Intrahepatische zwangerschapscholestase: riskante jeuk

Klinische praktijk
A. Ruth Bolier
Jiska M. Jebbink
Joris A.M. van der Post
Ronald P.J. Oude Elferink
Ulrich Beuers
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2014;158:A7713
Abstract
Download PDF
Leerdoelen
  • Denk bij jeuk tijdens de zwangerschap zonder primaire huidafwijkingen aan zwangerschapscholestase, sluit andere leverziekten uit en bepaal ALAT, ASAT, γ-GT, AF en galzoutconcentratie in het serum.
  • Ernstige zwangerschapscholestase, gedefinieerd door een serumgalzoutconcentratie ≥ 40 μmol/l op enig moment tijdens de zwangerschap, gaat gepaard met verhoogde foetale risico’s, vooral in de laatste weken van de zwangerschap.
  • Behandeling met ursodeoxycholzuur (UDCA) vermindert de jeuk, verbetert de levercelsecretie en daarmee levertestafwijkingen en vermindert mogelijk foetale risico’s.
  • Indien UDCA onvoldoende verlichting van jeuk geeft, ook na verhoging van de dosis, kan rifampicine worden toegevoegd.
  • Bij ernstige zwangerschapscholestase lijkt het gerechtvaardigd de bevalling in te leiden vanaf week 37; gerandomiseerde studies naar het beste moment van inleiden ontbreken echter.

Dames en Heren,

Intrahepatische zwangerschapscholestase is een leveraandoening die wordt gekarakteriseerd door jeuk, een verhoogde serumgalzoutconcentratie en verhoogde serumlevertesten, zonder aanwijzingen voor een galwegobstructie of een onderliggende leverziekte. De jeuk treedt meestal op in het derde trimester van de zwangerschap (mediaan week 34), maar kan ook vroeger beginnen. Binnen enkele dagen post partum verdwijnt de jeuk spontaan. De behandeling is gericht op het bestrijden van de jeuk en het minimaliseren van de foetale perinatale risico’s die samenhangen met deze aandoening.

Patiënt A, een 36-jarige gravida 3 para 1, werd bij een zwangerschapsduur van 32 4/7 week door de huisarts naar de afdeling Verloskunde verwezen in verband met gegeneraliseerde jeuk en verhoogde serumlevertesten. De laboratoriumuitslagen waren als volgt (referentiewaarden tussen haakjes): bilirubine: 28 μmol/l (< 17); ASAT: 126 U/l (4-40); ALAT: 220 U/l (5-34); AF: 325 U/l (40-120); γ-GT: 32 U/l (5-35). De galzoutconcentratie was nog niet bekend. De foetale groei en conditie waren niet-afwijkend. De voorgeschiedenis vermeldde cholelithiasis; bij navraag had patiënte ook jeuk tijdens de vorige zwangerschap. Een tante van moederszijde had verhoogde serumlevertesten en galstenen. Hereditaire metabole ziekten, infectieuze hepatitis en auto-immuunhepatitis werden uitgesloten. Met de verdenking op zwangerschapscholestase voerden wij een ‘actief beleid’: patiënte werd opgenomen en er werd dagelijks een cardiotocogram gemaakt. Hoewel wij aan patiënte voorstelden de bevalling in te leiden bij een amenorroeduur van 38 weken, kwam de bevalling bij 33 weken reeds spontaan op gang. Bij een eerste evaluatie bleek er sprake van meconiumhoudend vruchtwater en 4 cm ontsluiting. Wij besloten de baring door te laten gaan. Er werd een gezonde jongen geboren met een gewicht van 2560 gram (gewicht op de P84), en een Apgar-score van 10 na 5 min. Na de bevalling verdwenen de klachten bij patiënte binnen enkele dagen en herstelden de levertestafwijkingen. Patiënte kon in goede conditie ontslagen worden. Het ongeconjugeerd bilirubine bleef wel licht verhoogd, wat past bij het syndroom van Gilbert, een meestal asymptomatische hyperbilirubinemie. Pas na de bevalling werd de galzoutconcentratie ten tijde van de opname bekend. Deze bedroeg 86,2 μmol/l, waarmee de diagnose ‘intrahepatische zwangerschapscholestase’ met zekerheid gesteld kon worden.

Patiënt B is een 32-jarige vrouw met een blanco medische voorgeschiedenis. Zij was in het eerste trimester van haar zwangerschap, die met in-vitrofertilisatie (ivf) tot stand was gekomen. In de weken nadat het embryo was teruggeplaatst, had zij buikpijn gehad, passend bij een ovarieel hyperstimulatiesyndroom. Kort nadat een intacte intra-uteriene graviditeit was vastgesteld, bij een amenorroeduur van 5 weken en 4 dagen, meldde zij zich met ernstige jeuk zonder huidefflorescenties. Pragmatische behandeling met antihistaminica en glucocorticoïden had geen effect. Bij een amenorroeduur van 9 weken en 5 dagen werd een niet-vitale zwangerschap geconstateerd. Bloedonderzoek op dat moment toonde (referentiewaarden tussen haakjes): ALAT 254 U/l (5-45); ASAT: 98 U/l (4-40); bilirubine: niet-afwijkend; galzuren: 47 μmol/l (<1 0); AF: 253 U/l (40-120); γ-GT: 27 U/l (5-35). Daarop stelden wij de diagnose ‘intrahepatische zwangerschapscholestase’. Na curettage namen de klachten af. Aangezien het uitzonderlijk is dat zwangerschapscholestase zich voordoet in het eerste trimester van de zwangerschap, werd in overleg met de MDL-arts genetisch onderzoek ingezet. Dit toonde aan dat patiënte heterozygoot is voor de mutatie 959C>T in het ABCB4-gen (zie beschouwing). Bij een volgende ivf-poging werden tijdens de ovariële hyperstimulatie lagere concentraties hormonen toegediend, maar patiënte raakte niet zwanger. Een jaar later bezocht ze de polikliniek Hepatologie met cyclische klachten van misselijkheid, overgeven, diarree en, met name gedurende de nacht, jeuk. Zij had deze klachten steeds omstreeks de eisprong. Haar ALAT-waarde was licht verhoogd. Conform de richtlijn werd gestart met een behandeling van ursodeoxycholzuur 900 mg eenmaal daags.1 Patiënte is inmiddels goed hersteld.

Beschouwing

Diagnose

Bij intrahepatische zwangerschapscholestase is voor de zwangere de jeuk vaak het meest belastende symptoom. De jeuk kan mild en lokaal zijn, maar ook zeer hevig en gegeneraliseerd. Dit kan leiden tot slaapdeprivatie, met grote gevolgen op het algemeen functioneren. Hoewel primair geen huidafwijkingen te zien zijn, kunnen secundair uitgebreide krablaesies optreden. Bij 10-15% van de patiënten treedt lichte geelzucht op.2

De diagnose ‘intrahepatische zwangerschapscholestase’ kan worden gesteld als jeuk zonder primaire huidafwijkingen gepaard gaat met een serumgalzoutconcentratie ≥ 10 μmol/l of verhoogde serumlevertesten. Symptomen verdwijnen binnen enkele dagen na de bevalling. Andere oorzaken van jeuk of verstoorde levertesten tijdens de zwangerschap dienen te worden uitgesloten (tabel). Momenteel wordt de autotaxine-activiteit in het serum als aanvullende diagnostische parameter voorgesteld wegens de hogere sensitiviteit en specificiteit om intrahepatische zwangerschapscholestase te onderscheiden van bijvoorbeeld het HELLP-syndroom en eclampsie of pre-eclampsie. In tegenstelling tot de galzoutconcentratie, correleert de autotaxine-activiteit in serum met de jeukintensiteit vóór en na therapie.3 Voordat deze parameter echter klinisch geïmplementeerd zal worden, moet de afkapwaarde nog bevestigd worden met grotere studies.

Recent beschreven wij een serie van 4 patiënten bij wie het HELLP-syndroom optrad. Dit werd steeds voorafgegaan door het optreden van jeuk en naar later bleek door intrahepatische zwangerschapscholestase. Deze combinatie werd nog niet eerder beschreven; het zal moeten blijken of deze combinatie niet veel vaker voorkomt. Alertheid van clinici daarop is gewenst.4

Patiënten met zwangerschapscholestase kunnen een mutatie hebben in het ABCB4-gen, een gen op chromosoom 7q21 dat codeert voor het canaliculaire transporteiwit MDR3. De mutatie 959C>T veroorzaakt een drastische verandering van het eiwit (Ser320>Phe) en komt ook voor bij patiënten met progressieve familiaire intrahepatische cholestase type 3 (PFIC3). Mogelijk heeft de hoge concentratie oestrogenen tijdens de ovariële hyperstimulatie bij patiënte B een luxerende rol gespeeld bij het in een vroeg stadium optreden van symptomen van deze ABCB4-deficiëntie. Andere patiëntenbeschrijvingen in de literatuur wijzen ook op een verhoogd risico op intrahepatische zwangerschapscholestase na ivf.5

Foetale risico’s

Bepaling van de serumgalzoutconcentratie blijft belangrijk. Niet alleen ter ondersteuning van de diagnose, maar ook omdat deze concentratie in de meeste cohorten correleert met het risico op één of verschillende perinatale complicaties.6-11 Een recente, prospectieve studie uit het Verenigd Koninkrijk is tot nog toe de enige studie waarbij genoeg patiënten geïncludeerd zijn om de invloed van de galzoutconcentratie op de risico’s op relatief zeldzame perinatale uitkomsten betrouwbaar in te schatten.12 Hierbij werden de uitkomsten voor vrouwen met ernstige zwangerschapscholestase, gedefinieerd als een nuchter serumgalzoutconcentratie ≥ 40μmol/l op enig moment in de zwangerschap (n = 669 eenlingzwangerschappen), vergeleken met ongecompliceerde eenlingzwangerschappen (n = 2205). Er werd gecorrigeerd voor etniciteit, BMI, pariteit en maternale leeftijd. Bij vrouwen met ernstige zwangerschapscholestase kwamen zowel spontane als iatrogene prematuriteit vaker voor (odds ratio (OR): 2,3; 95%-BI: 1,5-3,3 (spontaan) en OR: 8,8; 95%-BI: 6,2-12,4 (iatrogeen)) . Het risico op spontane prematuriteit is mogelijk toe te schrijven aan een verhoogde expressie van oxytocinereceptoren in het myometrium – en daarmee een toegenomen gevoeligheid voor oxytocine.13 Ook kwamen een lager geboortegewicht (gemiddelde verschil: 309 g; 95%-BI: 263-355), doodgeboorte (OR: 2,6; 95%-BI: 1,0-6,5) en opname op de neonatale afdeling, meestal wegens prematuriteit en ademhalingsproblemen (OR: 2,7; 95%-BI: 2,0-3,7), significant vaker voor. Bij de patiënten met een serumgalzoutconcentratie ≥ 40 μmol/l was een verdubbeling van de concentratie geassocieerd met verhoogde risico’s op preterme bevalling (RR: 1,7), meconiumhoudend vruchtwater (RR: 1,6) en doodgeboorte (RR: 2,0).12 Belangrijk is op te merken dat 7 van de 10 zwangerschappen die eindigden in doodgeboorte meervoudig gecompliceerd waren (bijvoorbeeld door diabetes gravidarum of pre-eclampsie). Bovendien zijn de risico’s voor 85% van de vrouwen met zwangerschapscholestase met serumgalzoutconcentraties van 11-39 μmol/l nog altijd onderbelicht. Volgens 2 eerdere studies zou het risico op foetale complicaties in die groep vergelijkbaar zijn met dat van gezonde zwangeren.6,14

Behandeling maternale symptomen

Behandeling met ursodeoxycholzuur (UDCA) 10-20 mg/kg/dag vermindert niet alleen de jeuk maar verlaagt ook de serumlevertesten en -galzoutconcentratie en verbetert daarmee mogelijk ook de foetale prognose.14-18 De jeukintensiteit correleert echter niet met de serumgalzoutconcentratie; na een initiële verlichting kan de jeuk met het vorderen van de zwangerschap weer toenemen. Hierop kan de dosering van UDCA worden verhoogd. Indien met UDCA onvoldoende effect op de jeuk behaald wordt, kan rifampicine 150-600 mg per dag in het laatste trimester toegevoegd worden. Dit lijkt bij een behandelduur tot 2 weken veilig bij cholestatische aandoeningen.1 Colestyramine is weinig effectief tegen jeuk bij zwangerschapscholestase,16 en kan bovendien de absorptie van andere medicijnen verminderen.3,19 Antihistaminica hebben geen effect op de jeuk maar het sedatieve effect kan de nachtrust bevorderen. Bij al dan niet subklinische steatorroe of een verlengde protrombinetijd bij het cholestatisch leverlijden kan vitamine K gesuppleerd worden, in verband met een risico op postpartumbloedingen.

Behandeling foetale risico’s: inleiden van de baring?

Bij vrouwen met zwangerschapscholestase en een eenlingzwangerschap treedt 90% van de doodgeboorten op na de 37e week (mediaan 38 weken; interkwartielafstand (IQR): 2,5 dagen; bij tweelingzwangerschappen is dit eerder).20 Daarom wordt in sommige landen geadviseerd de bevalling in te leiden bij 37 weken. Hoewel gerandomiseerde studies ontbreken, suggereert een recente meta-analyse dat het risico van inleiden van de bevalling bij de gehele groep vrouwen met zwangerschapscholestase vóór een amenorroeduur van 39 weken onvoldoende opweegt tegen het risico op doodgeboorte.21 Inleiden vanaf week 37 lijkt echter wel gerechtvaardigd bij de vrouwen met ernstige, therapieresistente jeuk of een serumgalzoutconcentratie ≥ 40 μmol/l op enig moment tijdens de zwangerschap. In de overige gevallen blijft het advies van de huidige Nederlandse richtlijn gelden om de zwangerschap niet voorbij de 40 weken te laten komen.

Conventionele methoden voor foetale monitoring zoals cardiotocografie of echografie met dopplerprofielen, zijn onvoldoende in staat gebleken intra-uteriene vruchtdood bij zwangerschapscholestase te voorspellen, maar worden in studies wel als interventie beschreven.22

Na de zwangerschap

Indien de jeuk na de bevalling niet compleet verdwijnt en de serumlevertesten niet herstellen, dienen andere onderliggende leverziekten overwogen te worden (zie tabel). Vrouwen met intrahepatische zwangerschapscholestase in de voorgeschiedenis en hun eerstegraads familieleden hebben een verhoogde kans (respectievelijk ongeveer 45-70% en 30%) op de aandoening in een volgende zwangerschap. De prevalentie van intrahepatische zwangerschapscholestase varieert sterk en is afhankelijk van etniciteit; in Europa wordt het bij 0,1-2,0% van de zwangerschappen gezien.8,23 Voor Nederland ontbreken exacte getallen, maar een schatting van 0,1-0,5% van alle zwangerschappen lijkt realistisch. Bij tweelingzwangerschappen worden vaker en vroeger symptomen van zwangerschapscholestase gezien. Screening op mutaties in relevante genen zoals ABCB4, ABCB11 en ATP8B1 wordt thans alleen in onderzoeksverband uitgevoerd, niet voor diagnostiek of risicostratificatie.1

Dames en Heren, intrahepatische zwangerschapscholestase is een door maternale jeuk gekarakteriseerde leveraandoening die zich meestal voordoet in het laatste trimester van de zwangerschap. Een serumgalzoutconcentratie ≥ 40 μmol/l op enig moment tijdens de zwangerschap gaat gepaard met verhoogde foetale risico’s; monitoring van de serumgalzoutconcentratie is daarom obligaat. Foetale CTG-bewaking is niet bewezen effectief, maar wordt in studies wel als interventie beschreven. Behandeling met ursodeoxycholzuur verbetert de levercelsecretie, lijkt effectief tegen de jeuk, verlaagt de serumgalzoutconcentraties en verbetert mogelijk ook de foetale prognose. Bij zwangeren met een galzoutconcentratie ≥ 40 μmol/l of met therapierefractaire jeuk kan vanaf week 37 overwogen worden om de bevalling in te leiden. De risico’s voor de foetus bij galzoutconcentraties < 40 μmol/l wegen niet op tegen de risico’s van het inleiden van de bevalling vóór week 40 van de zwangerschap.

Literatuur
  1. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of cholestatic liver diseases. J Hepatol. 2009;51:237-67. Medlinedoi:10.1016/j.jhep.2009.04.009

  2. Pusl T, Beuers U. Intrahepatic cholestasis of pregnancy. Orphanet J Rare Dis. 2007;2:26. Medline

  3. Kremer AE, van Dijk R, Leckie P, et al. Serum autotaxin is increased in pruritus of cholestasis, but not of other origin, and responds to therapeutic interventions. Hepatology. 2012;56:1391-400 Medline

  4. Jebbink JTM, Afink G, Beuers U, Oude Elferink R, Ris-Stalpers C, Van der Post J. HELLP syndrome preceded by intrahepatic cholestasis of pregnancy: one serious itch. BMJ Case Reports. 7 april 2014 (epub). Medline. doi:10.1002/hep.25748

  5. Koivurova S, Hartikainen AL, Karinen L, et al. The course of pregnancy and delivery and the use of maternal healthcare services after standard IVF in Northern Finland 1990-1995. Hum Reprod. 2002;17:2897-903 Medline. doi:10.1093/humrep/17.11.2897

  6. Laatikainen T, Tulenheimo A. Maternal serum bile acid levels and fetal distress in cholestasis of pregnancy. Int J Gynaecol Obstet. 1984;22:91-4 Medline. doi:10.1016/0020-7292(84)90019-5

  7. Glantz A, Marschall HU, Mattsson LA. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: Relationships between bile acid levels and fetal complication rates. Hepatology. 2004;40:467-74 Medline. doi:10.1002/hep.20336

  8. Ambros-Rudolph CM, Glatz M, Trauner M, Kerl H, Mullegger RR. The importance of serum bile acid level analysis and treatment with ursodeoxycholic acid in intrahepatic cholestasis of pregnancy: a case series from central Europe. Arch Dermatol. 2007;143:757-62 Medline. doi:10.1001/archderm.143.6.757

  9. Kondrackiene J, Beuers U, Zalinkevicius R, Tauschel HD, Gintautas V, Kupcinskas L. Predictors of premature delivery in patients with intrahepatic cholestasis of pregnancy. World J Gastroenterol. 2007;13:6226-30 Medline. doi:10.3748/wjg.13.6226

  10. Oztekin D, Aydal I, Oztekin O, Okcu S, Borekci R, Tinar S. Predicting fetal asphyxia in intrahepatic cholestasis of pregnancy. Arch Gynecol Obstet. 2009;280:975-9 Medline. doi:10.1007/s00404-009-1052-x

  11. Rook M, Vargas J, Caughey A, Bacchetti P, Rosenthal P, Bull L. Fetal outcomes in pregnancies complicated by intrahepatic cholestasis of pregnancy in a Northern California cohort. PLoS ONE. 2012;7:e28343 Medline. doi:10.1371/journal.pone.0028343

  12. Geenes V, Chappell LC, Seed PT, Steer PJ, Knight M, Williamson C. Association of severe intrahepatic cholestasis of pregnancy with adverse pregnancy outcomes: A prospective population-based case-control study. Hepatology. 2014;59:1482-91. Medlinedoi:10.1002/hep.26617

  13. Germain AM, Kato S, Carvajal JA, Valenzuela GJ, Valdes GL, Glasinovic JC. Bile acids increase response and expression of human myometrial oxytocin receptor. Am J Obstet Gynecol. 2003;189:577-82 Medline. doi:10.1067/S0002-9378(03)00545-3

  14. Glantz A, Marschall HU, Lammert F, Mattsson LA. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: a randomized controlled trial comparing dexamethasone and ursodeoxycholic acid. Hepatology. 2005;42:1399-405 Medline. doi:10.1002/hep.20952

  15. Glantz A, Reilly SJ, Benthin L, Lammert F, Mattsson LA, Marschall HU. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: Amelioration of pruritus by UDCA is associated with decreased progesterone disulphates in urine. Hepatology. 2008;47:544-51 Medline. doi:10.1002/hep.21987

  16. Kondrackiene J, Beuers U, Kupcinskas L. Efficacy and safety of ursodeoxycholic acid versus cholestyramine in intrahepatic cholestasis of pregnancy. Gastroenterology. 2005;129:894-901 Medline. doi:10.1053/j.gastro.2005.06.019

  17. Bacq Y, Sentilhes L, Reyes HB, Glantz A, Kondrackiene J, Binder T. Efficacy of ursodeoxycholic acid in treating intrahepatic cholestasis of pregnancy: a meta-analysis. Gastroenterology. 2012;143:1492-501 Medline. doi:10.1053/j.gastro.2012.08.004

  18. Joutsiniemi T, Timonen S, Leino R, Palo P, Ekblad U. Ursodeoxycholic acid in the treatment of intrahepatic cholestasis of pregnancy: a randomized controlled trial. Arch Gynecol Obstet. 2014;289:541-7 Medline. doi:10.1007/s00404-013-2995-5

  19. Kuiper EM, Van Erpecum KJ, Beuers U, et al. The potent bile acid sequestrant colesevelam is not effective in cholestatic pruritus: results of a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Hepatology. 2010;52:1334-40 Medline. doi:10.1002/hep.23821

  20. Williamson C, Hems LM, Goulis DG, et al. Clinical outcome in a series of cases of obstetric cholestasis identified via a patient support group. BJOG. 2004;111:676-81 Medline. doi:10.1111/j.1471-0528.2004.00167.x

  21. Henderson CE, Shah RR, Gottimukkala S, Ferriera KK, Hamaoui A, Mercado R. Primum non nocere: how active management became modus operandi for intrahepatic cholestasis of pregnancy. Am J Obstet Gynecol. 1 april 2014 (epub). Medline

  22. Roncaglia N, Arreghini A, Locatelli A, Bellini P, Andreotti C, Ghidini A. Obstetric cholestasis: outcome with active management. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2002;100:167-70 Medline. doi:10.1016/S0301-2115(01)00463-8

  23. Lammert F, Marschall HU, Glantz A, Matern S. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: molecular pathogenesis, diagnosis and management. J Hepatol. 2000;33:1012-21 Medline. doi:10.1016/S0168-8278(00)80139-7

Auteursinformatie

Academisch Medisch Centrum, Amsterdam.

Tytgat Instituut voor Lever- en Darmonderzoek en afd. Maag-, Darm-, Leverziekten: Drs. A.R. Bolier, arts-onderzoeker; prof.dr. R.P.J. Oude Elferink, biochemicus, prof.dr. U. Beuers, maag-darm-leverarts.

Afd. Gynaecologie en Verloskunde: prof.dr. J.A.M. van der Post, gynaecoloog.

Onze Lieve Vrouwe Gasthuis, afd. Gynaecologie en Verloskunde, Amsterdam.

Dr. J.M. Jebbink, gynaecoloog (tevens AMC, afd. Gynaecologie en Verloskunde).

Contact prof.dr. U. Beuers (u.h.beuers@amc.uva.nl)

Belangenverstrengeling

Belangenconflict en financiële ondersteuning: geen gemeld.

Auteur Belangenverstrengeling
A. Ruth Bolier ICMJE-formulier
Jiska M. Jebbink ICMJE-formulier
Joris A.M. van der Post ICMJE-formulier
Ronald P.J. Oude Elferink ICMJE-formulier
Ulrich Beuers ICMJE-formulier

Gerelateerde artikelen

Reacties