Histamine-afgifteremmers

J. Kreukniet
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 1988;132:525-7
Download PDF

Inleiding

Bij astmapatiënten bleek khelline (afkomstig van een plant uit het oostelijke deel van de Middellandse Zee en voorheen wel gebruikt ter bestrijding van koliekpijnen) verlichting te geven bij een benauwdheidsaanval. Khelline is een relaxans van gladde spiercellen. Altounyan, die khelline bij zichzelf toepaste, wilde het produkt verbeteren, waarbij hij uiteindelijk tot het cromoglicinezuur kwam.

Cromoglicinezuur is geen eenvoudig spasmolyticum. Het is vooral werkzaam bij allergische aandoeningen en is als dinatriumcromoglicaat onder diverse namen aan het eind van de zestiger jaren in de handel gebracht voor gebruik bij astma en rinoconjunctivitis op allergische basis in de vorm van poeder of vloeistofverstuivers voor lokale toepassing.1 Later werd het ook langs orale weg toegepast bij voedselallergieën (tabel).

Ondanks veel onderzoek is het eigenlijk tot nu toe niet gelukt een aan het cromoglicinezuur verwante stof te vinden met een nog (veel) betere werking. Het nieuwere produkt, nedocromil (Tilade), dat in 1988 op de Nederlandse markt is verschenen, is nog onvoldoende onderzocht om te kunnen menen dat het ten opzichte van cromoglicaat een echte verbetering is.

Werkingsmechanisme

Bij de allergische reactie vindt binding plaats van allergenen met het zich op de mestcel bevindende IgE, waarna degranulatie van de mestcel optreedt en mediatoren vrijkomen met bronchusobstructieve werking (o.a. histamine) en chemotactische werking. De luchtwegvernauwing die hiervan het gevolg is, treedt kort na allergeneninhalatie op (binnen 30 minuten, vroege reactie; type I volgens Gell en Coombs). Door de chemotaxis worden neutrofiele en eosinofiele granulocyten naar de luchtwegen geleid, die op hun beurt weer bronchusvernauwende stoffen afgeven (o.a. het leukotrieen C4 door de eosinofiele granulocyt), waardoor 6-8 uur na allergeneninhalatie nogmaals een bronchusvernauwing kan voorkomen (late reactie; type III volgens Gell en Coombs).2

Cromoglicaat remt zowel de vroege als de late reactie. Het cromoglicinezuur is geen antihistaminicum, d.w.z. geen middel dat op de histamine-receptoren van de luchtwegen (voornamelijk H1-receptoren) als antagonist werkzaam is. De stof is ook geen anti-allergicum in strikte zin. De binding van het allergeen aan IgE op de mestcel komt op normale wijze tot stand.

Het cromoglicaat zou een stabiliserende werking hebben op de celwand, waardoor het vrijkomen van histamine en andere mediatoren wordt geblokkeerd.34 Het effect is niet specifiek gericht op de mestcel, want andere cellen, zoals neutrofiele en eosinofiele granulocyten, worden afgeremd in de afgifte van mediatoren.5 Bovendien worden bij allergeeninhalatie na toediening van cromoglicaat door de vermindering van de afscheiding van chemotactische stoffen door de mestcel bij broncho-alveolaire lavage ook minder eosinofiele granulocyten tijdens de late reactie gevonden.6 De bij de late reactie optredende slijmvliesverdikking onder invloed van verhoogde plasma-exsudatie en cellulaire infiltratie (ontsteking) wordt eveneens afgeremd door cromoglicaat.

Verder blokkeert cromoglicaat de bronchusobstructie die optreedt na hyperreactieve prikkels zoals lichamelijke inspanning (hardlopen), inademen van koude lucht, mist of SO2-dampen. Het middel is daardoor werkzaam bij inspanningsastma. Daar histamine bij hyperreactiviteit geen rol lijkt te spelen bij de bronchusvernauwing en cromoglicaat op zichzelf geen anticholinergische werking heeft en geen relaxatie van gladde spiercellen geeft, is het werkingsmechanisme van het middel bij hyperreactiviteit niet geheel duidelijk. Tegen de door histamine opgewekte bronchusobstructie is cromoglicaat in ieder geval niet werkzaam. Mogelijk dat het non-adrenerge non-cholinerge zenuwstelsel, en de daarbij behorende neuropeptiden die een rol lijken te spelen bij het verergeren van hyperreactiviteit, door cromoglicaat worden geremd.78

Farmacokinetiek

Van een per os toegediende dosis cromoglicaat wordt vanuit de tractus digestivus slechts 1 geresorbeerd. Het middel wordt bij intraveneuze toediening snel en onveranderd uitgescheiden in de urine en in de gal. De halfwaardetijd bedraagt ca. 10-15 minuten. Vanuit de long wordt 14 van de toegediende dosis geabsorbeerd met een plasmapiek op variabele tijdstippen 5-20 minuten na toediening. Met verneveld cromoglicaat worden hogere plasmaconcentraties bereikt dan met poederverstuiving. Om hetzelfde effect te bereiken, moet de dosis bij poederverstuiving daarom veel hoger zijn.9 Gezien dit resorptiepatroon mag verwacht worden dat algemene verschijnselen van het middel gering zullen zijn.

Indicaties en gevolgen na toediening

Er is bij patiënten met een allergisch astma een, van de toegediende dosis cromoglicaat afhankelijke, remming van de luchtwegvernauwing na allergeeninhalatie. Daarbij wordt de vroege reactie geheel geblokkeerd gedurende ongeveer 5 uur. De late reactie wordt alleen geblokkeerd als het middel wordt toegediend vóór de allergeenprovocatietest en niet nadat de vroege reactie reeds had plaatsgevonden.

De blokkering van de late reactie hangt dus samen met de blokkering van de vroege reactie na de allergeenprovocatietest.10 De neusverstopping na allergeenapplicatie bij patiënten met een allergische rinoconjunctivitis wordt door cromoglicaat eveneens geblokkeerd.11 Het middel werkt ook bij overgevoeligheid voor contactlenzen.12 Cromoglicaat is dus duidelijk werkzaam bij het allergische astma en bij de allergische rinoconjunctivitis, mits profylactisch toegediend. Het is geen middel waarmede een astma-aanval kan worden gecoupeerd.

Bij patiënten met astma vermindert bij geregelde dagelijkse toediening de ernst van de symptomen en verbetert een tevoren gestoorde longfunctie. Vooral de jongere patiënt kan dan meer activiteit ontwikkelen en kan vaker en met minder moeite aan sport en spel deelnemen. In het bijzonder speelt daarbij de afname van astmaklachten bij inspanning een rol. Hierbij is de werkingsduur van cromoglicaat ook afhankelijk van de dosis. Het middel werkt bij astma bij inspanning minstens 2 uren, in hogere doseringen ongeveer 4 uren.13 Bij inspanningsastma geven ?2-sympathicomimetica overigens meer bescherming dan cromoglicaat. Daarenboven vermindert de behoefte aan andere anti-astmamiddelen zoals bronchusverwijders en inhalatiecorticosteroïden, welke laatste vooral invloed hebben op de late bronchusobstructie na de allergeenprovocatietest.1415

Cromoglicaten zijn vooral werkzaam bij jongeren, bij wie allergische aandoeningen van de tractus respiratorius ook vaker voorkomen dan bij ouderen. Bij intrinsiek, niet-allergisch astma zijn cromoglicaten veel minder of niet werkzaam. Per os toegediend, is het middel bij astma niet werkzaam. Bij de – overigens zeldzame – allergie voor voedingseiwitten zijn gunstige resultaten van orale toediening met cromoglicaat beschreven, o.a. bij het ‘irritable bowel syndrome’ en bij migraine.1617

Bijwerkingen

Bijwerkingen van cromoglicaat zijn zeldzaam; het middel is nauwelijks toxisch. Soms treedt lokale irritatie op met klachten over een droge mond en keel, en wat hoesten. Zelden is er een tachyfylaxie met bronchusvernauwing, benauwdheid en piepen. Dit kan voorkomen bij veelvuldige toediening.18 Verder is misselijkheid beschreven. De huid kan urticaria tonen. Van schadelijkheid voor de vrucht bij toediening aan de moeder tijdens de zwangerschap is tot nu toe niets gebleken.

Conclusie

Cromoglicaten zijn goede middelen die bij het allergische asthma bronchiale en de allergische rinoconjunctivitis, mits tevoren toegediend, bescherming bieden tegen de door allergenen opgewekte luchtwegvernauwing en (of) neusobstructie en conjunctivitis.

Indien de patiënt aan allergeeninhalatie is blootgesteld, mag alleen een gunstig effect verwacht worden van geregelde toediening enkele malen daags tot – bij grote expositie – om de 4 à 5 uur. Het middel is niet werkzaam ter behandeling van een astma-aanval.

Misschien hebben per os toegediende cromoglicaten ook effect bij de (zeldzame) allergie voor voedingseiwitten.

Literatuur
  1. Godfrey RC, Howell JBL. Sodium cromoglycate: a clinicalview. Drugs 1974; 7: 161-3.

  2. Kreukniet J. Astma en allergie.Ned Tijdschr Geneeskd 1986; 130:811-4.

  3. Theoharides TC, Sieghart W, Greengard P, Douglas WW.Antiallergic drug cromolyn may inhibit histamine secretion by regulatingphosphorylation of a mast cell protein. Science 1980; 207: 80-2.

  4. Wells E, Mann J. Phosphorylation of a mast cell protein inresponse to treatment with anti-allergic compounds. Biochem Pharmacol 1983;32: 837-42.

  5. Moqbel R, Walsh GM, Macdonald AJ, Kay B. Effect ofdisodium chromoglycate on activation of human eosinophils and neutrophilsfollowing reversed (anti-IgE) anaphylaxis. Clin Allergy 1986; 16:73-83.

  6. Diaz P, Galleguillos FR, Gonzalez MC, Pantin CF, Kay AB.Bronchoalveolar lavage in asthma: the effect of disodium cromoglycate(cromolyn) on leukocyte counts, immunoglobulins, and complement. J AllergyClin Immunol 1984; 74: 41-8.

  7. Barnes PJ. Neuropeptides in the lung: localization,function and pathophysiologic implications. J Allergy Clin Immunol 1987; 79:285-95.

  8. Dixon M, Jackson DM, Richards IM. The action of sodiumcromoglycate on ‘C’ fibre endings in the dog lung. Br J Pharmacol1980; 70: 11-3.

  9. Neale MG, Brown K, Hodder RW, Andy RM. Thepharmacokinetics of sodium cromoglycate in man after intravenous andinhalation administration. Br J Clin Pharmacol 1986; 22: 373-82.

  10. Booy-Noord H, Orie NGM, Vries K de. Immediate and latebronchial obstructive reactions to inhalation of house dust and protectiveeffects of disodium cromoglycate and prednisolone. J Allergy 1971; 48:344-8.

  11. Simon-Licht IF, Polak BCP. Toepassing van cromoglicaatbij allergische rhinitis en conjunctivitis. Geneesmiddelenbulletin 1984; 18:15-6.

  12. Sorkin EM, Ward A. Ocular sodium cromoglycate. Drugs1986; 31: 131-48.

  13. Patel KR, Wall RT. Dose-duration effect of sodiumcromoglycate aerosol in exercise induced asthma. Eur J Respir Dis 1986; 69:256-60.

  14. Cockcroft DW, Murdock KY. Comparative effects of inhaledsalbutamol, sodium cromoglycate, and beclomethasone dipropionate onallergen-induced early asthmatic responses, late asthmatic responses, andincreased bronchial responsiveness to histamine. J Allergy Clin Immunol 1987;79: 734-40.

  15. Eigen H, Reid JJ, Dahl R, et al. Evaluation of theaddition of cromolyn sodium to bronchodilator maintenance therapy in thelongterm management of asthma. Ter perse.

  16. Stefanini GF, Bazzocchi G, Prati E, Lanfranchi GA,Gasbarrini G. Efficacy of oral disodium cromoglycate in patients withirritable bowel syndrome and positive skin prick tests to foods. Lancet 1986;i: 207-8.

  17. Monro J, Carini C, Brostoff J. Migraine is afood-allergic disease. Lancet 1984; ii: 719-21.

  18. Brooks CD, Nelson AL, Metzler C. Attenuation ofprotection with repeated cromolyn dosing before exercise challenge insubjects with asthma. J Clin Pharmacol 1986; 26: 91-6.

Auteursinformatie

Academisch Ziekenhuis, afd. Longziekten, Catharijnesingel 101, 3511 GV Utrecht.

Prof.dr.J.Kreukniet, longarts.

Gerelateerde artikelen

Reacties

Z.
Pelikan

Breda, april 1988,

Hierbij wil ik graag enkele kanttekeningen plaatsen bij het artikel van collega Kreukniet (1988;525-7). De door hem voorgestelde dosering van de diverse cromoglicaatvormen, zijnde 3 à 4 dd, is principieel niet juist. Aangezien de eliminatietijd van cromoglicaat tussen 4-6 uur ligt (afhankelijk van het orgaan en de cromoglicaatvorm – poeder of spray), is de minimale dosering van de meeste cromoglicaatvormen 4 x per dag. Bij cromoglicinezuur (Lomusol) is de dosering zelfs 6 x 1 à 2 neusverstuivingen per dag in ieder neusgat.

Zijn herhaalde stellingname dat de voedingsmiddelenallergie zeldzaam is, acht ik niet juist. De voedingsmiddelenallergie als een van de vormen van de zg. ‘adverse reactions to foods’, komt steeds meer in de belangstelling te staan. In mijn klinische praktijk blijkt dat ongeveer 30% van de patiënten last heeft van deze vorm van allergie, die in een reeks van publikaties door ons beschreven wordt. Bovendien worden al sinds jaren op alle belangrijke allergologiecongressen, bijv. van de European Academy of Allergy & Clinical Immunology, American Academy of Allergy & Clinical Immunology, The American College of Allergists enz., speciale workshops en symposia gehouden met dit onderwerp als vast programma-onderdeel, om van de talrijke speciale congressen en symposia over alleen voedingsmiddelenallergie nog niet te spreken. Overigens verscheen in 1987 een omvangrijk boekwerk: ‘Food allergy and intolerance’ geschreven door een internationaal collectief van 70 auteurs.1

Mijn volgende opmerking betreft de conclusie van collega Kreukniet: ‘Misschien hebben per os toegediende cromoglicaten ook effect bij de (zeldzame) allergie voor voedingseiwitten’. Deze veronderstelling heeft feitelijke grond: de uitstekende preventieve werking van orale cromoglicaattoediening werd niet alleen in onze onderzoeken en in een hoofdstuk van het hier genoemde boek,1-4 maar ook door andere auteurs herhaaldelijk beschreven en bevestigd.

Mijn laatste kanttekening betreft de door collega Kreukniet geciteerde literatuur, die ik niet voldoende representatief acht voor het onderwerp cromoglicaat, en de farmacologie en klinische toepassing ervan. Er werden hier geen van de internationaal gerespecteerde standaardpublikaties over dit onderwerp genoemd (bijv. van de auteurs Aas, Altounyan, Assem, Brogden, Brostoff, Cox, Foreman, Frick, Heiner, Howel, Johnson, May, Orange, Orr, Pepys, Taylor, Wright, Zanussi, e.a.). Over cromoglicaat, de farmacologie en klinische toepassing hebben wij meer dan 30 publikaties geschreven met betrekking tot de neus, de longen, de conjunctivae, bij urticaria en atopisch eczeem, en bij directe en late reactie in diverse organen. Deze zijn vooral te vinden in de jaargangen van Journal of Allergy en in Annals of Allergy. Ik vind het jammer dat het goede idee van collega Kreukniet om over cromoglicaat te schrijven heeft geleden door onvolledig literatuuronderzoek.

Z. Pelikan
Literatuur
  1. Pelikan Z. Rhinitis and secretory otitis media: a possible role of food allergy. In: Brostoff J, Challacombe SJ, eds. Food allergy and intolerance. 1st ed. London: Baillière Tindall – WB Saunders, 1987: 467-85.

  2. Pelikan-Filipek M, Pelikan Z. The effects of oral Disodium cromoglycate (DSCG, Nalcrom) in urticaria due to the food allergy. Ann Allergy 1985; 55: 242.

  3. Pelikan Z, Pelikan-Filipek M. Protective effects of oral Disodium cromoglycate (DSCG) on the nasal response due to the food ingestion challenge. J Allergy Clin Immunol 1986; 77(Part 2): 238.

  4. Pelikan Z, Pelikan-Filipek M, Knikman G. Immediate and late asthmatic response due to the food ingestion challenge and the protective effects of oral Disodium cromoglycate (DSCG). J Allergy Clin Immunol 1987; 79: 244.

J.
Kreukniet

Utrecht, april 1988,

De aanvullende opmerkingen van collega Pelikan over het gebruik van cromoglicinezuur betreffen vooral de waarde van dit middel bij voedselintolerantie en zijn als zodanig waardevol. Begrijpelijkerwijs heb ik mij als longarts voornamelijk gericht op aandoeningen van de luchtwegen, met name op het paroxismale asthma bronchiale, waarbij cromoglicinezuur kan worden toegepast. In dat kader blijken voedingsallergenen toch slechts een ondergeschikte rol te spelen in verhouding tot inhalatie-allergenen.

Met de in het artikel genoemde doseringen van het cromoglicinezuur komt men bij deze aandoeningen veelal uit. Is het effect onvoldoende, dan kan men natuurlijk altijd, gezien het vrijwel ontbreken van bijwerkingen van het middel, een hogere dosering en (of) frequentere toepassing adviseren.

Ik denk ook wel dat collega Pelikan het met mij eens zal zijn als ik stel dat allergisch asthma bronchiale een veelvuldiger voorkomend ziektebeeld is dan voedselintolerantie op basis van allergie. Maar wat let hem om het tegendeel te beschrijven in het Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde?

Onder de totale populatie van patiënten met allergisch astma die de polikliniek van de longafdeling van het Academisch Ziekenhuis in Utrecht bezoeken, hebben wij slechts een enkele patiënt met een respiratoire allergie voor voedingseiwitten; er wordt wel degelijk naar gekeken!

De opmerking over de geraadpleegde literatuur betreft vooral oudere publikaties. Zij bevinden zich vrijwel alle in mijn literatuurbestand. Ik had aanvankelijk ook een veel langere literatuurlijst, maar de redactie van het Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde beperkt zijn auteurs in het aantal verwijzingen. Ik besloot toen alleen nieuwere literatuur te gebruiken. Zelfs Altounyan, de vader van cromoglicinezuur, is daarbij, wellicht in historisch opzicht ten onrechte, gesneuveld.

J. Kreukniet