na de implantatie. Bij de meeste patiënten was overigens niet bekend hoe hun seksuele activiteit was vóór de behandeling.

Bij de controleröntgenfoto's gemaakt op het tijdstip van 0, 1, 6, 12 en 24 maanden bleek dat in een groep van 53 patiënten per persoon gemiddeld 3 zaadjes werden verloren (uitersten: 1-13, het laatste bij een patiënt kort na TURP). De meeste zaadjes gingen verloren bij het verwijderen van de blaaskatheter, ongeveer eenderde van het aantal zaadjes werd verloren binnen 1 maand na ontslag uit het ziekenhuis. In de periode van 12 tot 24 maanden werden nog 5 zaadjes verloren. Bij 6 patiënten ontstond een migratie van zaadjes: ofwel naar het gebied voor het sacrum (4 patiënten), ofwel naar de long (2 patiënten).

beschouwing

De gepresenteerde resultaten zijn bemoedigend. Na een mediane volgperiode van 3 jaar was bij 28 van de 100 patiënten progressie vastgesteld. Bij 15 hield dit alleen een verhoging of te hoog blijven van de PSA-concentratie in. Onduidelijk is nog tot welke waarde de PSA-concentratie moet dalen, wil men kunnen spreken van een complete remissie. Blasko houdt een waarde van

In tabel 1 is de relatie tussen de initiële PSA-waarde en de laatst bepaalde waarde tijdens controle aangegeven. Naast patiënten met een aangetoond lokaal recidief of met progressie op afstand waren er 15 patiënten met biochemische progressie (elke stijging van de PSA-waarde bij twee achtereenvolgende bepalingen na eerdere daling ten gevolge van de behandeling en elke persisterende waarde boven 10 ?g/ml). Vicini et al. lieten in een recent overzicht zien dat slechts zeer weinig artikelen over de behandelingsresultaten van prostaatkanker een duidelijke definitie geven van het PSA-criterium voor complete remissie.16 Een vergelijking van behandelingsresultaten wordt daarmee vrijwel onmogelijk. Bij in totaal 9 patiënten waren er klinisch of histologisch (meestal na TURP) tekenen van lokaal recidief.

Door Blasko werd opgegeven dat na een totale volgtijd van 8 jaar de lokale tumorcontrole 85 was bij patiënten die initieel een PSA-concentratie van minder dan 10 ?g/ml hadden. Voor de gehele groep patiënten bedroeg de lokale controle 80 na 8 jaar. Ook Beyer en Priestley schreven dat de lokale controle na 7 jaar boven de 80 is, ongeacht de initiële PSA-concentratie.17 Het is echter in alle onderzoeksgroepen duidelijk dat patiënten met een initiële PSA-waarde van meer dan 10 ?g/ml een grotere kans hebben op progressie, zowel lokaal als op afstand. Onduidelijk is of bij deze categorie patiënten betere resultaten worden gezien na externe radiotherapie.16 Een (laparoscopische) lymfklierdissectie kan bij deze patiënten al manifeste metastasen in de regionale lymfklieren aantonen en kan zo als verdere selectiemethode dienen.

De lokale controle kan in deze groep patiënten mogelijkerwijs verbeterd worden door een combinatie met uitwendige bestraling; de progressie op afstand blijft uiteraard onveranderd ongeacht de lokale therapie. Gezien de grotere belasting voor de patiënt van een gecombineerde behandeling hebben wij er tot nu toe voor gekozen te volstaan met een jodiumimplantatie zonder uitwendige bestraling.

Het aantal zaadjes dat wij gebruikten, was kleiner dan het aantal dat in de meeste Amerikaanse centra werd toegepast; daar varieerde dit aantal van 60 tot ruim boven de 100. De activiteit van onze zaadjes was met 0,55 mCi echter groter (in de VS bedroeg de activiteit meestal 0,40 mCi), zodat de totale activiteit die geïmplanteerd werd ongeveer vergelijkbaar is. Naar aanleiding van een door ons uitgevoerd onderzoek met MRI om de relatie tussen de plaats van de jodiumzaadjes en de prostaat in beeld te brengen,18 is besloten het aantal zaadjes uit te breiden. Was voorheen het gemiddelde aantal zaadjes 41, thans ligt ons gemiddelde op bijna 60 zaadjes. Uit het MRI-onderzoek werd duidelijk dat vooral apicaal vaak te weinig zaadjes geplaatst zijn. Aangezien echter de meeste carcinomen gevonden worden in de perifere zone dorsaal, is mogelijkerwijs het onderdoseren van het apicale gebied niet zo relevant.

Verder moet opgemerkt worden dat er uitgegaan wordt van een omhullende isodosislijn van 160 Gy. Hoewel deze omhullende isodosis niet het hele prostaatvolume dekt, is het wel zo dat het hele prostaatvolume een dosis van tenminste 80 Gy ontvangt. Het verlies van jodiumzaadjes heeft slechts een relatief gering effect op de dosisverdeling; uiteraard is dit mede afhankelijk van het aantal zaadjes dat verloren wordt. Op dit moment kan nog geen duidelijke conclusie getrokken worden aangaande een eventuele relatie tussen het verlies van zaadjes en het beloop van de ziekte.

Sinds ruim 1 jaar zijn in Nederland de jodiumzaadjes verkrijgbaar in zogenaamde ‘rapid strands’ (Amersham Cygne, Eindhoven), hetgeen betekent dat de jodiumzaadjes ingebed zijn in een verharde vicryldraad. Voor het inbrengen wordt niet langer de Mick-applicator gebruikt; de strand met zaadjes wordt in zijn geheel in de naald geschoven, waarna de naald over een voerder teruggetrokken wordt. Op deze manier wordt een homogenere verdeling bereikt van de zaadjes over het prostaatvolume en is de kans op verlies van zaadjes geringer. De in dit artikel beschreven 100 patiënten kregen echter allen een implantatie met afzonderlijke zaadjes, ingebracht met de Mick-applicator.

In de VS worden in plaats van ¹²⁵I-zaadjes ook nogal eens palladiumzaadjes gebruikt. De halveringstijd hiervan is veel korter (16 dagen); om die reden worden deze zaadjes geschikter geacht om patiënten met een slecht gedifferentieerde tumor te behandelen, daar aangenomen wordt dat de groeisnelheid van deze tumoren groter is. De palladiumzaadjes zijn tot op heden in Europa nog niet op de markt. De jodiumimplantatie wordt alleen aangeboden aan patiënten met een goed tot matig gedifferentieerd adenocarcinoom van de prostaat.

Ongeveer 10 jaar geleden beschreven wij de voorlopige resultaten van jodiumimplantatie bij een groep van 40 patiënten.19 Deze patiënten werden behandeld door middel van een abdominale implantatietechniek. De toen beschreven voorlopige resultaten waren bemoedigend, maar in een latere publicatie werd aangetoond dat met een volgperiode van meer dan 10 jaar de uiteindelijke resultaten tegenvielen.11 Dit wordt verklaard door de toen gebruikelijke techniek, waarbij de plaatsing van de naalden zeer willekeurig gebeurde op basis van het gevoel van de wijsvinger in het rectum; ook was het totale aantal geïmplanteerde zaadjes kleiner dan in de huidige beschreven groep patiënten, en de vervolgonderzoeken werden zeer stringent uitgevoerd. Niet alleen werd bij alle patiënten 2 maal per jaar de PSA-concentratie bepaald, maar ook werd jaarlijks een biopt genomen, ook bij patiënten die al meer dan 10 jaar gevolgd werden. Bij patiënten die uitwendig bestraald zijn, is een dergelijke intensieve controle niet gebruikelijk, zodat een vergelijking van resultaten niet goed mogelijk is. Verder kan opgemerkt worden dat ook na een radicale prostatectomie, door velen gezien als de ‘gouden standaard’ voor de behandeling van een vroeg prostaatcarcinoom, de 15-jaarsresultaten bij 40 van de patiënten wordt de ziekte niet meer gevonden (lokaal/op afstand; PSA 20

De perineale implantatietechniek is duidelijk superieur aan de vroeger gebruikelijke abdominale techniek. De verdeling van de zaadjes is veel homogener, ondanks het feit dat apicaal vaak wat te weinig zaadjes geappliceerd zijn. Door het gebruik van de zogenaamde rapid strands, de in een verharde vicryldraad ingebedde zaadjes, wordt de homogeniteit verder verbeterd en is bovendien de kans op verlies van zaadjes geringer. De bijwerkingen van de perineale implantatietechniek zijn gering. De eerder beschreven postoperatieve complicaties bij de abdominale implantatietechniek worden zo vermeden.11

De beschreven bijwerkingen van de perineale implantatietechniek omvatten mictieproblemen (slechts 4) en rectale problemen (1). In de literatuur worden hogere percentages opgegeven, zowel voor de mictieproblemen (1-7),10 als voor de rectale complicaties (1-12).15 De mictieproblemen kwamen echter vrijwel alleen voor bij patiënten die tevens een TURP hadden ondergaan. Blasko et al. adviseerden voor de patiënten na TURP een niet-uniforme verdeling van de jodiumzaadjes om zo het gebied van de urethra en de TURP-holte enigszins te sparen.10

De rectale complicaties in de groep uit New York,15 tegenover die uit Seattle,10 waren een gevolg van het grotere doelvolume (66 ml tegen 35 ml als gemiddelde), de grotere activiteit van de zaadjes (0,66 mCi tegen 0,35 mCi) en de grotere totale activiteit (47 mCi tegen 37 mCi) met een meer perifere verdeling van de zaadjes (in Seattle was er een homogenere verdeling).10 Zoals gezegd was in onze groep het percentage rectale complicaties 1 bij het gebruik van een activiteit van 0,55 mCi, met een gemiddelde totale activiteit van minder dan 30 mCi, en bij een beperkt doelvolume van gemiddeld 28 ml.

In de inleiding werd de vraag gesteld of de bijwerkingen van curatieve behandelingen voor het vroege prostaatcarcinoom gerechtvaardigd zijn als de winst van deze behandeling onzeker is. De beslissing een patiënt te behandelen wordt door de uroloog genomen; hij verwijst de patiënt dan naar een afdeling Radiotherapie. Er kan gesteld worden dat de perineale implantatie van ¹²⁵I-zaadjes een relatief goedkope, eenvoudige en weinig belastende manier van behandelen is. Wij realiseren ons daarbij dat de volgtijd met name in deze beschreven patiëntengroep, doch ook in de meeste Amerikaanse patiëntengroepen nog wat kort is, dat er zeker sprake is van een selectie van patiënten (op basis van een vroeg stadium van de ziekte en een gunstige differentiatiegraad) en dat deze ervaringen niet zonder meer vertaald kunnen worden naar de behandeling van patiënten met een uitgebreidere vorm van prostaatkanker.