Intrinsiek asthma bronchiale

Klinische praktijk
J. Kreukniet
G. Remmert
Citeer dit artikel als: Ned Tijdschr Geneeskd. 1986;130:2298-301
Download PDF

Inleiding

Het asthma bronchiale is een ziektebeeld met aanvalsgewijs optredende en vrijwel volledig reversibele luchtwegobstructie. Deze luchtwegobstructie wordt, in wisselende mate, bepaald door spasme van gladde-spiervezels, slijmvlieszwelling en slijmvorming. De grootste hevigheid van de aanvallen duurt in de regel slechts 1-2 uren. Daarna ebt de benauwdheid in een à twee dagen weg. De aanvallen kunnen zich frequent, bijvoorbeeld dagelijks, herhalen of slechts sporadisch, eenmaal per jaar of nog minder, optreden. Sommige aanvallen duren veel langer dan enkele uren. Indien hierbij een etmaal overschreden wordt, spreekt men van status asthmaticus. De aanvallen worden echter gewoonlijk gescheiden door een lang of kort durend nagenoeg geheel klachten- en symptoomvrij interval. De tijdens de aanval meestal obstructief gestoorde longfunctie is in het interval vrijwel normaal.

Bij het ontstaan van de luchtwegvernauwing bij patiënten met astma spelen waarschijnlijk verschillende pathogenetische mechanismen een rol, die mogelijk verschillend zijn voor verschillende vormen van astma. Op deze mechanismen zal nader worden ingegaan, voornamelijk wat betreft het intrinsieke asthma bronchiale.

Extrinsiek en intrinsiek asthma bronchiale

Bij een deel van de patiënten met astma bestaat tevens een duidelijke allergie voor inhalatieallergenen. Men spreekt dan van een extrinsiek of allergisch asthma bronchiale.1 Deze patiënten tonen positieve huidreacties voor deze allergenen met in het serum meestal een hoog totaal immunoglobine E-gehalte (IgE) (RAST) en een verhoogd gehalte aan tegen allergenen gericht specifiek IgE (RIST).

Bij inhalatie van extracten van de allergenen waarvoor de patiënt positieve huidreacties toont, kan bij ongeveer de helft van deze patiënten een astma-aanval worden opgewekt dan wel een duidelijke daling van de longfunctie worden waargenomen.23 Circa 80 van alle jeugdige patiënten met astma heeft een dergelijke allergie.

Vaak zijn er naast het astma ook andere allergische ziekten, zoals hooikoorts, constitutioneel eczeem en urticaria. Bij contact met allergenen waarvoor de patiënt overgevoelig is, bestaat gewoonlijk een eosinofilie in het bloed en in diverse andere lichaamsvochten en weefsels (sputum, neussecreet). Ook de via broncho-alveolaire lavage (BAL) verkregen vloeistof bevat na allergeeninhalatie bij de late reactie veel eosinofiele granulocyten.4 Zijn er meer van deze verschijnselen dan spreekt men van het atopiesyndroom.5

Bij 20 van de jonge astmapatiënten en bij vrijwel alle patiënten bij wie het astma na het 30e levensjaar tot ontwikkeling komt, wordt geen allergie aangetroffen. In dat geval spreekt men van niet-allergisch (intrinsiek) asthma bronchiale. Deze vorm van astma wordt dus negatief gedefinieerd: het is een astma waarbij positieve huidreacties voor inhalatieallergenen ontbreken, terwijl in het serum een normaal gehalte aan totaal IgE wordt aangetroffen. Ook kan geen specifiek IgE tegen deze allergenen worden aangetoond. Inhalatiereacties met allergeenextracten vallen negatief uit.

Pathogenetische factoren van luchtwegobstructie

De rol van de mestcel

Bij het extrinsieke, allergische, asthma bronchiale is een deel opgehelderd van het mechanisme waardoor bronchusobstructie ontstaat, met name wat betreft de vroege bronchusobstructie na allergeeninhalatie. Aan mestcelmediatoren hechten zich IgE-moleculen. Brugvorming tussen twee van deze moleculen door het allergeen leidt tot het vrijkomen uit de mestcel van een groot aantal mediatoren, o.a. histamine en eosinofiele chemotactische factor (ECF-A).4 Histamine activeert H1-receptoren van gladde-spiercellen en brengt de ‘irritans’-receptoren van de luchtwegen in actie, hetgeen leidt tot luchtwegvernauwing.

Deze door tussenkomst van IgE vrijgekomen bronchusobstructieve mediatoren uit mestcellen na allergeeninhalatie zijn bij patiënten met een intrinsiek astma niet aangetoond.

De rol van de eosinofiele granulocyt

De late bronchusobstructie – 6-8 uren na allergeeninhalatie – gaat bij het extrinsieke astma gepaard met een verhoogde influx in vocht en weefsels van eosinofiele granulocyten, o.a. aangetoond in het broncho-alveolaire spoelsel.4 Eosinofiele granulocyten kunnen het sterk spasmogene leukotrieen LTC4 produceren.6 Welke chemotactische factoren bij deze eosinofilie een rol spelen en of, en waardoor LTC4 daarbij wordt gevormd, is evenwel nog onbekend. Hierbij wordt wel een rol toegekend aan platelet activating factor (PAF).7 Ook bezitten eosinofiele granulocyten IgG-receptoren. Met name IgG4 zou betrokken zijn bij de late bronchusobstructieve reactie van patiënten met een allergisch astma.8 Bij intrinsiek asthma bronchiale wordt door sommigen wel, door anderen geen eosinofilie in het bronchussecreet gevonden.

Dat de eosinofiele granulocyt een belangrijke rol kan spelen bij het ontstaan van bronchusobstructie wordt, behalve door het genoemde vermogen tot vormen van bronchusobstructieve mediatoren, nog gesteund door een aantal waarnemingen:

– De vaak voorkomende eosinofilie in bloed, bronchussecreet en -weefsel bij diverse vormen van astma. Deze eosinofilie verdwijnt bij geslaagde behandeling van astma met bijv. corticosteroïden.910

– Het ontstaan van astma bij sommige met (sterke) eosinofilie gepaard gaande ziekten, zoals allergische bronchopulmonale aspergillose, chronische eosinofiele pneumonie, tropische eosinofilie ten gevolge van parasitaire infecties, polyarteriitis nodosa en het daaraan verwante syndroom van Churg en Strauss (allergische granulomatose). Bij veel van deze ziekten wordt de intrinsieke vorm van astma aangetroffen.1112

Hyperreactiviteit en astma

Onder hyperreactiviteit van de luchtwegen verstaat men een aspecifieke overgevoeligheid, waarbij de luchtwegen op niet-allergische prikkels reageren met luchtwegvernauwing: afkoeling, prikkelende dampen (SO2, O3) en stoffen als histamine en acetylcholine.13 Het mechanisme van deze hyperreactiviteit is niet geheel opgehelderd. Men kent een rol toe aan de zich in het slijmvlies bevindende irritans-receptors,14 mede omdat oppervlakte-anesthesie van de luchtwegen de reactie op deze stoffen bij inhalatie remt. Verder zou het evenwicht binnen het autonome zenuwstelsel verschoven zijn ten gunste van het parasympathische systeem.1516 Cholinerge blokkering remt hyperreactiviteit eveneens af. Ook het vrijkomen van bronchusobstructie bevorderende mestcelmediatoren zou via een hyperreactieve prikkel tot stand kunnen komen.1718

Zowel bij het extrinsieke als bij het intrinsieke asthma bronchiale wordt hyperreactiviteit bij ca. 90 van de patiënten aangetroffen. Hyperreactiviteit gemeten met behulp van een histamineprovocatietest wordt overigens ook gevonden bij gezonde personen. Met het stijgen van de leeftijd stijgt de hyperreactiviteit zowel bij patiënten met CARA als bij gezonde personen.19 Of hyperreactiviteit van de luchtwegen een van de pathogenetische pijlers is van bronchusobstructie bij patiënten met CARA, is nog niet bewezen.

Astma en anti-inflammatoire geneesmiddelen

Astma-aanvallen kunnen worden uitgelokt door acetylsalicylzuurderivaten en andere anti-inflammatoire geneesmiddelen. Men spreek dan wel van ‘aspirine’-astma.2021 Een deel van deze patiënten heeft ook neuspoliepen. Van de patiënten met een intrinsiek astma toont 10-20 deze reactie, maar ook bij extrinsiek astma is bronchusobstructie als gevolg van salicylaatgebruik beschreven.

Acetylsalicylzuur en andere anti-inflammatoire geneesmiddelen zijn werkzaam door de remming van het enzym cyclo-oxygenase. Dit enzym bevordert de vorming van prostaglandines uit arachidonzuur, en prostaglandines spelen een rol bij allerlei ontstekingsreacties. Door de remming van de cyclo-oxygenase-weg zou de lipoxygenase-weg bevoordeeld worden.2223 Daardoor ontstaan bronchusobstructieve leukotriënen uit arachidonzuur. Op deze wijze wil men de bronchusobstructie na salicylgebruik verklaren.

Ook een ander mechanisme is mogelijk. Ortolani et al. veronderstellen een mestceldegranulatie met vrijkomen van bronchusobstructieve mediatoren als oorzaak van de bronchusobstructie bij ‘aspirine’-astma, o.a. omdat cromoglycaten (Lomudal) de bronchusobstructie als gevolg van salicylgebruik kunnen blokkeren.24

Beroepsastma

Ook door inhalatie van bepaalde stoffen bij het uitoefenen van een beroep of hobby kan astma ontstaan.2526 Hier wordt dan niet bedoeld een reactie van een persoon die astma heeft en door inademing van een prikkelend gas of damp meer hinder ondervindt van zijn astma. Het betreft hier mensen die geen astma hebben, ook niet in latente vorm, voordat zij aan het bepaalde beroep of hobby beginnen. Hierbij kan zich dan een typische allergie ontwikkelen, waarbij specifieke IgE-antilichamen tegen een agens uit beroep of hobby aantoonbaar zijn. Zowel vroege als late bronchus-obstructieve reacties na inhalatie van het beroepsagens zijn hierbij beschreven. Voorbeelden ervan zijn het astma bij werkers in industrieën waar (tropische) houtsoorten verwerkt worden,27 de wasmiddelenindustrie waar gebruik gemaakt wordt van bacteriële enzymen28 en in de kunststoffabricage.29

Pathogenese van intrinsiek astma

Uit het bovenstaande zal duidelijk zijn dat de wijze waarop de bronchusobstructie bij patiënten met een intrinsiek astma tot stand komt nog verre van duidelijk is. Mestceldegranulatie door inhalatieallergenen speelt geen rol bij deze vorm van astma. Of mestceldegranulatie op andere wijze tot stand komt, is onbekend. Wel wordt vaak, maar niet altijd, eosinofilie beschreven. Hoe deze eosinofilie ontstaat en of hierbij een bronchusobstructieve mediator, zoals het leukotrieen LTC4, vrijkomt, is niet opgehelderd. Evenmin is duidelijk of hyperreactiviteit met dysregulatie van het autonome zenuwstelsel een andere rol speelt in de pathogenese van de luchtwegobstructie van het intrinsieke astma dan van het extrinsieke astma.

Industriële produkten kunnen bij tevoren volledig gezonde, niet-astmatische personen het ontstaan van een allergie op gang brengen, waarna astma ontstaat. Dit astma toont enkele pathogenetische kenmerken zoals wij die kennen van het allergische astma. Het antigeen is hierbij dan uitsluitend het industriële agens. Een allergie voor de bekende inhalatieallergenen ontbreekt, zodat er toch per definitie sprake is van een intrinsiek astma. Zorgvuldig speurwerk naar de stoffen waarmee een patiënt met intrinsiek astma omgaat, kan omtrent het pathogenetische mechanisme soms opheldering verschaffen.

Onderzoek naar de betekenis van veranderingen van adrenerge en cholinerge receptorpopulaties in longweefsel van patiënten met CARA is nog onvoldoende ver gevorderd om iets te kunnen zeggen over de rol ervan bij intrinsiek astma. Door sommigen wordt het intrinsieke astma wel gezien als een auto-immuungebeuren. Er zouden auto-antilichamen ontstaan tegen bijv. de bèta-adrenerge receptor.30 Ook cellulaire immunologische factoren kunnen betrokken zijn bij de pathogenese van intrinsiek astma.31 Het blijft dus veelal duister hoe de bronchusobstructie bij patiënten met een intrinsiek astma ontstaat.

Therapie

De behandeling van een patiënt met intrinsiek astma is moeilijker dan ingeval van extrinsiek astma. Een exogeen agens ontbreekt veelal. Is er wel een beroep of hobby waarbij stoffen gehanteerd worden die een rol zouden kunnen spelen bij het ontstaan van het intrinsieke astma, dan dienen dergelijke stoffen als oorzaak aangetoond te worden, opdat het gebruik ervan vermeden kan worden. Dat betekent dat eerst een zorgvuldig onderzoek naar de rol van het agens dient plaats te vinden. Men kan dit veelal het beste doen door de patiënt enkele weken te onttrekken aan contact met het agens. Indien zijn klachten dan verdwijnen, dient vervolgens een provocatietest met het agens plaats te vinden. Dit kan in de natuurlijke omgeving, maar nabootsing ervan in een laboratorium is ook mogelijk. Longfunctiemetingen kunnen daarbij een vroege en (of) late reactie aantonen. Het spreekt vanzelf dat bij een positieve test liefst een definitieve verbreking van contact met het agens dient plaats te vinden. Is dat niet mogelijk of wil de patiënt dat niet, dan kan men het beschermende effect van het gebruik van een masker tijdens de beroepsuitoefening, dan wel van toediening van cromoglycaat nagaan. Ook dit doet men het beste in een experimentele opzet.

Bij ontbreken van een exogeen agens hebben cromoglycaat en inhalatiecorticosteroïden bij het intrinsieke astma weinig effect. De patiënt met intrinsiek astma reageert wel op de bekende luchtwegverwijders zoals ?2-adrenerge en anticholinerge stoffen en theofyllinederivaten. Deze symptomatische behandeling is vaak onvoldoende. Men komt dan vervolgens uit bij behandeling met orale corticosteroïden, die soms alleen in wat hogere dosering (15-20 mg prednison daags) effect hebben, met alle bezwaren van dien.

Er zijn patiënten met een intrinsiek astma bij wie ook dat nog niet voldoende werkzaam is. Zij worden geplaagd door hevige benauwdheidsaanvallen, ondanks uitvoerige therapie met luchtwegverwijders en orale corticosteroïden. Bij enkele van deze patiënten zijn dan wel met succes immunosuppressiva geprobeerd in de vorm van azathioprine (Imuran).

Het spreekt vanzelf dat de begeleiding van patiënten met een intrinsiek astma veel zorg behoeft. In hoeverre de gedrags (psycho)therapeut de patiënt kan leren het astma aan te kunnen, is nog onvoldoende onderzocht.

Literatuur

  1. Kreukniet J. Astma en allergie.Ned Tijdschr Geneeskd 1986; 130:811-4.

  2. Kreukniet J, Pijper MM. Response to inhaled histamine andto inhaled allergens in atopic patients. Respiration 1973; 30:345-59.

  3. Kay AB, Lee TH, Durham SR, et al. Mediators ofhypersensitivity and inflammatory cells in early and late phase asthmaticreactions. In: Kay AB, Austen KF, Lichtenstein LM, eds. Asthma: physiology,immunopharmacology and treatment. London: Academic Press, 1984.

  4. Monchy JGR de, Kaufmann HF, Venge P, et al.Bronchoalveolar eosinophilia during allergen induced late asthmaticreactions. Am Rev Resp Dis 1985; 131: 373-9.

  5. Voorhorst R, Spieksma FThM, Varekamp H. House dust atopy.Leiden: Stafleu's Scientific Publishing Company, 1969.

  6. Verhagen J, Bruynzeel PLB, Koedam JA, et al. Specificleukotriene formation by purified human eosinophils and neutrophils. FEBSLett 1984; 23-8.

  7. Bruynzeel PLB, Koenderman L, Kok PTM, et al.Platelet-activating factor induced leukotriene C4 formation and luminoldependent chemiluminescence by human eosinophils. Pharmacol Res Commun 1986;18: 61-9.

  8. Kay AB, Turner-Warwick M. The pathogenesis of bronchialasthma. In: Kay AB, Goetzl EJ, eds. Current perspectives in the immunology ofrespiratory diseases. Edinburgh: Churchill Livingstone 1985: 1-16.

  9. Kay AB. Mediators and inflammatory cells in thepathogenesis of bronchial asthma. Proceedings symposium. Bronchodilators andsteroids in COLD treatment. Astra Pharmaceutics, 1984.

  10. Schatz M, Wasserman S, Patterson R. The eosinophil andthe lung. Arch Intern Med 1982; 142: 1515-9.

  11. Mayock RL. Eosinophilic pneumonia in pulmonary diseases.Fishman AP, ed. New York: McGraw-Hill, 1978.

  12. Weller PF. Eosinophilia. J Allergy Clin Immunol 1984; 73:1-10.

  13. Vries K de, Booy-Noord H, Goei JT, et al. Hyperreactivityof the bronchial tree to drugs, chemical and physical agents. In: Bronchitis.II. Assen: Van Gorcum, 1964: 167-80.

  14. Hogg JC. The pathophysiology of asthma. Chest 1982; 82(suppl): 8S-12S.

  15. Nadel JA. Neurophysiologic aspects of asthma. In: AustenKF, Lichtenstein EM, eds. Asthma: physiology, immunopharmacology andtreatment. International symposium. New York: Academic Press, 1973:29-38.

  16. Schulz G. Possible interrelations between calcium andcyclic nucleotides in smooth muscle. In: Lichtenstein LM, Austen KF, eds.Asthma: physiology, immunopharmacology and treatment. 2nd Internationalsymposium. New York: Academic Press, 1977: 77-91.

  17. Gokemeyer JDM. Hyperreactiviteit van de luchtwegen.Groningen: 1976. Proefschrift.

  18. Neyens HJ. Bronchial responsiveness in children.Rotterdam: 1985. Proefschrift.

  19. Lende R van de. Epidemiology of chronic nonspecificlungdisease (chronic bronchitis). Groningen: 1969. Proefschrift.

  20. Speer F, Denison TR, Baptist JE. Aspirin allergy. AnnAllergy 1981; 46: 123-6.

  21. Ali Abrishami M, Thomas J. Aspirin intolerance – areview. Ann Allergy 1977; 39: 28-37.

  22. Szeceklik A, Gruglewski RJ. Asthma and anti-inflammatorydrugs, mechanisms and clinical patterns. Drugs 1983; 25: 533-43.

  23. Samuelsson B. Leukotrienes: mediators of immediatehypersensitivity reactions and inflammation. Science 1983; 220:568-75.

  24. Ortolani C, Capsoni F, Restuccia M. Neutrophilchemotactic factor of anaphylaxis (NCF-A), release in aspirin-induced asthma.Clin Allergy 1984; 14: 443-52.

  25. Pepys J. Occupational asthma: Review of present clinicaland immunologic status. J Allergy Clin Immunol 1980; 66: 179-85.

  26. Dijkman JH, Vooren PH, Kramps JA. Occupational asthma dueto inhalation of chloramine T. I. Clinical observation and inhalationprovocation studies. Int Arch Allergy Appl Immunol 1981; 64: 422-7.

  27. Pickering CAC, Batten JC, Pepys J. Asthma due to inhaledwooddust, Western red cedar and iroko. Clin Allergy 1972; 2: 213-6.

  28. Kramps JA, Toorenenbergen AW, Vooren PH, Dijkman JH.Occupational asthma due to inhalation of specific IgE antibodies. Int ArchAllergy Appl Immunol 1981; 64: 428-38.

  29. Bazer ME, Tockman MS, Kennedy ThP. Pulmonary function andrespiratory symptoms in polyvinylchloride fabrication workers. Am Rev RespDis 1985; 131: 203-8.

  30. Fraser CM, Venter JC. Auto-antibodies to beta-adrenergicreceptors and asthma. J Allergy Clin Immunol 1984; 74: 228-9.

  31. Bruynzeel PLB, Hamelink ML, Prins J, Remmert G, GmeligMeyling FAJ. Blood lymphocyte subpopulations in extrinsic and intrinsicasthmatics. Ter perse.

Auteursinformatie

Academisch Ziekenhuis, afd. Longziekten, Catharijnesingel 101, 3511 GV Utrecht.

Prof.dr.J.Kreukniet, longarts; G.Remmert, assistent-geneeskundige.

Contact prof.dr.J.Kreukniet

Reacties